АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Контроль клеточного цикла геном-супрессором р53

Повреждение ядерной ДНК клетки

являются клеточные онкогены семейства bcl-2, c-myc и ген- супрес-сор р53. Гиперэкспрессия bcl-2 в опухолевых клетках предохраняет их от апоптоза и тем самым поддерживает рост опухоли. Подобные изменения зарегистрированы в В-клеточной фолликулярной лим-фоме, в мелкоклеточной раке легкого и других. При этом гиперэкс-прессия bcl-2 в В-клеточной фолликулярной лимфоме обусловлена его транслокацией t (14;18) в зону локуса активно работающих генов, регулирующих синтез тяжелых цепочек иммуноглобулинов. Другим примером может служить гиперэкспрессия в раке легкого мутантного р53, не способного вызывать апоптоз в опухолевых клеток и, напро-тив, стимулирующего их пролиферацию.

Гены репарации ДНК. Гены, отвечающие за репарацию повреж-денной ДНК, являются основными факторами антибластомной защиты, работающими на уровне генома клетки. Значение их велико,

поскольку они регулируют восстановление нормальной структуры ДНК, поврежденной в ходе пролиферации клеток или в результате действия канцерогенных агентов. Потеря, мутации или наследст-венный дефект генов репарации ДНК приводят к накоплению му-таций в геноме и злокачественной трансформации клеток. Подоб-ные ситуации описаны при ряде наследственных заболеваниях: неполипозном раке толстой кишки (синдром Линха I и синдром Линха II) с аутосомно-доминантным типом наследования, пиг-ментной ксеродерме, синдроме Блума, анемии Фанкони и атаксии

— телеангиоэктазии.

У пациентов с наследственным неполипозным раком толстой кишки обнаруживается дефект одного из генов репарации ДНК — hMSH2 или hMSH1. При пигментной ксеродерме вследствие дефек-та генов репарации ДНК не происходит удаление мутированных уча-стков ДНК, образующихся под действием ультрафиолетового облу-чения, что приводит к появлению малигнизированных клеток и частому развитию у этих больных рака кожи.

Основные свойства опухолей. Автономность. Основными свойст-вами опухолей являются: автономный рост, наличие атипизма, спо-собность к прогрессии и метастазированию.

Автономный рост опухоли характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со стороны организ-ма-опухоленосителя. Это вовсе не означает, что опухолевые клетки находятся в каком-то пролиферативном хаосе. В действительности, клетки опухолей переходят на аутокринный или паракринный меха-низм регулирования своего роста. При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама продуцирует факторы роста или онко-белки-аналоги факторов роста, а также рецепторы или онкобелки-аналоги рецепторов факторов роста. Так происходит, например, в мелкоклеточном раке легкого, клетки которого продуцируют рос-товой гормон бомбезин и одновременно рецепторы к нему. При этом происходит и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин может взаимодействовать и с соседними клетками. Ярким примером пара-кринной стимуляции опухоли может быть продукция инсулинопо-добного фактора роста (ИПФР) 2 фибробластами стромы рака лег-кого. При этом фактор роста взаимодействует с рецепторами на раковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост опухоли выражается в утрате контактного торможения и имморта-лизации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что может быть объяснено переходом клеток на аутокринный и пара-кринный пути регулирования своего роста.

Автономность опухоли носит относительный характер, посколь-ку опухолевая ткань постоянно получает от организма различные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины, приносимые с током крови. Кроме того, она испытывает воздействия иммунной системы и прилежащей окружающей неопухолевой ткани. Таким образом, автономность опухоли следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолевыми клетками способности к самоуправлению.

В злокачественных опухолях автономный рост выражен в значи-тельной степени. Они растут быстро, прорастая прилежащие нор-мальные ткани. В доброкачественных опухолях он выражен крайне слабо, некоторые из них поддаются регуляторным воздействиям, растут медленно, не прорастая соседние ткани.

Патология митоза и апоптоза. В опухолевой ткани наблюдает-ся патология митоза, регистрирующаяся в гистологических и ци-тологических препаратах, а также при проточной цитофотомет-рии. Митотический цикл состоит из пяти фаз (G₀, G₁, S, G₂, M), так же как и в нормальных клетках. При этом длительность митотичесого цикла в опухолевых клетках, как правило, равна или даже больше по сравнению с аналогичными зрелыми неопухолевыми клетками. Фракция делящихся клеток в опухолевой ткани значительно выше и составляет около 20% клеток.

Нарушение регуляции процессов митоза и апоптоза в опухоле-вых клетках приводит к возникновению их дисбаланса. До настоя-щего времени описаны два варианта дисбаланса между пролифера-цией и спонтанным апоптозом при опухолевом росте.

1. Н е д о с т а т о ч н ы й а п о п т о з п о о т н о ш е н и ю к у р о в н ю п р о л и ф е р а т и в н ы х п р о ц е с с о в наблюдается при гиперпласти-ческих процессах, опухолевом росте. Снижение уровня апоптоза в тканях способствует выживанию мутированных клеток и может способствовать развитию опухолей, что наблюдается при мутациях p53 и в гормонально-зависимых карциномах молочной железы, предстательной железы и яичника. Недостаточный апоптоз “запре-щенных” клонов и активированных по каким-либо причинам В-лимфоцитов, продуцирующих аутоантитела, может приводить к развитию аутоиммунных болезней;

2. Н е з а в е р ш е н н ы й а п о п т о з в с в я з и с о т с у т с т в и е м ф а г о ц и т о з а а п о п т о з н ы х т е л е ц, обнаруженный при раке легкого (Коган Е.А. с соавт. 1998, 1999; Пальцев М.А. с соавт., 2000). Незавершенный характер апоптоза без последующего фагоцитоза апоптозных телец можно считать проявлением его патологии при

опухолевом росте. J.F.R. Kerr и ряд других авторов, изучавших апоп-тоз при различных патологических процессах, показали, что, как правило, апоптоз завершается немедленным фагоцитозом апоптоз-ных телец, чем, возможно, и объясняется отсутствие воспалитель-ной реакции вокруг апоптозных телец. Эти же авторы считают, что в ряде случаев апоптозные тельца могут подвергаться вторичному аутолизу за счет собственных лизосомальных ферментов с образова-нием постапоптозного детрита, не отличимого от некротического.

В свою очередь, незавершенный апоптоз в связи с последующим аутолизом апоптозных телец, приводящим к выходу клеточных онкогенов, факторов роста и цитокинов, может являться мощным источником митогенетических факторов, стимулирующих пролифе-рацию сохранных живых опухолевых клеток. Таким образом, можно предположить, что незавершенный апоптоз в раке легкого с после-дующим аутолизом апоптозных телец может еще в большей степени стимулировать рост опухоли.

Таким образом, рост опухолевой ткани обеспечивается, в основ-ном, за счет увеличения фракции делящихся клеток, дисбаланса между митозом и апоптозом, а также незавершенным характером апоптоза.

Атипизм опухоли. Атипизм происходит от греч. Atypicus —отклонение от нормы. Помимо термина атипизм используются также такие понятия, как анаплазия (возврат к эмбриональному этапу развития) и катаплазия (уподобление эмбриональной ткани). Последний термин более корректен, так как при опухолевом росте никакого возврата к эмбриональной ткани не происходит, хотя мно-гие свойства опухолевой ткани сближают ее с эмбриональной.

В опухолях выделяют четыре вида атипизма: морфологический, биохимический, антигенный и функциональный.

М о р ф о л о г и ч е с к и й а т и п и з м, и л и а т и п и з м с т р у к - т у р ы о п у х о л и выражается в том, что ткань опухоли не повторя-ет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опухоли могут быть не похожи на зрелые клетки того же происхождения.

Морфологический атипизм представлен двумя вариантами: тка-невым и клеточным. Тканевой атипизм выражается в изменении соот-ношения между паренхимой и стромой опухоли, чаще с преобладани-ем паренхимы, изменением величины и формы тканевых структур с появлением уродливых тканевых образований различной величины.

Клеточный атипизм заключается в появлении полиморфизмаклеток как по форме, так и по величине, укрупнении в клетках ядер, имеющих часто изрезанные контуры, увеличении ядерно-цитоплаз-

матического соотношения в пользу ядра, появлении крупных ядры-шек. В результате патологических митозов в опухолевых клетках обнаруживаются клетки с гиперхромными ядрами, гигантскими ядрами, многоядерные клетки и фигуры патологических митозов. При электронно-микроскопическом исследовании клеточный ати-пизм опухолевой клетки проявляется также изменениями структуры ядра с маргинацией хроматина и наличием гетерохроматина, умень-шением количества ядерных пор, что может способствовать разоб-щению ядра и цитоплазмы опухолевой клетки. Кроме того, на ульт-раструктурном уровне становится отчетливо видна степень утраты специфической дифференцировки опухолевой клеткой.

Структурные изменения затрагивают все компоненты опухоле-вой клетки — ядро, цитоплазму, мембраны, органеллы и цитоскелет, что называется морфологическим атипизмом опухоли. Ядра опухо-левых клеток, как правило, увеличены, полиморфны, их контуры изрезаны. Их структура изменена, они имеют неупорядоченно расположенный хроматин с конденсацией его в виде глыбок под кариолеммой. При этом увеличивается относительное содержание гетерохроматина, содержащего неактивную ДНК, по сравнению с эухроматином, построенным из активно работающей ДНК. Умень-шение содержания активно работающей ДНК, а следовательно, и активно работающих генов в опухолевой клетке отражает тот факт, что в функциональном отношении опухолевая клетка очень прими-тивна, требует генетического и метаболического обеспечения, в ос-новном процессов роста и размножения. Увеличение размеров ядра происходит за счет нарушения процессов эндоредупликации ДНК, полиплоидии, эндомитозов, увеличения хромосом в ряде новообра-зований. В ядрах могут обнаруживаться разнообразные включения: вирусные частицы, внутриядерные тельца, тубулярные структуры, пузырьки, выросты, карманы ядерной мембраны.

Наблюдаются также изменения ядрышек — увеличение их размеров, количества, появление “персистирующих” ядрышек, не исчезающих во время митозов, увеличение размеров ядрышково-го организатора, в котором сконцентрирована ядрышковая ДНК, кодирующая рибосомальную ДНК. Поэтому изменения данной уль-трастуктуры происходит параллельно с изменениями белково-син-тетической функции клетки. Ядерная мембрана опухолевых клеток бедна ядерными порами, что затрудняет транспортные связи между ядром и цитоплазмой.

Описанные структурные изменения ядер опухолевых клеток сочетаются с хромосомными и генными перестройками: хромосомными

аберрациями (количественными и качественными изменениями хро-мосом), генными мутациями с нарушением процессов репарации ДНК, активацией протоонкогенов и супрессией или потерей генов-супрессоров опухолевого роста. Хромосомные аберрации представ-лены потерей или избытком каких-либо хромосом, появлением кольцевидных хромосом, транслокацией, делецией и редупликаци-ей хромосом.

Классическим примером реципрокной транслокации хромосом с активацией при этом протоонкогенов являются лимфома Беркит-та и хронический миелолейкоз. Делеция, или нетранскрипционная перестройка, характеризуется потерей генетического материала. Примером служит делеция в хромосоме 11 при опухоли почек Вильмса и в хромосоме 13 при ретинобластоме. В ретинобластоме при этом происходит потеря антионкогена Rb. При лейкозах описа-ны делеции хромосом, опережающие на несколько лет развитие лей-коза. Редупликация хромосом часто сочетается с процессами транс-локации и делеции. При хроническом миелолейкозе помимо маркерного признака в виде филадельфийской хромосомы, напри-мер в стадию обострения, нередко наблюдается также полисомия по хромосомам 8, 17 и 19. Увеличение частоты неоплазм с возрастом связывают с накоплением в соматических клетках мутаций и с воз-растной дерепрессией репарации ДНК.

Поверхность опухолевых клеток отличается увеличенной складча-тостью, появлением микровыростов, пузырьков, а в ряде опухолей и микроворсинок различной конфигурации и плотности. Полагают, что в области микроворсинок концентрируются рецепторы, способные воспринимать канцерогенные агенты. Эндоплазматический ретикулум в опухолевых клетках может быть развит в разной степени, что отража-ет белоксинтетическую функцию. Усиление анаэробного гликолиза сопровождается уменьшением количества митохондрий в опухолевых клетках, а также крупных и гигантских митохондрий с нарушенной ориентацией крист. В то же время имеется небольшое количество типов опухолей с высоким содержанием митохондрий в цитоплазме (онкоци-томы, зернистоклеточный почечно-клеточный рак).

Особенности цитоскелета опухолевой клетки обусловлены неупорядоченностью расположения его компонентов. Микротру-бочки образуют перинуклеарную сеть, а микрофиламенты в виде пучков обычно локализуются под цитолеммой. Перестройки в цито-скелете нарушают работу интегриновых рецепторов и адгезивных молекул, что отражается на межклеточных взаимодействиях, обес-печивает процессы инвазивного роста и метастазирования.

Злокачественным опухолям присущи оба типа морфологического атипизма. Имеется определенная положительная корреляция между степенью их выраженности и злокачественностью опухоли. Доброкаче-ственным опухолям свойственен только тканевой атипизм, поскольку они построены из зрелых, дифференцированных клеточных элементов.

Б и о х и м и ч е с к и й а т и п и з м проявляется в метаболических изменениях в опухолевой ткани. Все перестройки метаболизма в опухоли направлены на обеспечение ее роста и приспособление к относительному дефициту кислорода, который возникает при бы-стром росте неоплазмы. В опухолевых клетках регистрируется уси-ленный синтез онкобелков, факторов роста и их рецепторов, умень-шение синтеза и содержания гистонов, синтез эмбриональных белков и рецепторов к ним, превращение опухолевых клеток в фа-культативные анаэробы, снижение содержания цАМФ. Биохимичес-кий атипизм может изучаться с помощью морфологических методов

— гисто- и иммунногистохимических, поэтому его еще называют гистохимическим атипизмом.

А н т и г е н н ы й а т и п и з м опухоли связан с появлением в ней особых антигенов. Г.И. Абелев (1963—1978) выделяет в опухолях 5 типов антигенов: 1) антигены вирусных опухолей идентичны для любых опухолей, вызванных данным вирусом; 2) антигены опухолей, вызванных канцерогенами; 3) изоантигены трансплантационного типа — опухолеспецифичные антигены; 4) онкофетальные антигены — эмбриональные антигены (альфа-фетопротеин, раково-эмбрио-нальный антиген и др.); 5) гетероорганные антигены.

Наличие опухолеспецифических антигенов доказывается как экс-периментальными, так и клиническими данными. Эксперименталь-но показана возможность отторжения опухолевого трансплантата организмом животного-реципиента имбредных линий мышей, что исключает возможность отторжения за счет конфликта в антигенах гистосовместимости. Другим доказательством является обнаружение среди клеток воспалительного инфильтрата в опухолях цитотоксичес-ких Т-лимфоцитов, которые способны взаимодействовать с клеткой-мишенью только при наличии комплементарности по системе глав-ного комплекса гистосовместимости. Аналогичные Т-клеточные инфильтраты были обнаружены в меланомах. В опухолях человека опухолеспецифические антигены обнаружены лишь в единичных не-оплазмах — меланоме, нейробластоме, лимфоме Беркитта, остеоген-ной саркоме, раке толстой кишки, лейкозах. Идентификация этих антигенов иммунологическими и имунногистохимическими методами широко используется в диагностике данных опухолей.

Таким образом, можно заключить, что антигенный атипизм опу-холей проявляется наличием опухолеспецифических антигенов, онкофетальных антигенов, а также утратой некоторыми опухолями антигенов гистосовместимости, тканеспецифических антигенов, что приводит к развитию антигенонегативных опухолей и формирова-нию к ним толерантности.

Функциональный атипизм характеризуется утратой опухолевыми клетками специализированных функций, присущих аналогичным зрелым клеткам, и/или появлением новой функции, не свойствен-ной клеткам данного типа. Например, клетки низкодифференциро-ванного скиррозного рака желудка прекращают продуцировать сек-рет и начинают усиленно синтезировать коллаген стромы опухоли.

Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 671 | Нарушение авторских прав