АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПОНЯТИЕ ОБ ИММУННОМ ДЕФИЦИТЕ. СПИД. АМИЛОИДОЗ

Причиной некоторых заболеваний человека является развитие иммунной реакции против собственных антигенов. В норме аутоан-титела могут быть найдены в сыворотке крови или тканях у многих здоровых людей, особенно в старшей возрастной группе. Безвред-ные антитела образуются после повреждения ткани и играют физи-ологическую роль в удалении ее остатков. Кроме того, нормальный иммунный ответ необходим для распознавания собственных антиге-нов гистосовместимости.

Различают три основных признака аутоиммунных заболеваний: 1) наличие аутоиммунной реакции; 2) наличие клинических и экспе-риментальных данных о первичном патогенетическом значении такой реакции; 3) отсутствие иных определенных причин болезни.

Встречаются аутоиммунные болезни, при которых действие аутоантител направлено против единственного органа или ткани. Например, при тиреоидите Хашимото (зобе Хашимото) антитела абсолютно специфичны для щитовидной железы. При системной красной волчанке аутоантитела реагируют с составными частями ядер различных клеток. Разнообразие антител приводит к распрост-раненным повреждениям. При синдроме Гудпасчера, например, антитела против базальной мембраны легких и почек вызывают повреждения только в этих органах. Аутоиммунитет подразумевает потерю аутотолерантности (табл. 9.1).

Иммунологическая толерантность — это состояние, при котором иммунный ответ на специфический антиген не развивается. Состояниетолерантности объясняется наличием трех механизмов: клональ-ной делеции, клональной анэргии и периферической супрессии.

При клональной делеции отсутствуют саморегулирующие Т- и В-лим-фоциты. При клональной анэргии наблюдается пролонгированная или необратимая функциональная инактивация лимфоцитов, вызванная контактом с антигеном. Клональные делеция и анэргия являются первичными механизмами аутотолерантности (толерант-ности к антигенам собственного организма). Однако существуют

и дополнительные механизмы, например, периферическая супрессия. Супрессорные Т-лимфоциты могут тормозить аутореактивность, сек-ретируя цитокины, снижающие интенсивность иммунного ответа.

Механизмы аутоиммунных болезней. В патогенез аутоиммунизациивовлечены иммунологические, генетические и вирусные факторы, взаимодействующие посредством сложных механизмов, которые пока плохо изучены.

1. О б х о д н о й п у т ь т о л е р а н т н о с т и Т - х е л п е р о в. То-лерантность к аутоантигену часто связана с клональной делецией или анэргией специфических Т-лимфоцитов в присутствии полно-стью компетентных гаптен-специфических В-лимфоцитов. Однако толерантность может быть нарушена посредством одного из следу-ющих механизмов: модификации молекулы или молекулярной мимикрии.

Модификация молекулы. Если потенциально слабая аутоантиген-ная детерминанта (гаптен) связывается с новым носителем, то она может быть распознана нетолерантными Т-лимфоцитами как ино-родная. Кооперация видоизмененных гаптенов с гаптен-специфиче-скими В-лимфоцитами приводит к образованию аутоантител.

Молекулярная мимикрия. Некоторые инфекционные агентыперекрестно реагируют с тканями человека. Образованное в резуль-тате антитело может повреждать ткани, имеющие перекрестно-реа-гирующие детерминанты. Поэтому ревматические заболевания сердца иногда развиваются вслед за стрептококковой инфекцией, так как антитела к стрептококковому белку М перекрестно реагиру-ют с М-протеином в сарколемме сердечной мышцы.

2. П о л и к л о н а л ь н а я а к т и в а ц и я л и м ф о ц и т о в. В тех случаях, когда толерантность поддерживается с помощью клональной анэргии, развивается поликлональная (антиген-неспецифическая) активация В-лимфоцитов. Лучше всего исследованы бактериальные липополисахариды (эндотоксины), которые могут индуцировать лимфоциты мышей in vitro к образованию антител против ДНК, тимоцитов и эритроцитов.

3. Д и с б а л а н с Т - с у п р е с с о р о в и Т - х е л п е р о в. Сни-жение функциональной активности Т-супрессоров способствует развитию аутоиммунитета и, наоборот, чрезмерная активность Т-хел-перов может вызвать повышение продукции аутоантител В-лимфо-цитами. Например, при системной красной волчанке наблюдается нарушение функционирования или уменьшение количества (иногда то и другое одновременно) Т-супрессоров. Активация Т-хелперов встречается у некоторых больных системной красной волчанкой.

4. П о я в л е н и е с е к в е с т р и р о в а н н о г о а н т и г е н а. Любой аутоантиген, который полностью изолирован в процессе раз-вития организма, рассматривается как инородный, если попадает

в кровоток и на него развивается иммунный ответ. Сперматозоиды, основной белок миелина и кристаллин хрусталика относятся к та-ким антигенам. Например, при травме яичек происходит выброс спермы в ткани, вслед за которым появляются антитела к спермато-зоидам. Этот механизм аутоиммунных реакций встречается лишь

в особых случаях.

5. Ге н е т и ч е с к и е ф а к т о р ы и м м у н и т е т а определяют частоту и природу аутоиммунных заболеваний. Во-первых, сущест-вует семейная предрасположенность к некоторым аутоиммунным заболеваниям человека, таким как системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия и аутоиммунный тиреоидит. Во-вторых, имеется связь некоторых аутоиммунных заболеваний с HLA, особенно молекул класса II главного комплекса гистосовме-стимости (ГКГС).

Молекулярный анализ молекул класса II ГКГС показал, что у большинства больных ревматоидным артритом имеется аллель HLA-DR4 или HLA-DR1 либо оба этих аллеля. Эти аллели имеют общий участок из четырех аминокислот, расположенный в проме-жутке DR-молекулы, связанном с антигеном. Таким образом, связь между ревматоидным артритом и некоторыми DR-молекулами может быть объяснена способностью этих DR-молекул связывать артритогенный антиген. Если соответствующий аллель ГКГС плохо представляет аутоантиген, то делеция соответствующего аутореак-тивного клона Т-лимфоцитов может и не наступить. У тех, кто унас-ледовал такие молекулы класса II ГКГС, повышен риск развития аутоиммунитета.

6. М и к р о б н ы е а г е н т ы в а у т о и м м у н и т е т е. Различ-ные микробы, микоплазмы и вирусы могут быть вовлечены в разви-тие аутоиммунитета. Во-первых, вирусные антигены и аутоантигены могут связываться, образуя иммуногенные единицы. Во-вторых, некоторые вирусы, например, вирус Эпстайна—Барр, представляют собой неспецифические поликлональные В-лимфоцитарные мито-гены и могут вызывать образование аутоантител. В-третьих, вирус-ная инфекция может привести к снижению функции супрессорных Т-лимфоцитов.

Вирусы и некоторые микробы, особенно бактерии, такие как стрептококки и клебсиеллы, могут обладать эпитопами, перекрест-но реагирующими с аутоантигенами. Некоторые инфекционные

агенты вызывают сильную активацию и пролиферацию CD4⁺Т-кле-ток. Цитокины, образованные в этих условиях, нарушают толерант-ность анэргических Т-лимфоцитов.

Синдромы иммунного дефицита. Все иммунодефициты делятна первичные, которые почти всегда детерминированы генетически, и вторичные, связанные с осложнениями инфекционных заболева-ний, нарушенным всасыванием, старением, побочными эффектами иммуносупрессии, облучением, химиотерапией рака и другими аутоиммунными болезнями.

П е р в и ч н ы е и м м у н о д е ф и ц и т ы являются генетически детерминированными заболеваниями и поражают специфический иммунитет (гуморальный и клеточный) или неспецифические меха-низмы защиты хозяина, обусловленные комплементом и клетками (фагоцитами или естественными киллерами). Хотя большинство им-мунодефицитов встречается довольно редко, некоторые из них, например дефицит IgA, довольно-таки распространены, особенно у детей. Обычно первичные иммунодефициты проявляются у детей в возрастном интервале между 6 месяцами и 2 годами повышенной чув-ствительностью к рецидивирующим инфекционным заболеваниям.

Агаммаглобулинемия Брутона, связанная с Х-хромосомой,является одним из самых распространенных первичных иммуно-дефицитов и характеризуется отсутствием сывороточных иммуног-лобулинов, хотя малые количества IgG и могут быть обнаружены. Это заболевание связано с Х-хромосомой и встречается у лиц муж-ского пола. Тяжелые рецидивирующие инфекции начинаются, обычно, в возрасте 8—9 мес, когда ребенок перестает получать мате-ринские иммуноглобулины. Чаще всего выявляются пиогенные ми-кроорганизмы (стафилококки), а больные страдают рецидивирую-щими конъюнктивитом, фарингитом, средним отитом, бронхитом, пневмонией и кожными инфекциями. С большинством вирусных

и грибковых инфекций больной справляется успешно, так как кле-точный иммунитет не нарушен. Вместе с тем существует особый риск развития осложнений, связанных с вакцинацией против полиомиелита, энцефалита, вызванного вирусами ЕСНО, а также пневмоцистной пневмонии. Персистирующая лямблиозная инфек-ция приводит к нарушению всасывания.

При болезни Брутона чаще всего развиваются аутоиммунные по-ражения. У половины детей встречаются заболевания типа ревмато-идного артрита, а также системная красная волчанка, дерматомиозит

и другие аутоиммунные заболевания. У этих пациентов, за исключе-нием редких случаев, отсутствуют В-лимфоциты. Пре-В-лимфоциты,

представляющие собой крупные клетки с IgM в цитоплазме, но без иммуноглобулинов на поверхности, выявляются в костном мозге в нормальных количествах. Лимфатические узлы и селезенка не имеют центров размножения. В лимфатических узлах, селезенке, костном мозге и соединительной ткани отсутствуют плазматические клетки. Небные миндалины особенно плохо развиты или рудиментарны. В то же время имеется нормальное количество циркулирующих и тканевых Т-лимфоцитов, функция которых не изменена.

Общий вариабельный иммунодефицит представляет собой гетеро-генную группу заболеваний. Они могут быть врожденными или при-обретенными, спорадическими или семейными (с непостоянным типом наследования). Общей особенностью всех пациентов является гипогаммаглобулинемия, обычно связанная с недостаточностью антител всех классов, но иногда только IgG. В противоположность агаммаглобулинемии Брутона, большинство больных имеет нор-мальное количество В-лимфоцитов в крови и лимфоидной ткани. Эти В-лимфоциты, однако, не могут дифференцироваться в плазма-тические клетки. В большинстве случаев дефект выражается в тер-минальной дифференцировке В-лимфоцитов, в результате чего они не могут секретировать нормальные количества иммуноглобулинов даже тогда, когда имеются хелперные Т-лимфоциты, а супрессорные Т-лимфоциты отсутствуют.

Молекулярная основа аномальной дифференцировки В-лимфо-цитов может быть разной. У некоторых больных возникают мута-ции, которые влияют на экспрессию иммуноглобулиновых генов, у других — имеются дефектные В-лимфоциты, так же как и функ-циональные аномалии CD4⁺Т — хелперов или CD8⁺Т — супрессо-ров. Причем количество CD4⁺Т — клеток может быть нормальным, но они продуцируют сниженное количество интерлейкина (ИЛ)-2 и γ-интерферона. Так как цитокины необходимы для секреции им-муноглобулинов, эти дефекты Т-лимфоцитов приводят к гипогам-маглобулинемии. У других больных проблема может заключаться не в отсутствии Т-лимфоцитов, а скорее в абсолютном увеличении количества CD8⁺Т-клеток, подавляющих секрецию антител нор-мальными В-лимфоцитами. Получены данные о генетической пред-расположенности к общему вариабельному иммунодефициту.

Клинически заболевание проявляется рецидивирующими инфек-циями. Гистологически наблюдается гиперплазия В-клеточных участ-ков лимфоидной ткани (лимфоидных фолликулов в лимфатических уз-лах, селезенке и кишечнике). Помимо бактериальных, эти больные страдают тяжелыми энтеровирусными инфекциями, рецидивирующим

герпесом и персистирующей диареей, вызванной лямблиями. У них высока частота аутоиммунных заболеваний (около 20%), включая рев-матоидный артрит, пернициозную и гемолитическую анемию.

Изолированный дефицит IgA очень распространен. Для заболева-ния характерен низкий уровень как сывороточного, так и секретор-ного IgA. Иммунодефицит может быть семейным или приобретен-ным после токсоплазмоза, кори и некоторых других вирусных инфекций. Так как IgA является основным иммуноглобулином внеш-ней секреции, при его дефиците нарушается защита слизистых оболо-чек и развиваются инфекции дыхательной, желудочно-кишечной и мочеполовой систем. Больные нередко страдают сино-пульмо-нальными инфекциями (сочетание синуситов и пневмоний) и диа-реей. У пациентов с дефицитом IgA высока частота аллергии респи-раторного тракта и различных аутоиммунных болезней, особенно системной красной волчанки и ревматоидного артрита. Причина повышенной частоты аутоиммунных и аллергических заболеваний неизвестна.

Основной причиной этого иммунодефицита является дефект дифференцировки В-лимфоцитов, продуцирующих IgA. У большин-ства больных с селективным дефицитом IgA имеется нормальное количество IgA-положительных В-лимфоцитов, однако большинст-во из них экспрессируют незрелый фенотип. Лишь немногие из этих клеток способны in vitro трансформироваться в IgА-плазматические клетки. Сывороточные антитела к IgA обнаружены приблизительно у 40% больных.

Синдром Ди Джорджи (гипоплазия тимуса) — пример селектив-ного дефицита Т-лимфоцитов, появление которого связано с нару-шением развития третьего и четвертого глоточных карманов, даю-щих начало тимусу, околощитовидным железам, некоторым светлым клеткам щитовидной железы и ультимобронхиальному тельцу. Таким образом, у этих больных полностью отсутствует клеточный иммунный ответ (из-за гипоплазии или отсутствия тимуса), развива-ются тетания (отсутствие околощитовидных желез) и врожденные дефекты сердца и крупных сосудов. Кроме того, внешний вид рта, ушей и лица могут отличаться от ненормальных. Отсутствие клеточ-ного иммунитета отражается в низком уровне циркулирующих Т-лимфоцитов и слабой защите против некоторых грибковых и ви-русных инфекций. В лимфоидной ткани нормальное количество плазматических клеток, но тимус-зависимые паракортикальные зоны лимфатических узлов и периартериолярных оболочек в селе-зенке отсутствуют. Уровни иммуноглобулинов — в пределах нормы.

Синдром Ди Джорджи не относится к числу генетически детерми-нированных заболеваний, но, по-видимому, является результатом вну-триматочного повреждения плода на восьмой неделе беременности.

Тяжелые комбинированные иммунодефицитные заболевания харак-теризуются комбинированным В- и Т-лимфоцитарным дефектом. Больные дети страдают от тяжелых рецидивирующих инфекций. Среди возбудителей следует выделить: Сandida albicans, Pneumocystis carinii, Pseudomonas, а также цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и другие. Без пересадки костного мозга смерть наступает в первые годы жизни.

В зависимости от локализации мутантного гена и природы гене-тического дефекта различают два типа наследования: аутосомно-ре-цессивный и рецессивный, связанный с Х-хромосомой. Приблизи-тельно у 40% больных аутосомно-рецессивной формой заболевания отсутствует фермент аденозиндеаминаза, дефицит которого ведет к накоплению деоксиаминазина и его производных, особенно ток-сичных для незрелых лимфоцитов, в первую очередь, Т-лимфоци-тов. Реже при аутосомно-рецессивном типе этого заболевания встречается дефект активации Т-лимфоцитов. У этих больных име-ется нормальное количество Т-лимфоцитов, однако существует дефицит одной из нескольких молекул, участвующих в активации этих клеток. Приблизительно у 50% больных встречается рецессив-ный тип наследования, связанный с Х-хромосомой. У этих больных происходит мутация, которая воздействует на белок, являющийся рецептором для ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-7.

Характер морфологических изменений зависит от вида генети-ческого дефекта. При двух наиболее распространенных формах им-мунодефицита (отсутствие аденозиндеаминазы и мутация рецепто-ров) тимус маленький, лишен лимфоидных клеток. В других случаях лимфоидная ткань гипопластична с заметным уменьшением зон Т-лимфоцитов, а в некоторых случаях Т- и В-зон.

Иммунодефицит с тромбоцитопенией и экземой (синдром Вискотта—Олдрича) — рецессивное, связанное с Х-хромосомой заболевание, которое характеризуется тромбоцитопенией, экземой, восприимчи-востью к рецидивирующей инфекции и рано заканчивается смертью. Тимус морфологически нормален, однако наблюдается прогресси-рующее вторичное истощение Т-лимфоцитов в периферической крови и паракортикальных (тимус-зависимых) зонах лимфатичес-ких узлов с одновременным снижением клеточного иммунитета. Уровень IgM в сыворотке крови низкий, однако уровень IgG нор-мальный. У больных часто развиваются злокачественные лимфомы.

Генетический дефицит системы комплемента описан для всехкомпонентов системы комплемента и двух ее ингибиторов. Дефицит компонентов комплемента, особенно С3, который необходим как для классического, так и альтернативного пути его активации, вызы-вает повышенную чувствительность к инфекции патогенными бак-териями. Врожденный дефицит C1q, С2 и С4 повышает риск разви-тия иммунокомплексных заболеваний, например, системной красной волчанки. Отсутствие ингибитора С1-эстеразы вызывает неконтролируемую активацию С1-эстеразы с образованием кинина С2. У этих больных развивается врожденный ангионевротический отек, характеризующийся местным отеком пораженной кожи и сли-зистых оболочек. Дефицит компонентов классического пути (С5-8) приводит к рецидивирующим нейссериальным (гонококковым, ме-нингококковым) инфекциям.

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Э п и д е м и -о л о г и я. К началу XXI в. СПИД зарегистрирован в более, чем 165 странах мира. Наибольшее количество инфицированных лиц обнаружено в Азии и Африке. Идентифицированы пять групп риска среди взрослых людей: гомосексуальные и бисексуальные мужчины (до 60% больных); лица, которые вводят внутривенно наркотики (до 23%); больные гемофилией (до 1%); реципиенты крови и ее ком-понентов (около 2%); гетеросексуальные контакты членов других групп повышенного риска, главным образом, наркоманов (6%). Приблизительно в 6% случаев факторы риска не определяются. Около 2% больных СПИДом дети. В 80% случаев заражение происходит от матери, а остальные 20% — дети, больные гемофилией.

Э т и о л о г и я. Возбудителем СПИДа является вирус иммуноде-фицита человека — ретровирус, относящийся к семейству лентиви-русов. Этот вирус обладает рядом особенностей: длительным инку-бационным периодом, тропизмом к кроветворной и нервной системе, способностью вызывать иммуносупрессию и цитопатичес-кие эффекты in vitro. Различают две генетически разных формы ви-руса СПИДа — вирусы иммунодефицита человека 1 и 2 (HIV-1 и HIV-2). HIV-1 — наиболее распространенный тип. Он встречается в США, Европе и Центральной Африке, а HIV-2 — главным обра-зом, в Западной Африке.

П а т о г е н е з. Существуют две основных мишени для вируса СПИДа: иммунная система и центральная нервная система. Имму-нопатогенез СПИДа характеризуется развитием глубокой иммуно-депрессии, что связано, главным образом, с выраженным уменьше-нием количества CD4⁺Т-клеток. Имеется множество доказательств

того, что молекула CD4 является высокоаффинным рецептором для вируса СПИДа. Это объясняет селективный тропизм вируса

к CD4⁺Т-клеткам. Инфекция начинается со связывания гликопро-теина оболочки вируса gp120 с молекулами CD4. Затем происходит слияние вируса с клеточной мембраной и его интернализация. Геном клетки подвергается обратной транскрипции, что приводит к обра-зованию провирусной ДНК.

В покоящихся Т-лимфоцитах вирус и провирусная ДНК могут оставаться в цитоплазме в линейной эписомальной форме. В деля-щихся Т-лимфоцитах провирусная ДНК входит в ядро, а затем инте-грируется в геном хозяина. После этого провирус может оставаться в хромосоме в течение ряда месяцев и лет. С этих пор инфекция может стать латентной. Наоборот, провирусная ДНК может быть транскрибирована с образованием полноценных вирусных частиц, которые отпочковываются от клеточной мембраны. Инфекция, свя-занная с интенсивным отпочковыванием вируса, ведет к смерти клетки. Инициация транскрипции провирусной ДНК происходит под влиянием антигенов или цитокинов.

Кроме гибели инфицированных CD4⁺Т-клеток, существуют и другие непрямые механизмы развития заболевания. Во-первых, происходит уменьшение количества незрелых предшественников

CD4⁺Т-клеток, связанное с их прямым инфицированием в тимусе, а также инфицированием клеток, секретирующих цитокины, необхо-

димые для дифференцировки CD4⁺Т-клеток. Во-вторых, наблюдает-ся слияние инфицированных и неинфицированных клеток с образо-ванием синцития (гигантских клеток), происходит аутоиммунная деструкция как инфицированных, так и неинфицированных CD4⁺Т-клеток. Многие больные имеют циркулирующие антитела

к gp120. Поэтому клетки, имеющие на поверхности gp120, могут

быть разрушены. Уменьшение количества CD4⁺Т-клеток вызывает изменение соотношения CD4-CD8 в периферической крови. Возни-кают также качественные дефекты Т-клеток. Например, наблюдается

снижение пролиферативной активности Т-клеток, вызванной антигеном, и выработки цитокинов ИЛ-2 и γ-интерферона.

Инфицирование моноцитов и макрофагов является исключи-тельно важным звеном патогенеза СПИДа. Как и Т-лимфоциты, большинство макрофагов, инфицированных вирусом иммунодефи-цита, образовано в тканях, а не в периферической крови. Многие макрофаги экспрессируют малые количества CD4, а вирус может инфицировать эти клетки посредством gp120-CD4 — механизма. Кроме того, вирус может проникать в макрофаги с помощью фаго-

цитоза или эндоцитоза его частиц, покрытых антителами, с помо-щью Fc-рецепторов. Инфицированные макрофаги отпочковывают относительно малые количества вируса, но эти клетки содержат большие количества вирусных частиц, расположенных исключитель-но во внутриклеточных вакуолях. Несмотря на тот факт, что

в макрофагах возможна репликация вируса, в отличие от CD4⁺Т-кле-ток, они резистентны к цитоплазматическому действию вируса.

Инфицирование макрофагов приводит к тому, что моноциты

и макрофаги превращаются в настоящую фабрику по производству вирусов и резервуар для их хранения. Кроме того, макрофаги спо-собны транспортировать вирус по всему телу, особенно в нервную систему. В отличие от тканевых макрофагов количество моноцитов

в кровотоке снижается. Одновременно снижается противомикроб-ная активность, хемотаксис, секреция ИЛ-1, ФНОα, способность представлять антигены Т-лимфоцитам. Важным резервуаром вируса являются также дендритные клетки в центрах размножения лимфа-тических узлов.

Таким образом, CD4⁺Т-клетки, макрофаги и дендритные клетки, а не клетки крови, являются главными резервуарами вируса. Кроме того, у больных СПИДом развиваются глубокие нарушения функци-онирования В-лимфоцитов. Так, у этих больных наблюдаются гипергаммаглобулинемия и циркулирующие иммунные комплексы, связанные с поликлональной активацией В-лимфоцитов. Среди причин этого феномена называют инфицирование В-лимфоцитов цитомегаловирусом и вирусом Эпстайна—Барр, каждый из которых является поликлональным активатором В-лимфоцитов. Gp120 сам по себе может вызывать рост и дифференцировку В-лимфоцитов, а инфицированные вирусом СПИДа макрофаги продуцируют повышенные количества ИЛ-6, который способствует активации В-лимфоцитов. Несмотря на наличие спонтанно активированных В-лимфоцитов, больные СПИДом не способны поддерживать антительный ответ на новый антиген и поэтому подвержены диссе-минированным инфекциям, вызванным инкапсулированными бак-териями.

Макрофаги и микроглия (клетки, относящиеся к моноцитам

и макрофагам) являются основными типами клеток мозга, кото-рые инфицируются вирусом иммунодефицита человека. Инфици-рованные макрофаги продуцируют цитокины, которые могут быть токсичны для нейронов или нарушать их функции. Известно также о прямом повреждении нейронов посредством раствори-мого gp120.

Те ч е н и е с и н д р о м а п р и о б р е т е н н о г о и м м у н о д е - ф и ц и т а складывается из трех фаз, отражающих динамику взаимо-действия вируса с организмом хозяина: ранней (острой) фазы; сред-ней (хронической) фазы; финальной (кризисной) фазы. В раннюю фазу развивается первоначальный ответ иммунокомпетентного че-ловека на вирус. Она характеризуется высоким уровнем образования вируса, виремией и распространенным обсеменением лимфоидной ткани. В этот период, однако, инфекция контролируется с помощью антивирусного иммунного ответа. Хроническая фаза представляет со-бой период относительного сдерживания вируса. Иммунная система интактна, однако наблюдается слабая репликация вируса, преиму-щественно в лимфоидной ткани. Эта фаза может продолжаться несколько лет. Финальная фаза характеризуется нарушением защит-ных механизмов хозяина и безудержной репликацией вируса. Сни-жается содержание CD4⁺Т-клеток. После неустойчивого периода появляются серьезные оппортунистические инфекции, вторичные опухоли, признаки неврологического заболевания.

Амилоидоз. Амилоид представляет собой белок, который откла-дывается между клетками в различных тканях и органах. Его распоз-навание в клинике зависит исключительно от обнаружения в био-птатах. При светооптическом исследовании с использованием традиционных окрасок амилоид выглядит как аморфное, эозино-фильное, гиалиноподобное межклеточное вещество, в результате прогрессирующего накопления и давления которого развивается атрофия клеток.

Чтобы отличить амилоид от других депозитов (коллаген, фиб-рин), используют ряд гистохимических методов, например, окраску конго красным. В поляризационном микроскопе амилоид зеленовато-го цвета и дает двойное лучепреломление.

Несмотря на то, что все депозиты имеют одинаковые вид и тинк-ториальные свойства, химически амилоид неоднороден. Различают две основных и несколько малых биохимических форм. Они образу-ются с участием разных патогенетических механизмов. Поэтому ами-лоидоз представляет собой группу заболеваний, основным признаком которой является отложение похожих веществ белкового строения.

Ф и з и ч е с к а я п р и р о д а а м и л о и д а. При электронной ми-кроскопии амилоид состоит из неветвящихся фибрилл длиной при-близительно 7,5—10 нм. Эта структура амилоида одинакова при всех видах амилоидоза. При кристаллографии и инфракрасной спектро-скопии обнаружено характерное складчатое строение оболочки.Эта особенность строения и объясняет появление двойного луче-

преломления. Кроме того, в меньших количествах выявлен и второй компонент (Р-компонент), который имеет пентагональное строение.

Х и м и ч е с к а я п р и р о д а а м и л о и д а. Приблизительно 95% амилоида состоит из фибриллярного белка, остальные 5% остаются на долю г ликопротеинового Р-компонента. Среди 15 различных биохи-мических вариантов амилоидного белка выделены два основных: амилоид из легких цепей (АL), который образуется плазматическимиклетками (иммуноцитами) и содержит легкие цепи иммуноглобули-на; связанный амилоид (АА) — уникальный неиммуноглобулиновый белок, синтезируемый печенью. АА-фибриллы образуются из более крупных предшественников, циркулирующих в крови (амилоид, связанный с сывороткой крови) — SАА. АА-белок образуется при вторичном амилоидозе.

В депозитах амилоида обнаруживают и другие белки. Транстире-тин — нормальный белок сыворотки, который связывает и транс-портирует тироксин и ретинол. Мутантная форма транстиретина (АТТR) обнаруживается при семейной амилоидной полинейропа-тии. β ₂-амилоид — пептид, составляющий ядро мозговых бляшек при болезни Альцгеймера. Он образуется из наиболее крупных трансмембранных гликопротеидов. Встречаются также депозиты амилоида, образованные из разных предшественников, таких как гормоны (прокальцитонин) и кератин.

Р-компонент отличается от амилоидных фибрилл, но тесно с ними связан при всех формах амилоидоза. Он обладает структурной гомо-логией с С-реактивным белком. Сывороточный Р-компонент обла-дает сродством к фибриллам амилоида и необходим для образования депозитов в тканях.

К л а с с и ф и к а ц и я а м и л о и д о з а основана на химическом строении амилоида (АL, АА, АТТR) и клинических синдромах. Амилоидоз может быть системным (генерализованным) с пораже-нием нескольких систем органов или местным, когда депозиты обнаруживаются только в одном органе.

Системный (генерализованный) амилоидоз бывает первичным, если связан с дискразией иммуноцитов, или вторичным, когда воз-никает как осложнение хронического воспаления или деструктив-ных процессов в тканях. Врожденный (семейный) амилоидоз обра-зует отдельную гетерогенную группу.

Дискразия иммуноцитов с амилоидозом (первичный амилоидоз). Этоттип амилоидоза носит системный характер. АL-амилоид встречается в 75% всех наблюдений этого типа амилоидоза. В основе заболевания лежит развитие дискразии плазматических клеток. Первичный ами-

лоидоз встречается у больных с множественной миеломой, для кото-рой характерны остеолитические повреждения скелета. Необходи-мым, хотя и недостаточным условием развития амилоидоза является наличие белка Бенс—Джонса, обладающего только легкими цепями.

Реактивный системный амилоидоз. Для этого вида амилоидозахарактерно образование АА-амилоида. Его еще называют вторич-ным амилоидозом, так как он связан с хроническим воспалением, сопровождающимся разрушением тканей. Вторичный амилоидоз встречается при туберкулезе, бронхоэктатической болезни, хрони-ческом остеомиелите. Чаще всего реактивный системный амилоидоз осложняет течение ревматоидного артрита и других заболеваний соединительной ткани, таких как анкилозирующий спондилит и воспалительные заболевания кишечника.

Амилоидоз, связанный с гемодиализом, возникает у больных последлительного гемодиализа, проводимого в связи с почечной недоста-точностью, вследствие выпадения β ₂-микроглобулина. Этот белок обнаруживается в больших количествах в сыворотке крови нефроло-гических больных, так как не фильтруется через диализные мембра-ны. Примерно у 70% больных обнаруживаются депозиты амилоида в синовии, суставах и сухожилиях.

Врожденный семейный амилоидоз является относительно редкимзаболеванием и встречается в определенных географических райо-нах. Лучше всего исследован аутосомно-рецессивный вариант семейного амилоидоза, который называют семейной средиземномор-ской лихорадкой. Клинически это заболевание характеризуется при-ступами лихорадки, сопровождающимися воспалением серозных оболочек, включая брюшину, плевру и синовиальные оболочки. Это заболевание встречается обычно у армян, сефардов и арабов. Амилоид при этом заболевании представлен АА-вариантом.

В отличие от аутосомно-рецессивного варианта аутосомно-доминантный семейный амилоидоз характеризуется выпадением амилоида, преимущественно, в периферических нервах. Семейная амилоидная полинейропатия описана в разных регионах мира. Например, невропатический амилоидоз обнаружен в Португалии, Японии, Швеции и США. При всех этих генетических заболеваниях фибриллы амилоида состоят из АТТR.

Локализованный амилоидоз. Депозиты амилоида обычно образу-ются в виде узелков, определяемых только под микроскопом и, как правило, только в одном органе. Опухолеподобные депозиты амило-ида чаще всего встречаются в легких, гортани, коже, мочевом пузыре, языке и около глаз. Часто на периферии амилоидных масс находят

инфильтрацию лимфоцитами и плазматическими клетками, кото-рую расценивают как ответ на выпадение амилоида.

Эндокринный амилоидоз. Микроскопические депозиты амилоидаиногда обнаруживаются в некоторых эндокринных опухолях, таких как медуллярный рак, опухоли островков поджелудочной железы, феохромоцитома, низкодифференцированные карциномы желудка, а также в островках поджелудочной железы при II типе сахарного диабета. В этих случаях амилоидогенные белки образуются из поли-пептидных гормонов, например, амилоидный полипептид остров-ков (IАРР) поджелудочной железы.

Амилоид старения. При старении встречаются два вида амилоид-ных депозитов. Старческий сердечный амилоидоз характеризуется выпадением амилоида в сердце престарелых больных (обычно, на 8—9-м десятке лет жизни). Он встречается в двух формах: выпаде-ние транстиретина, вовлекающего желудочки, и выпадение атриаль-ного натрийуретического пептида, повреждающего предсердие. Заболевание, как правило, течет бессимптомно, но может вызывать тяжелые нарушения сердечной деятельности. Депозиты амилоида одновременно обнаруживаются в легких, поджелудочной железе и селезенке. Это позволяет предполагать, что старческий амилоидоз является системным заболеванием. Старческий церебральный ами-лоидоз развивается в результате отложения депозитов в мозговые кровеносные сосуды и бляшки у больных болезнью Альцгеймера.

П а т о г е н е з. Хотя предшественники двух основных амилоид-ных белков идентифицированы, некоторые аспекты их происхожде-ния еще неясны. При реактивном системном амилоидозе имеет зна-чение длительное разрушение тканей и воспаление, которые приводят к повышению уровня SАА в сыворотке крови. SАА синте-зируется клетками печени под влиянием цитокинов. Повышенный уровень SАА характерен для воспаления, но в большинстве случаев не приводит к амилоидозу. В случае иммуноцитарной дискразии об-наружен излишек легких цепей иммуноглобулинов, а амилоид как раз и может образовываться в результате протеолиза легких цепей иммуноглобулинов. При семейном амилоидозе выпадение трансти-ретина в виде амилоидных фибрилл не является следствием гипер-продукции транстиретинов. Полагают, что генетически детермини-рованные повреждения структуры подталкивают к образованию транстиретинов, склонных к аномальной агрегации и протеолизу.

Клетки, участвующие в превращении белков-предшественников в фибриллы, еще не охарактеризованы, но основными кандидатами на выполнение этих функций являются макрофаги.

Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 481 | Нарушение авторских прав