АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Механизмы активации протоонкогенов

Прочитайте:
  1. Адаптация рецепторов и ее механизмы.
  2. Адаптивный ответ, его неспецифичность. Примеры. Механизмы.
  3. Аккомодация, ее механизмы и объем.
  4. Альтернативный путь активации
  5. Ая группа. Механизмы организации дыхательного акта
  6. Безусловнорефлекторные, условнорефлекторные, гуморальные механизмы регуляции половых функций.
  7. Билет №7. Механизмы терморегуляции. Температура тела человека.
  8. Биологические антимутационные механизмы.
  9. Биоритмы, их классификация. Механизмы регуляции биоритмов.
  10. Вегетативные механизмы регуляции кровообращения

ПРОТООНКОГЕН

 

Усиление экспрессии

Точковые мутации Амплификация (встраивание энхансера

при транслокации хромосом)

 

Превращение протоонкогена в клеточный онкоген (доминантный признак)

 

 

Усиленный несбалансированный синтез онкопротеинов

 

 

Гиперплазия и дисплазия с нарушением дифференцировки и последующей иммортализацией клеток

 

Злокачественная трансформация клеток, инвазивный рост опухоли, метастазирование


 


Клеточные онкогены кодируют синтез белков, которые называ-ются онкобелками, или онкопротеинами. Следует отметить, что все известные в настоящее время онкопротеины принимают участие в передаче митогенетических сигналов от клеточной мембраны до ядра к определенным генам клеток. Это значит, что большинство факторов роста и других цитокинов в той или иной степени могут взаимодействовать с онкобелками.

 

По функциональной активности и структурному сходству с эле-ментами сигнальной митогенетической цепочки все онкобелки могут быть подразделены на: онкобелки-гомологи факторов роста (c-sis, int-r, k-fgt и др.); онкобелки-гомологи рецепторов факторов роста (c-erbB, c-erbA и др.); онкобелки, связанные с работой рецеп-торов — аналоги G-белка (c-ras), и протеинкиназные белки (c-src, c-fps, c-fes, c-abl, c-met); онкобелки, передающие ростовые сигналы на ДНК (c-fos, c-jun, c-myc и др.).

 

Для того чтобы стимулировать пролиферацию клеток, протоон-когены должны превратиться в клеточные онкогены. Известны четыре основных механизма активации протоонкогенов: инсерци-онная активация — активация под действием встроенных в геном генов (вирусных); активация при транслокации участка хромосомы с встроенным в него протоонкогеном; активация путем амплифика-ции (умножении копий) протоонкогена; активация при точковых мутациях протоонкогенов.

 

И н с е р ц и о н н а я а к т и в а ц и я происходит при участии РНК- и реже ДНК-вирусов, которые могут встраиваться в геном клетки и своими генами модулировать активность близлежащих клеточных генов, среди которых могут оказаться протоонкогены. Ретровирусы могут быть носителями вирусного онкогена или энхан-сера, выполняющих роль активаторов онкогенов.

 

Тр а н с л о к а ц и я у ч а с т к о в х р о м о с о м в клетках может приводить к контакту протоонкогенов с сильными энхансерами, как это происходит при лимфоме Беркитта и хроническом миелолейкозе человека.

 

При лимфоме Беркитта наблюдается реципрокная транслокация участков 8-й и 14-й хромосом. В результате участок хромосомы 8q24, со-держащий c-myc, транслоцируется на участок 14-й хромосомы 14q32, в зону действия гена тяжелых цепочек иммуноглобулинов. В 10% случа-ев встречается другой вариант реципрокной транслокации с встраива-нием участка 8q24, несущего c-myc, во 2 хромосому, вблизи генов легких цепочек иммуноглобулинов. Активные гены иммуноглобулинов высту-пают в роли энхансеров по отношению к клеточному онкогену c-myc.


 


Хронический миелоидный лейкоз человека характеризуется спе-цифическим генетическим дефектом — Филадельфийской хромосо-мой, которая образуется в результате реципрокной транслокации между 9-й и 22-й хромосомами. Участок 9-й хромосомы, несущий протоонкоген с-abl, оказывается на фрагменте 22-й хромосомы, где формируется новый ген-гибрид c-abl-bcr, белковый продукт которо-го обладает тирозиназной активностью.

А м п л и ф и к а ц и я к л е т о ч н о г о о н к о г е н а проявляется

 

в увеличении числа его копий и может захватывать как отдельные ге-ны, так и целые участки хромосом. При этом могут обнаруживаться добавочные мелкие хромосомы. Амплификация описана для c-myc и с-ras семейств клеточных онкогенов при раке легкого, мочевого пузыря, толстой кишки, поджелудочной железы. Амплификация N-myc найдена в человеческой нейробластоме в 38% случаев и кор-релирует с плохим прогнозом жизни больных. Амплификация c-neu, онкобелок которого гомологичен рецепторам к эпидермоидному фактору роста, является плохим прогностическим фактором при раке молочной железы. Накопление в клетках карциномы онкопро-

 

теина с-neu приводит к усиленному связыванию ростовых факторов, которые синтезируются самими же опухолевыми клетками (ТФРα), что стимулирует рост опухоли по аутокринному механизму.

 

Гены — супрессоры рака. В геноме клеток обнаруживаются гены,которые, напротив, тормозят пролиферацию клеток и обладают антионкогенным действием. Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака. Наиболее изученными антионкогенами являются р53 и Rb (retinoblastoma gene). Потеря Rb обнаруживается

 

в редко встречающейся детской опухоли ретинобластоме (частота ретинобластомы 1 на 20000 детей). 60% ретинобластом развиваются спорадически, а 40% описываются как наследственные опухоли с ау-тосомно-доминантным типом наследования. В случаях наследствен-ного дефекта Rb нормальный ген отсутствует только на одной алле-ли. Вторая аллель остается сохранной, поэтому опухоль может развиться только при одновременном повреждении второго сохран-ного гена Rb. В случае спонтанно развившейся ретинобластомы по-теря Rb затрагивает сразу обе аллели (схема 11.6).

 

Молекулой 1995 г. назван ген-супрессор р53. Существует две формы антионкогена р53: “дикая” (неизмененная) и мутированная. В опухолевых клетках при многих типах рака обнаруживается накоп-ление мутированной, или “дикой” формы, р53 в избыточном коли-честве, что оказывает отрицательное действие на регуляцию клеточ-

 

ного цикла, в связи с чем клетка приобретает способность к усиленной пролиферации.


 


Схема 11.6


Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 883 | Нарушение авторских прав







При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.004 сек.)