АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Канцерогенез при EBV инфекции

Рост мутированного клона: лимфома Беркитта

полностью или частично в геном клетки-хозяина и в подавляющем большинстве случаев вызывают гибель этой клетки. Основной меха-низм смерти инфицированной клетки связан с разрушением ее мем-браны в момент выхода вирусных частиц. Высказывается предполо-жение, что при попадании ДНК-онковируса в чувствительные клетки только в одном из миллиона случаев возникает злокачествен-ная трансформация клетки. К ДНК-онковирусам относятся адено-вирус, вирус герпеса, паповавирусы, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В. Вирусы данной группы значительно чаще вызывают раз-личные инфекционные болезни, нежели опухолевый рост.

РНК-онковирусы относятся к ретровирусам и за исключением вирусов иммунодефицита человека и гепатита С не приводят к разви-тию инфекционных заболеваний. Многие из ретровирусов существу-ют в организме хозяина годами, не вызывая при этом никаких патоло-гических изменений. Все РНК-онковирусы подразделяются на быстро- и медленно трансформирующие. Геном РНК-вирусов имеет три группы генов gag, кодирующих белки вируса, pol — обратную транскриптазу, необходимую для синтеза на РНК вирусной ДНК,

которая полностью или частично встраивается в геном клетки хозяина, env — белки вирусного капсида. Инфицированная вирусом клетка не погибает, так как РНК-вирусы покидают ее в основном путем отпоч-ковывания без разрушения клеточной мембраны, и это делает РНК-вирусы весьма эффективными в отношении трансформации клеток. Сейчас известно множество онкогенных ретровирусов, вызывающих развитие сарком, лейкозов и солидных опухолей у животных и людей.

В 1976 г. в ретровирусе саркомы Рауса был обнаружен первый ген, ответственный за злокачественную трансформацию клетки. Это был src-онкоген. Экспериментально было установлено, что ви-русы саркомы Рауса, лишенные src-онкогена, не способны вызывать развитие опухоли. В настоящее время известно более 100 генов виру-сов, ответственных за развитие опухолей, которые называются вирусными онкогенами. Трансфекция вирусных онкогенов в клетки приводит к их злокачественной трансформации.

Helicobacter pylori — бактерия, обитающая в полости желудка

в норме и приспособленная к условиям жизни в кислой среде, при-знана этиологическим фактором развития лимфом маргинальной зоны — мальтом. При этом хроническая инфекция Helicobacter pylori индуцирует появление реактивных Т-лимфоцитов, продуци-рующих цитокины, стимулирующие пролиферацию В-лимфоцитов. В пролиферирующих В-лимфоцитах со временем накапливаются мутации, приводящие к их злокачественной трансформации, тогда рост приобретает моноклональный характер и не регулируется Т-клетками. В литературе обсуждается также роль Helicobacter pylori

в возникновении рака желудка.

Роль наследственности. Злокачественные новообразованиявстречаются с различной частотой среди разных этнических групп, проживающих на одной территории. В США заболеваемость раком легких среди чернокожего населения в 2 раза выше, чем сре-ди белого, что связывают с различиями в наследственной предрас-положенности. Большая группа опухолей детей имеет явное наслед-ственное происхождение: ретинобластома, опухоль Вильмса, пигментная ксеродерма и гепатобластома. В семьях больных дан-ными опухолями обнаруживают специфические хромосомные аномалии. Так, развитие ретинобластомы коррелирует с обнару-жением делеции 13-й хромосомы с потерей гена Rb, являющегося антионкогеном. Другим примером может служить наследственное заболевание пигментная ксеродерма с известным генетическим дефектом репарации ДНК, при котором в 1000 раз возрастает риск развития рака кожи.

С наследственными факторами связывают возникновение опу-холей при синдроме атаксии-телеангиоэктазии (высокая частота лейкозов и лимфом), анемии Фанкони (лейкозы), синдроме Блума (лейкозы и другие опухоли), множественных эндокринных неопла-зиях 1-го и 2-го типов. Установлено, что рак молочной железы, тол-стой кишки и почек нередко регистрируется в определенных семьях, хотя наследственных факторов, которые могли бы участвовать в пе-редаче этих заболеваний, в семьях не найдено.

Полиэтиологическая теория объединяет все другие теории,поскольку опухоли — это множество разных болезней, в развитии каждой из которой могут участвовать разные этиологические факторы. Кроме того, эффект всех известных канцерогенов может суммиро-ваться и усиливаться.

Достижения экспериментальной и клинической онкологии ХХ в. позволили установить, что развитие опухолей является результатом возникновения мутаций в соматических клетках, происходящих при повреждении молекул ДНК. Это заключение подтверждается тремя группами фактов: 1) наличием корреляций определенных хромосом-ных мутаций с некоторыми типами опухолей; 2) развитием опухоле-вого фенотипа в клетках при трансфекции в них онкогеннных виру-сов; 3) обнаружением мутагенных свойств у большинства известных канцерогенных агентов.

Молекулярные основы канцерогенеза. Рассматривая различныетеории развития опухолей, поражаешься тому факту, что разнооб-разные канцерогенные агенты, отличающиеся по механизмам свое-го действия, приводят к одному и тому же результату — развитию опухолей. Объяснение этому феномену было дано лишь в последние десятилетия, когда рак стал рассматриваться как генетическое заболе-вание. Генетические перестройки могут происходить под действием канцерогенных агентов как в соматической, так и в половой клетке. При этом четыре класса генов являются мишенями канцерогенных агентов: протоонкогены — регуляторы пролиферации и дифферен-цировки клеток; гены — супрессоры опухолей (антионкогенов), ингибирующие пролиферацию клеток; гены, участвующие в гибе-ли клеток путем апоптоза; гены, отвечающие за процессы репара-ции ДНК.

Клеточные онкогены — промоторы опухолевого роста. Современ-ное представление о канцерогенезе связывают с возможностью раз-личных канцерогенных агентов вызывать такие повреждения генома клеток, которые сопровождаются активацией клеточных онкогенов и/или инактивацией антионкогенов (схема 11.4). Связь

Схема 11.4

Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 518 | Нарушение авторских прав