АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

РАДИАЦИОННЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ

Прочитайте:
  1. Канцерогенез при EBV инфекции
  2. Мутации в зависимости от причины возникновения (спонтанные,индуцированные), значение, примеры. Мутагенные факторы. Канцерогенез.
  3. Существующие теории канцерогенеза,

 

 

Сохранная клетка (дикий тип p53)

 

 

Повреждение ДНК

 

Активация p53 и связывание ДНК

 

Нарушение транскрипции

 

 

р21 (блок       GADD45   bax    
CDK)     (Репарация      
             
            ДНК)          
                         
                             
  Арест в G     Неудачная  
              репарация ДНК  
                             
                             

Репарация ДНК Апоптоз

 

 

Нормальная

клетка


 

 

Клетка с мутантным р53 или потерей двух аллелей р53

 

 

Повреждение ДНК

 

Отсутствие инактивации р53 зависимых генов

 

Отсутствие   Отсутствие  
ареста    
  репарации  
клеточного    
  ДНК  
цикла    
     
       

 

Мутантные клетки

 

Дополнительные мутации

 

 

Злокачественная трансформация клеток

 

Злокачественная

опухоль


 


Профессиональный рак легкого, вызванный вдыханием радио-активного газа радона, был впервые описан у шахтеров урановых руд-ников. Саркома костей у рабочих, разрисовывающих циферблаты часов люминесцирующими красителями, также связана с накопле-нием в костях радиоактивных частиц. Имеются противоречивые данные о более высокой частоте развития лейкозов у людей, живу-щих вблизи предприятий, обрабатывающих отходы ядерного топ-лива.

 

Радиационные катастрофы, такие как атомная бомбардировка японских городов во время II Мировой войны, ядерные испытания на полигонах в области Семипалатинска и на Маршалловых остро-вах, а также авария 1986 г. на Чернобыльской АЭС привели к резко-му росту онкологических заболеваний среди пострадавшего насе-ления. Был отмечен в несколько раз рост развития лейкозов и солидных опухолей, в первую очередь щитовидной железы, осо-бенно у детей. Поражение щитовидной железы связывают с избира-тельным накоплением в ее ткани радиоактивного йода, образующе-гося в ходе ядерных цепных реакций.

 

Сейчас становится ясным, что канцерогенное действие радиа-ции может суммироваться с другими канцерогенными агентами — химическими и вирусными. Кроме того, как было показано в экспе-риментах, радиация может активировать вирусы (например, вирус миелоидной лейкемии мышей).

 

Подводя итог разделу о физических канцерогенных агентах, следует подчеркнуть, что, как и химические канцерогены, они реа-лизуют канцерогенное действие через повреждение ДНК генома клеток.

 

Теория химических канцерогенов. Химический канцерогенезу человека был впервые описан J.Hill, наблюдавшим развитие поли-поза слизистой оболочки носа у людей, вдыхавших чрезмерные коли-чества лекарств. Sir Percival Patt (1775) первый дал описание рака мошонки у трубочистов. С тех пор описано более 1000 химических канцерогенных веществ, из которых только 20, как было доказано, инициируют опухоли человека. Хотя основные исследования в обла-сти химического канцерогенеза проводятся на лабораторных живот-ных и в клеточных культурах, тем не менее есть наблюдения опухолей человека, развитие которых обусловлено воздействием химических канцерогенов. Яркими примерами могут служить профессиональные опухоли — рак мочевого пузыря у работающих с анилиновыми кра-сителями, рак легкого у людей, контактирующих с асбестом, рак печени работников поливинилхлоридного производства и др.


 


Канцерогенные агенты подразделяются на две большие группы: генотоксические и эпигенетические в зависимости от их способности взаимодействовать с ДНК. К генотоксическим канцерогенам относят-ся полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины, нитрозосоединения и др. Эпигенетические химические канце-рогены не дают положительных результатов в тестах на мутагенность,однако их введение вызывает развитие опухолей. Эпигенетические канцерогены представлены хлорорганическими соединениями, иммунодепрессантами и другими.

 

В свою очередь часть генотоксических канцерогенов может напрямую взаимодействовать с ДНК, поэтому они называются пря-мыми. Другие же должны претерпеть химические превращения

 

в клетках, в результате которых они становятся активными, приоб-ретают электрофильность, могут концентрироваться в ядрах клеток и взаимодействовать с ДНК. Последний вид генотоксических канце-рогенов называется непрямым. Активация непрямых генотоксических канцерогенов происходит с участием ряда ферментных систем клет-ки, таких как монооксигеназной ферментной системы, основным действующим компонентом которой является цитохром Р-450-гемо-протеид, эпоксидгидратазы, а также трансферазы, катализирующих реакции конъюгации канцерогенных веществ. Активированные метаболиты реагируют с различными участками ДНК, вызывая алки-лирование ее оснований — аденина, гуанина, цитидина и тимидина. Образование алкилгуанина может приводить к точковым мутациям

 

в геноме клетки. Названные ферментные системы обнаружены

 

в клетках печени, бронхиального, желудочного, кишечного и почеч-ного эпителия и др. клетках.

 

Происхождение химических канцерогенов может быть экзо-и эндогенным. Известными эндогенными канцерогенами считаются холестерин, желчные кислоты, аминокислота триптофан, некоторые стероидные гормоны, перекиси липидов. Накоплению эндогенных канцерогенов в организме могут способствовать некоторые заболе-вания, а также хронические гипоксические состояния.

 

Х и м и ч е с к и й к а н ц е р о г е н е з имеет многоступенчатый ха-рактер и протекает в несколько стадий: инициации, промоции и про-грессии опухоли (схема 11.2). Каждая из стадий требует специальных этиологических факторов и отличается морфологическими проявле-ниями. В стадию инициации происходит взаимодействие генотокси-ческого канцерогена с геномом клетки, что вызывает его перестрой-ки. Однако для злокачественной трансформации этого недостаточно. Последняя обеспечивается действием еще одного повреждающего


 


  Химический канцерогенез Схема 11.2  
     
  ХИМИЧЕСКИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ  
  КАНЦЕРОГЕН Детоксикация  
  Активация Экскреция  
  метаболизма  
     
  Электрофильные Детоксикация  
  метаболиты  
ИНИЦИАЦИЯ    
Репарация ДНК Нормальная  
клетка  
   
Связывание с ДНК    
     
  Изменение структуры ДНК    
    Смерть клетки  
  Стойкие изменения ДНК    
  Пролиферация клеток с нарушением дифференцировки  

Иммортализация клеток

ПРОМОЦИЯ Предопухолевый клон  
Дополнительные мутации  
Злокачественная трансформация клеток  
   
  Злокачественная  
  опухоль  

 


агента, вызывающего дополнительные перестройки в геноме. Клетка малигнизируется, начинает бесконтрольно делиться. Вещество, используемое на 2-й стадии, называется промотором. В качестве промоторов нередко выступают эпигенетические канцерогены, а также вещества, не являющиеся сами по себе канцерогенами. Эффект химических канцерогенов зависит от длительности введения и дозы, хотя и нет пороговой минимальной дозы, когда канцерогенный агент может считаться безопасным. Инициация является необрати-мым процессом. Кроме того, эффект от действия различных химиче-ских канцерогенов может суммироваться.

 

Резюмируя данные по химическому канцерогенезу, следует под-черкнуть, что для реализации своего действия химические канцеро-гены должны воздействовать на ядерную ДНК и вызвать ее повреж-дения.

 

Инфекционная теория — вирусный и микробный канцерогенез.Основоположником теории по праву считается Л.А.Зильбер (1968). Согласно данной теории ряд опухолей может развиться под дейст-вием особых вирусов, которые называются онкогенными вирусами. Первые эксперименты по доказательству роли вирусов в развитии опухолей ставились с использованием бесклеточных фильтратов из ткани неоплазмы, которые вызывали развитие опухолей у живот-ных-реципиентов. Таким способом в 1908 г. Ellerman и Bang впервые удалось вызвать лейкоз у кур. Первый онкогенный вирус был описан в 1911 г. экспериментатором-патологом Рокфеллеровского института Pyeton Rous как фильтрующийся агент, способный вызывать развитие саркомы у кур. За данное открытие P.Rous через 55 лет в 1968 г. был удо-стоен Нобелевской премии. В 30-е годы Bittner открыл вирус рака молочной железы мышей, а Shope — вирус папилломы кролика. После этих основополагающих исследований начался лавинообразный поток работ по идентификации онкогенных вирусов. До недавнего времени вирусный канцерогенез считался присущим только живот-ным. В последние десятилетия получены данные о значении вирусов

 

и в развитии некоторых опухолей человека: африканской лимфомы Беркитта (ДНК-вирус Эпстайна—Барр), назофарингеальной карцино-мы (вирус Эпстайна—Барр), папилломы и рак кожи гениталий (ДНК-вирус папилломы человека), некоторые виды Т-клеточных лейкозов

 

и лимфом (РНК-вирус HLTV I) и др. (схема 11.3). Онкогенные вирусы относятся к семействам ДНК- и РНК-содержащих вирусов.

 

ДНК-онковирусы содержат две группы генов: первая группа — гены, необходимые им для репликации вируса, вторая группа — гены структурных белков вируса. ДНК-онковирусы встраиваются


 


Схема 11.3


Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 863 | Нарушение авторских прав







При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.007 сек.)