АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

СИСТЕМЫ. ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ. РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

Иммунная система развилась у человека как механизм защиты против микробных инфекций. Она обеспечивает две формы имму-нитета: специфическую и неспецифическую. Специфический иммун-ный ответ защищает организм от конкретного возбудителя. Он всту-пает в действие тогда, когда неспецифический иммунный ответ

исчерпывает свои возможности.

Неспецифический иммунный ответ. М е х а н и ч е с к а я з а щ и т а.Нормальная кожа и эпителиальные покровы слизистых оболочек образуют простой и весьма эффективный барьер на пути инвазии патогенных возбудителей. В большинстве случаев в слизистых обо-лочках присутствуют механизмы, облегчающие освобождение от таких возбудителей. К ним относятся движение стенок органов, выстланных эпителием, например, при кашле, чихании и рвоте, а также постоянное движение слизи в дыхательных путях в прокси-мальном направлении, обеспечиваемое работой ресничек респира-торного эпителия. В кишечнике сходная функция реализуется с помощью перистальтики. Наконец, ток стерильной мочи способ-ствует очищению мочевых путей, а ток слезной жидкости — очи-щению глаз.

Гу м о р а л ь н ы е м е х а н и з м ы. Жидкости, вырабатываемые большинством тканей организма, содержат факторы, способные убивать или тормозить рост патогенных возбудителей. Пот, кровь, слезная жидкость, слюна и секреторные продукты кишечника богатыферментом лизоцимом, полиаминами и прочими антибактериаль-ными субстратами. Защитные белки, имеющиеся в крови и других жидких средах организма, содержат компоненты комплемента, С-реактивный белок и интерфероны. Кроме того, в состав кишеч-ных секреторных продуктов входят такие факторы, обладающие не-специфическими иммунными свойствами, как желудочный сок, панкреатические ферменты и соли желчных кислот. Их наличие делает неприемлемой для возбудителей местную окружающую среду. У многих возбудителей имеются механизмы преодоления защитных барьеров.

К л е т о ч н ы е м е х а н и з м ы. Множество типов клеток участ-вует в механизмах неспецифического иммунитета: полиморфноядер-ные лейкоциты (нейтрофильные, базофильные и эозинофильные), мононуклеарные фагоциты, тучные клетки и естественные киллеры (NK). Клетки системы мононуклеарных фагоцитов широко распро-странены в тканях. В зависимости от органной принадлежности они имеют разные названия: в соединительной ткани и лимфоидной сис-теме — гистиоциты, в печени — купферовские клетки, в легких — альвеолярные макрофаги, в головном мозгу — клетки микроглии, в по-чечных клубочках — мезангиоциты, в других тканях — макрофаги. Лейкоциты и макрофаги способны поглощать и уничтожать возбуди-телей. NK-клетки составляют субпопуляцию лимфоцитов. С помо-щью неспецифических механизмов они способны уничтожать клет-ки организма хозяина, инфицированные каким-либо возбудителем.

Специфический иммунный ответ. Признаками такого ответа,отличающими его от неспецифических иммунных реакций, являются специфичность, иммунологическая память, распознавание “своего”

и “чужого”.

С п е ц и ф и ч н о с т ь проявляется в том, что инфекция, вызван-ная каким-либо возбудителем, приводит к развитию защиты только против этого возбудителя или близкородственного агента.

П а м я т ь возникает после реализации иммунного ответа на какой-либо конкретный возбудитель и сохраняется, как правило, в течение всей последующей жизни в качестве защиты от повторной инфекции, вызываемой этим же возбудителем. Механизм иммуноло-гической памяти обусловливает ускоренный и сильный ответ (вторич-ный иммунный ответ) при повторной инфекции. Он является основойразвития иммунизации, т.е. естественной или искусственно создан-ной иммунологической защиты против такой инфекции.

Р а з л и ч е н и е “ с в о е г о ” и “ ч у ж о г о ” — важный меха-низм специфического иммунного ответа, выражающийся в распоз-навании компонентов собственных тканей организма и чужеродных продуктов. Иногда организм принимает указанные компоненты за чужеродные и осуществляет аутоиммунный ответ. Период кон-тактов с компонентами собственных тканей в ходе внутриутробного развития плода является вполне достаточным для возникновения состояния стабильной специфической невосприимчивости к своим тканям. Указанное состояние относят к иммунологической толе-рантности. Специфические иммунные ответы запускаются антиге-нами. Эти ответы проявляются в виде гуморальных и клеточныхреакций. Гуморальные иммунные ответы выражаются в синтезе антител,

которые нейтрализуют антиген, запустивший синтез. Антитела относятся к группе белков, суммарно обозначаемых как иммуногло-булины. Защита с помощью антител может создаваться искусствен-ным путем: после введения сыворотки крови от иммунного (имею-щего антитела) индивидуума неиммунному. У последнего в этом случае развивается пассивный иммунитет. Клеточные иммунные механизмы не зависят от выработки антител и реализуются c помо-щью лимфоцитов.

Нормальная защитная реакция на инфекцию включает в себя обе формы иммунного ответа и представляет собой сложный про-цесс, при котором происходит взаимодействие между разными вида-ми лимфоцитов, а также между лимфоцитами, макрофагами и дру-гими клетками.

Клеточные основы иммунного ответа. Специфический иммун-ный ответ обеспечивается лимфоцитами. Антитела вырабатываются В-лимфоцитами, а клеточные иммунные реакции реализуются с по-мощью Т-лимфоцитов. Указанные лимфоциты часто именуют В- и Т-клетками. Лимфоциты развиваются в костном мозге из об-щей клетки-предшественника. Далее происходит дифференцировка (созревание) либо в ткани костного мозга (В-клетки), либо в тимусе (Т-клетки). Эти органы обозначают как первичные лимфоидные органы. И гуморальный, и клеточный иммунные ответы нуждаются в един-ственном покоящемся, или “девственном”, лимфоците для связыва-ния с единственной в своем роде антигенной детерминантой. Такое связывание происходит с помощью специфического рецептора, после чего лимфоцит дает начало идентичным дочерним клеткам, сохраняющим антигенную специфичность первоначального пред-шественника. Суммарно эти новые клетки-потомки составляют клон. Именно благодаря клональной пролиферации без утраты спе-цифичности иммунный ответ может быть быстро усилен.

Развитие Т- и В-клеточных клонов представляет собой сложный процесс пролиферации и дифференцировки, который приводит к возникновению популяции коммитирующих (определяющих) эффекторных элементов. Их функция состоит в доведении лимфоци-тов до способности к почти полной ликвидации антигена. В системе В-лимфоцитов такими эффекторными элементами являются плазма-тические клетки, а в системе Т-лимфоцитов — цитотоксические Т-клетки и Т-клетки, участвующие в реакциях гиперчувствительности.

При Т-клеточной дифференцировке вырабатываются лимфоциты, обладающие регуляторными функциями — хелперные и супрессор-ные Т-клетки (“помогающие” и “подавляющие”). Кроме того, кло-

нальная пролиферация Т- и В-клеток приводит к возникновению популяций антигенспецифических клеток памяти. Их функция заключается в обеспечении вторичного иммунного ответа. Клеточ-ные механизмы, начинающие свою работу в ходе и после распозна-вания антигена, реализуются во вторичных лимфоидных органах: лим-фатических узлах, селезенке, небных миндалинах, пейеровых бляшках тонкой кишки и лимфатическом аппарате червеобразного отростка слепой кишки.

Различные отделы лимфоидной системы в настоящее время не следует рассматривать по отдельности, так как между ними суще-ствует постоянный обмен лимфоидными клетками, который повы-шает вероятность встречи с антигеном у небольшого количества антигенспецифических лимфоцитов, находящихся в любой части организма.

П у т и с п е ц и а л и з и р о в а н н о й р е ц и р к у л я ц и и. Лим-фоидные ткани, расположенные в слизистых оболочках, не только образуют самостоятельный отдел иммунной системы, но и характе-ризуются своими, присущими только им путями рециркуляции лим-фоцитов. В- или Т-клетки, активированные в пейеровых бляшках или брыжеечных лимфатических узлах, обладают избирательной способностью мигрировать в слизистую оболочку кишечники, в то время как лимфобласты из других лимфоидных органов такой спо-собностью не обладают. Несмотря на то, что это обстоятельство облегчает размещение IgA-детерминированных В-клеток в местах их воздействия в кишечной стенке, в избирательной миграции участву-ют и Т-клетки. Поэтому она не является IgA-детерминированной.

Факторы, воздействующие на иммунный ответ. Форма иммун-ного ответа зависит от природы антигена, его дозы, пути проникнове-ния в организм, а также от генетической конституции индивидуума.

П у т и п о с т у п л е н и я а н т и г е н а в о р г а н и з м. Такие пути оказывают влияние на иммунный ответ и с качественной, и с количественной стороны. Возможно, это обусловлено различия-ми у добавочных клеток, встречающих антиген и участвующих в его представлении. Подкожный, внутримышечный и внутрикожный пути поступления, как правило, сопровождаются сильно выражен-ными иммунными ответами, в то время как внутривенное попадание (или введение) антигена обычно вызывает слабое ответное образова-ние антител и специфическую иммунологическую толерантность. Небольшие объемы растворимых антигенов, поступающих через рот, но избегающих разрушения пищеварительными соками и пото-му всасываемых, как правило, тоже вызывают иммунологическую

толерантность. Однако живые организмы и антигены из плотных час-тиц стимулируют активные иммунные ответы при попадании на по-верхность слизистых оболочек. Такие иммунные реакции обычно ог-раничены поверхностью слизистой оболочки, которая первой встречает антиген, в то время как парэнтеральный путь попадания ан-тигена редко вызывает развитие иммунитета в слизистых оболочках.

Д о з а в в о д и м о г о а н т и г е н а. Чем выше доза антигена, по-падающего в организм, тем сильнее иммунный ответ. Однако очень низкие или, наоборот, слишком большие дозы антигена могут при-водить к иммунологической толерантности.

Р о л ь г е н е т и ч е с к о й к о н с т и т у ц и и ч е л о в е к а. Разно-образие специфических иммунных ответов, которые могут наблюдать-ся у индивидуума, зависит от ряда генетически детерминированных факторов. Последние включают в себя различные антигенсвязываю-щие сайты, имеющиеся и на молекулах антител, и на рецепторах кле-точной поверхности Т-клеток. Иммунитет ко многим патогенным возбудителям также может быть детерминирован генами, контроли-рующими неспецифические иммунные факторы, например, фаго-цитарную и расщепляющую функции макрофагов. Кроме того, гены специфического иммунного ответа (Ir-гены), локализующиеся внутриглавного комплекса гистосовместимости на хромосоме 6, хотя и не кодируют антигенсвязывающие сайты антител или Т-клеток, но оказывают влияние на представление антигенов этим клеткам.

Гл а в н ы й к о м п л е к с г и с т о с о в м е с т и м о с т и (ГКГС) включает в себя ряд генов, кодирующих группу высокополиморф-ных гликопротеинов плазмолеммы. У человека эти гены называются

лейкоцит-ассоциированными, или HLA-антигенами. Они играют цен-тральную роль в иммунном распознавании. Комплекс генов HLA из районов классов I и II кодирует белки, отвечающие за распознавание антигена, а белки, кодируемые генами района класса III, имеют от-ношение к эффекторному плечу иммунного ответа и тканевому от-вету на повреждение.

Гуморальный иммунитет. Попадание в организм человека ранеенеизвестного антигена, приводит к первичному антительному ответу. Во время такого ответа, примерно через 7 дней после попадания антигена, в крови появляется небольшое количество специфических антител IgM, а через две недели — высокая концентрация антител, в основном класса IgG. Повторное попадание того же антигена в ор-ганизм в более отдаленный срок приводит ко вторичному или анам-нестическому ответу (ответу памяти). В этом случае сразу появляют-ся большие количества специфического IgG. Такой вторичный ответ

развивается примерно через три-четыре дня и может продолжаться в течение нескольких недель.

Выработка антител зависит от пролиферации и дифференциров-ки В-клеток. Антитела, циркулирующие в кровотоке, вырабатыва-ются в основном плазматическими клетками селезенки, костного мозга и лимфатических узлов. Однако указанные клетки обнаружи-ваются также в лимфатических образованиях слизистых оболочек и в зоне воспаления.

Клеточно-опосредованный иммунитет. Различные эффекторныефункции, относимые к клеточно-опосредованному иммунитету, подчинены Т-клеткам, которые играют центральную роль в регуля-ции специфического иммунного ответа и обеспечивают стимуляцию многих неспецифических механизмов воспаления. На Т-клетки приходится около 70% лимфоцитов периферической крови.

Существуют две главные группы эффекторных Т-клеток: цито-токсические Т-лимфоциты (CTL), непосредственно лизирующиесоответствующие клетки-мишени, способные к уничтожению неко-торых злокачественных опухолей и трансплантатов, а также Т-клетки, опосредующие ответы гиперчувствительности замедленного типа. Ответы гиперчувствительности замедленного типа осуществляются

с помощью выработки растворимых медиаторов и цитокинов, кото-рые способствуют восполнению и активации клеток неспецифичес-кого воспалительного ответа, прежде всего макрофагов. Реакции гиперчувствительности замедленного типа чрезвычайно важны при защите от всевозможных возбудителей, склонных к внутриклеточ-ному паразитированию, а также при отторжении трансплантатов и аутоиммунных реакциях.

Имеются по меньшей мере две группы регуляторных Т-клеток. Хелперные Т-лимфоциты помогают в выработке антител в ответ навоздействие большинства антигенов. Супрессорные Т-клетки необ-ходимы для предотвращения аутоиммунных реакций и регуляции общего уровня и устойчивости защитных иммунных ответов.

Р а с п о з н а в а н и е а н т и г е н а Т - к л е т к а м и. Несмотря на то, что распознавание антигена с помощью ГКГС и Т-клеточного рецептора дает первоначальный стимул для активации Т-лимфо-цитов, этого еще недостаточно, чтобы вызвать их пролиферацию. Размножение Т-лимфоцитов требует наличия определенных неспе-цифических костимулирующих факторов. Некоторые из таких фак-торов (цитокинов), в частности интерлейкин-1 (ИЛ-1), вырабатыва-ются антигенпредставляющими клетками после взаимодействия

с Т-лимфоцитами.

Антигенпредставляющие клетки экспрессируют антигены ГКГСкласса II и способны поглощать и обрабатывать сложные антигены. Среди антигенпредставляющих клеток лучше всего охарактеризова-ны интердигитирующие дендритные клетки, выявляемые в Т-кле-точных зонах лимфоидных органов. Сходные дендритные клетки макрофагальной природы обнаружены и в других тканях. Одним из наиболее изученных типов дендритных элементов является клетка Лангерганса эпидермиса. Дендритные клетки представляют собой не единственные антигенпредставляющие элементы, способные к активации Т-хелперов. При определенных обстоятельствах макро-фаги сами могут действовать как антигенпредставляющие клетки. Поскольку макрофаги экспрессируют молекулы ГКГС класса II после активации медиаторами Т-клеток, например, гамма-интерферона, представление антигена на их поверхности происходит, главным образом, в очагах хронического воспаления.

В-клетки тоже способны представлять антиген Т-хелперам. Это может иметь существенное значение для индукции первичного им-мунного ответа. В результате, представление В-лимфоцитами специ-фического антигена CD4⁺T-хелперам оценивается как в тысячи раз более эффективное, нежели представление других неспецифических антигенов.

Последующее связывание рецептора CD28 на Т-клетках усили-вает костимулирующую функцию. У СВ4⁺Т-клеток такая последова-тельность событий быстро вызывает синтез множества медиаторов, продолжающих процесс стимуляции. Наиболее важным из этих медиаторов считается интерлейкин (ИЛ) 2 — фактор роста Т-лим-фоцитов. Он необходим для репликации и завершения дифференци-ровки Т-лимфоцитов.

Пролиферация Т-супрессоров также регулируется ИЛ-2. Однако лишь небольшая часть этих клеток способна вырабатывать этот цито-кин. Поэтому для пролиферации и дифференцировки указанных кле-ток требуется наличие CD4⁺ Т- лимфоцитов, секретирующих ИЛ-2.

В иммунном ответе Т-лимфоциты играют двоякую роль: эффек-торную и иммунорегуляторную. Эффекторные Т-клетки, определя-ющие клеточно-опосредованный иммунный ответ, подразделяются на цитотоксические Т-лимфоциты и Т-лимфоциты, вырабатываю-щие цитокины (Т-клетки, участвующие в гиперчувствительности за-медленного типа).

Цитотоксические Т-клетки (CTL) представляют собой популя-цию полностью дифференцированных, антигенспецифических Т-лимфоцитов, функция которых состоит в реализации антигенспе-

цифического лизиса клеток-мишеней путем непосредственного межклеточного контакта. Эти CTL зачастую содержат немногочис-ленные цитоплазматические гранулы и, как правило, но не всегда, относятся к Т-клеткам (тип CD8⁺ ГКГС класса I).

Благодаря экспрессии ГКГС класса I на всех клетках, содержащих ядра, и способности ГКГС связываться с эндогенно синтезированны-ми пептидами CD8⁺, цитотоксические Т-лимфоциты выполняют важные защитные функции при вирусных инфекциях. Более того, поскольку многие вирусные антигены, распознаваемые CTL, синте-зируются на ранних стадиях вирусной репликации, элиминация ин-фицированных клеток может происходить до освобождения и выделе-ния инфицирующего вируса. Менее изученной, но тоже важной представляется роль CTL в отторжении трансплантата и освобожде-нии от бактериальных и паразитарных патогенных возбудителей.

Реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и Т-лимфоциты, принимающие в них участие, относят ко второмукомпоненту клеточно-опосредованного иммунитета. Различные виды реакций ГЗТ будут описаны в этой лекции, а в этом разделе обсуждаются важнейшие их механизмы и роль Т- лимфоцитов.

В большинстве случаев местная реакция инициируется популя-цией Т-лимфоцитов типа CD4⁺ ГКГС класса II. Важнейшей функци-ей этих клеток является выделение множества цитокинов, которые дополняют и активируют функции других клеток воспалительного инфильтрата: макрофагов, эозинофилов, базофилов и тучных кле-ток. Наиболее изученным из цитокинов является гамма-интерферон (ИФН-γ). Он нужен для реализации эффективного клеточно-опо-средованного иммунного ответа. ИФН-γ активирует макрофаги, стимулируя тем самым их фагоцитарную активность, повышает экс-прессию молекул ГКГС класса II и стимулирует выработку других воспалительных цитокинов, включая ИЛ-1, фактор некроза опухоли α (ФНОα) и ИФН-α/β. В результате ИФН-γ усиливает не только воспалительные и антимикробные функции макрофагов, но и сти-мулирует их способность к обработке и представлению антигенов Т-клеткам. ИФН-γ вызывает также факультативную экспрессию антигенов ГКГС класса II на тканевых клетках и обладает противо-вирусными и антипролиферативными свойствами.

Биологическая роль ГЗТ связана с защитой от устойчивых инфекций и микробов, способных размножаться внутри фаголизосом макрофагов. Продукция цитокинов лежит в основе способностинебольшого числа антигенспецифических Т-клеток индуцировать воспалительный ответ, направленный против ограниченных количеств

антигена, “ускользающего” от лизосом. Однако сильная активация таких неспецифических иммунных механизмов таит в себе риск нежелательных тканевых повреждений уже в процессе первоначаль-ного защитного ответа.

Естественные киллеры (NK) в ходе клеточно-опосредованныхответов тоже способны проявлять цитотоксическую активность. NK-клетки представляют собой лимфоциты среднего размера, содержащие цитоплазматические гранулы. Эти клетки раньше назы-вали “большими гранулярными лимфоцитами”. Из-за отсутствия у них наиболее типичных маркеров Т- и В-клеток их относят к группе нулевых клеток (или “ни Т-, ни В-клеточных лимфоцитов”, null cells).NK реализуют тот же механизм, что и CTL. Цитотоксичность NK не ограничена ГКГС и не является антигенспецифичной. Киллерное воздействие NK зависит от распознавания ими группы антигенов дифференцировки. Эти антигены могут иметь большое значение

в качестве барьера, стоящего в первой линии иммунного надзора, направленного против вирусных инфекций. Они могут служить в ка-честве неспецифических регуляторов лимфо- и гемопоэза. Таким образом, NK представляют собой третью популяцию лимфоцитов.

Выделяют еще одну линию киллерных клеток (К), представля-ющих собой популяцию, родственную NK и тоже относимую к ну-левым лимфоцитам. К-клетки обладают Fc-рецепторами и обеспе-чивают киллерное действие посредством антителозависимых механизмов. Для воспроизведения эффективного антительного ответа необходим тесный контакт между специфическими Т-хелпе-рами и В-клетками.

Одной из главных функций иммунной системы является защи-та от пагубных воздействий патогенных возбудителей. Иммунный ответ контролируется также с целью предотвращения прогрессиру-ющего повреждения тканей. При нарушении указанного контроля

в организме могут начать работу негативные регуляторные меха-низмы.

Стабильная специфическая невосприимчивость организма к собственным тканям относится к иммунологической толерантнос-ти. Неспособность отвечать на воздействия аутоантигенов лежитв основе предотвращения аутоиммунных болезней. Такая “аутотоле-рантность” зависит прежде всего от клональной селекции аутореак-тивных Т-клеток в тимусе плода. “Безответность” аутореактивных В-клеток тоже может быть частью феномена аутотолерантности.

Способность иммунной системы к развитию п риобретенной толерантности такого типа необходима для предотвращения реакций

гиперчувствительности во время первоначального защитного ответа на воздействие патогенного агента. Организму выгоднее становиться толерантным к некоторым типам чужеродных антигенов, нежели проявлять иммунологическую реактивность к ним. Например, прием через рот растворимых белковых антигенов иногда вызывает ораль-ную толерантность, поскольку иммунный ответ на пищевые антиге-ны мог бы спровоцировать нежелательные реакции гиперчувстви-тельности на повторные контакты с антигенами.

Патология иммунной системы. Различают четыре основныхтипа патологических состояний иммунной системы: 1) реакции гиперчувствительности, которые представляют собой механизмы иммунологического повреждения тканей при ряде заболеваний; 2) аутоиммунные болезни, представляющие собой иммунные реак-ции против собственного организма; 3) синдромы иммунного дефи-цита, возникающие вследствие врожденного или приобретенного дефекта нормального иммунного ответа; 4) амилоидоз. В этой лек-ции будет рассмотрен первый тип патологических состояний им-мунной системы.

Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 709 | Нарушение авторских прав