Прогрессия и морфогенез опухоли.Прогрессия опухоли. Теорияпрогрессии опухолей разработана L.Foulds в 1969 г. на основе данных экспериментальной онкологии. Согласно теории об опухолевой
прогрессии происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением ею ряда качественно отличных ста-дий. При этом проявляется автономность не только роста, но и всех других признаков опухоли, как полагал сам автор теории. С послед-ней точкой зрения трудно согласиться, поскольку злокачествен-ность опухоли всегда имеет материальную базу в виде существова-ния активного синтеза определенных онкопротеинов, факторов роста, их рецепторов, что откладывает отпечаток на проявления морфологического атипизма опухоли и используется в прогнозиро-вании жизни онкологических больных.
Положение же о том, что опухоль постоянно изменяется, и при этом происходит прогрессия, как правило, в сторону повышения ее злокачественности, одним из проявлений которой является разви-тие метастазов, справедливо, и будет более подробно рассмотрено в разделе по метастазированию.
Разбирая морфогенез опухолей, необходимо остановиться на че-тырех вопросах. 1. Возникает ли опухоль без каких либо предшеству-ющих изменений сразу с места в карьер de novo- или же стадийно? 2. В случае стадийного развития опухоли, какова сущность этих ста-дий, в том числе и процесса метастазирования? 3. Развивается ли не-оплазма из одной трансформированной клетки, и тогда все опухоле-вые клетки относятся к одному клону, или же опухолевому росту предшествует трансформация многих клеток? 4. Каково взаимодей-ствие опухоли и организма-опухоленосителя? Стадийность морфо-генеза опухолей.
Теории опухолевой трансформации. На первые два вопроса о раз-витии опухолей de novo или стадийно отвечают две теории — скачко-образной и стадийной трансформации. В соответствии с теорией скачкообразной трансформации H.Ribbert, M.Borst и B.Fischer (1914) опухоль может развиться без предшествующих изменений тканей, о чем свидетельствуют данные экспериментального вирус-ного канцерогенеза, а также разнообразные клинические наблюде-ния. Теоретически возможность скачкообразного развития опухоли подтверждается существованием одноступенчатой модели вирусно-го канцерогенеза. В подавляющем же большинстве эксперименталь-ных моделей опухолей речь идет о многоступенчатом развитии опу-холей.
Те о р и я с т а д и й н о й т р а н с ф о р м а ц и и при опухолевом росте была разработана отечественным ученым онкологом-экспери-ментатором Л.М.Шабадом (1968), который одним из первых выска-зался о решающем значении мутации соматических клеток в проис-
хождении злокачественных опухолей. В 60-х гг., изучая эксперимен-тальный канцерогенез в различных органах, он предложил выделять четыре стадии в морфогенезе злокачественных опухолей, три из ко-торых относятся к предопухолевым процессам: 1) очаговая гипер-плазия, 2) диффузная гиперплазия, 3) доброкачественная опухоль,
4) злокачественная опухоль.
В настоящее время расшифрованы и уточнены стадии морфоге-неза злокачественных опухолей, среди них выделяют: 1) стадию пре-допухоли — гиперплазии и предопухолевой дисплазии; 2) стадию неинвазивной опухоли (рак на месте); 3) стадию инвазивного роста опухоли; 4) стадию метастазирования.
Предрак и рак in situ. Вопрос о взаимоотношении доброкачест-венных и злокачественных опухолей решается неоднозначно. Бес-спорно, существуют доброкачественные опухоли, которые могут трансформироваться в злокачественные. Примером могут служить аденоматозные полипы, аденомы и папилломы, в которых развива-ются фокусы малигнизации и рак. Но есть также доброкачественные опухоли, практически никогда не трансформирующиеся в злокаче-ственные аналоги.
П р е д о п у х о л е в а я д и с п л а з и я. Развитию большинства злокачественных опухолей предшествуют предопухолевые процессы, что наиболее детально изучено в группе эпителиальных опухолей и опухолей системы крови и лимфоидной ткани. В первом случае речь идет о предраке, во втором — о предлейкозе и предлимфоме. К предопухолевым процессам в настоящее время относят д и с п л а с т и ч е с к и е п р о ц е с с ы, которые характеризуются развитиемизменений как в паренхиматозных, так и стромальных элементах.
Основными морфологическими критериями диспластических процессов считают появление признаков клеточного атипизма в па-ренхиме органа при сохранной структуре ткани. В строме же очагов дисплазии регистрируются изменения состава внеклеточного мат-рикса, появление клеточного инфильтрата, фибропластическая ре-акция и др. При дисплазии эпителия обнаруживаются полиморфные эпителиальные клетки с гиперхромными ядрами и фигуры митозов, утолщается базальная мембрана, накапливаются определенные типы коллагенов и появляются лимфоидные инфильтраты. В случае предлейкоза происходит увеличение процента бластных клеток до 9%. Помимо стереотипных проявлений дисплазии как предопухолевого процесса в разных органах и тканях имеются и свои специфические черты, о чем говорится в соответствующих лекциях в частном курсе патологической анатомии.
В большинстве органов диспластический процесс развивается при наличии пролиферации клеточных элементов на фоне предше-ствующей гиперплазии в связи с хроническим воспалением и дисре-генерацией. Однако в ряде случаев дисплазия сочетается с атрофией ткани, как это бывает при атрофическом гастрите с перестройкой эпителия, а также при циррозе печени. Сочетание дисплазии и атро-фии не случайно, так как и тот, и другой процессы имеют общие генетические механизмы, в которых участвует ряд клеточных онко-генов, ген-супрессор р53 и др. В одних ситуациях активация данных генов приводит в апоптозу и атрофии без или в сочетании с диспла-зией, в других — к пролиферации без или в сочетании с дисплазией.
На стадии дисплазии регистрируются перестройки в работе он-копротеинов, факторов роста, интегриновых рецепторов и адгезив-ных молекул как методами имунногистохимии, так и молекулярной биологии. Причем генетические перестройки могут значительно опережать морфологические изменения и служить ранними метода-ми диагностики предопухолевых изменений.
Инвазия. С т а д и я н е и н в а з и в н о й о п у х о л и. Прогресси-рование дисплазии связывают с дополнительными воздействиями, ведущими к последующим генетическим перестройкам и злокачест-венной трансформации. В результате возникает малигнизированная клетка, которая некоторое время делится, формируя узел (клон) из подобных клеток, питаясь за счет диффузии питательных веществ из тканевой жидкости прилежащих нормальных тканей и не прорастая
в них. На этой стадии опухолевый узел еще не имеет своих сосудов. Причина последнего неизвестна. Высказывается предположение о связи с малой массой опухоли, что ведет к недостаточной продук-ции факторов, стимулирующих ангиогенез и стромообразование
в опухоли. Однако представляется более верной точка зрения об от-сутствии в неинвазивной опухоли определенных генных перестроек, которые необходимы для осуществления инвазивного роста.
В случае рака стадия роста опухоли “самой в себе” без разруше-ния базальной мембраны и без образования стромы и сосудов назы-вается стадией рака на месте — cancer in situ- и выделяется в самосто-ятельную морфогенетическую стадию. Длительность течения данной стадии может достигать 10 лет и более.
С т а д и я и н в а з и в н о й о п у х о л и характеризуется инфильт-рирующим ростом. В опухоли появляется развитая сосудистая сеть, строма, выраженная в различной степени, границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют за счет прорастания в нее опухо-левых клеток. Инвазия опухоли протекает в четыре фазы и обеспе-
Первая фаза инвазии опухоли характеризуется ослаблением кон-тактов между клетками, о чем свидетельствует уменьшение количе-ства межклеточных контактов, снижение концентрации некоторых адгезивных молекул из семейства CD44 и др. и, наоборот, усиление экспрессии других, обеспечивающих мобильность опухолевых кле-ток и их контакт с внеклеточным матриксом. На клеточной поверх-ности снижается концентрация ионов кальция, что приводит к по-вышению отрицательного заряда опухолевых клеток. Усиливается экспрессия интегриновых рецепторов, обеспечивающих прикрепле-ние клетки к компонентам внеклеточного матрикса — ламинину, фибронектину, коллагенам. Во второй фазе опухолевая клетка секре-тирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обес-печивают деградацию внеклеточного матрикса, освобождая ей тем самым путь для инвазии. В то же время продукты деградации фибро-нектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации в ходе третьей фазы инвазии, а затем процесс повторяется снова.
Метастазирование. Метастазирование — заключительная стадияморфогенеза опухоли, сопровождающаяся определенными гено-и фенотипическими перестройками. Процесс метастазирования свя-зан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим, кровеносным сосудам, перине-врально и имплантационно, что легло в основу выделения видов метастазирования.
Процесс метастазирования объясняется с помощью т е о р и и м е т а с т а т и ч е с к о г о к а с к а д а, в соответствии с которой опухо-левая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечиваю-щих распространение в отдаленные органы. В процессе метастази-рования опухолевая клетка должна обладать определенными качествами, позволяющими ей: проникать в прилежащие ткани и просветы сосудов (мелких вен и лимфатических сосудов); отделяться от опухолевого пласта в ток крови (лимфы) в виде отдельных клеток или небольших групп клеток; сохранять жизнеспособность после контакта в токе крови (лимфы) со специфическими и неспецифиче-скими факторами иммунной защиты; мигрировать в венулы (лимфа-тические сосуды) и прикрепляться к их эндотелию в определенных органах; осуществлять инвазию микрососудов и расти на новом мес-те в новом окружении.
Метастатический каскад условно может быть разделен на четыре этапа: 1) формирование метастатического опухолевого субклона; 2) инвазия в просвет сосуда, 3) циркуляция опухолевого эмбола
в кровотоке (лимфотоке),4) оседание на новом месте с формирова-нием вторичной опухоли (схема 12.1).
Процесс метастазирования начинается с появления метастати-ческого субклона опухолевых клеток с измененной плазмолеммой,
в результате чего происходит потеря межклеточных контактов и по-является способность к передвижению. Затем опухолевые клетки ми-грируют через внеклеточный матрикс, прикрепляясь интегриновыми рецепторами к ламинину, фибронектину и коллагеновым молекулам базальной мембраны сосуда, осуществляют ее протеолиз за счет вы-деления коллагеназ, катепсина, эластазы, гликозаминогидролазы, плазмина и др. Это позволяет опухолевым клеткам инвазировать базальную мембрану сосуда, прикрепляться к его эндотелию, а затем, изменяя свои адгезивные свойства (супрессия адгезивных молекул семейства CAM), отделяться как от опухолевого пласта, так и от эн-дотелия сосуда. На следующем этапе формируются опухолевые эмболы, которые могут состоять только из опухолевых клеток или же содержать также тромбоциты и лимфоциты. Фибриновое покры-тие таких эмболов может защищать опухолевые клетки от элимина-ции иммунной системой и действия неспецифических факторов защиты. На заключительном этапе происходит взаимодействие опу-холевых клеток с эндотелием венул за счет хоминга рецепторов
и CD44 молекул, прикрепление и протеолиз базальной мембраны, инвазия в периваскулярную ткань и рост вторичной опухоли.
Существуют разные пути метастазирования. Наиболее извест-ными являются гематогенный, лимфогенный, имплантационный
и периневральный пути. Злокачественные опухоли мезенхимального происхождения метастазируют преимущественно гематогенным путем. При злокачественных опухолях из эпителия первыми, как правило, развиваются лимфогенные метастазы.
Морфология опухолего роста. Гистогенез и цитогенез опухолей.
Термин “гистогенез опухолей” означает тканевое происхождение опухоли, что не совсем точно, так как в настоящее время нередко можно определить не только тканевое, но и клеточное происхожде-ние неоплазмы, т. е. ее цитогенез. Особенно хорошо изучен цитоге-нез опухолей кроветворной и лимфоидной тканей — гемобластозов. В основу теории цитогенеза гемобластозов положено учение о ство-ловых и полустволовых клетках-предшественницах кроветворения. Многие вопросы происхождения солидных опухолей остаются спор-
Первичная опухоль
Базальная
мембрана
Лимфоцит
Опухолевый эмбол с тромбоцитами, покрытый фибрином