АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Лекарственные средства и пестициды с нервно-паралитическим типом токсического действия

К фосфорорганическим лекарственным средствам из группы не­обратимых ингибиторов холинэстеразы относятся фосфакол (Г. Шрадер; Германия, 1944), пирофос (А.Е. Арбузов; Казань, 1950), армии (М.А. Алуф и др.; Казань, 1952), нибуфин (И.В. Зан-Конникова, И.А. Студенцова; Казань, 1962). Наибольшее распрост­ранение среди них получил армии, который применяют в лечебной практике и в настоящее время.

Армии (этиловый, пара-нитрофениловый эфир этилфосфоновой кислоты) является производным фосфоновой кислоты:

В малых дозах и высоких разведениях (1:10 000-1:50 000) его применяют для лечения глаукомы и тяжелой миастении, послеопе­рационной атонии кишечника и мочевого пузыря. Помимо лечебной практики, армии нашел применение в экспериментальной токсико­логии как образец эфиров фосфоновой кислоты. При подкожном вве­дении армина среднесмертельные дозы равны для лабораторных крыс 0,5 мг/кг, для кошек 0,25 мг/кг, для кроликов 0,12 мг/кг. При введении армина в желудок крыс ЛД₅₀ равна 1 мг/кг. Для чело­века энтеральная доза 0,15 мг/кг является смертельно опасной.

В концентрации 2 • 10"' армии угнетает ХЭ эритроцитов на 50%. Ле­карственный миотик фосфакол, применяемый в некоторых странах, вызывает такой же эффект в концентрации 1,4 • 10"*. Г. Шрадер назы­вает армии наиболее сильным из известных средств, блокирующих ХЭ.

Ф.Я. Халитовым (1999) описан случай производственного от­равления армином.

Экстремальная токсикология

ОВ и яды нервно-паралитического действия

Вольная Д., 34-х лет. Жалобы на слабость, головную боль, нарушение сна в те­чение трех дней. Работает химиком-аналитиком на фармзаводе. Последний раз про­водила анализ на химическую чистоту армина 4 дня назад.

Больная астенизирована. На вопросы отвечает после паузы, односложно. Эмоцио­нально лабильна. Ширина зрачков - 3 мм. В вертикальном положении испытывает го­ловокружение. Сухожильные рефлексы снижены. Кожа бледная, влажная. Видны спонтанные миофибрилляциивобласти туловища, предплечий а голеней. Частота ды­хания 22 в минуту. При аускультации дыхание ослабленное, хрипов нет. Тоны сердца ясные, пульс 100 в минуту. Живот при пальпации мягкий. Спустя 7 часов после госпи­тализации возникла острая дыхательная недостаточность с последующей остановкой дыхания. Диагноз - подострое ингаляционное отравление армином тяжелой степени.

Лечение. Искусственное экспираторное дыхание; гемосорбция; антидотная те­рапия (15% раствор дипироксима 10 мл в первые сутки; 1% раствор апрофена по в мл 3 дня; 0,1% раствор атропина в убывающих суточных дозах: 50, 30, 15, 10, 5 мл внутримышечно). Внутривенно капельно в растворе полиглюкина больная полу­чила строфантин, норадреналнн, гидрокортизон. Проводился форсированный диу­рез. На 7-е сутки восстановилось спонтанное дыхание. Через 6 недель наступило клиническое выздоровление. Рекомендован переход на работу, несвязанную с ФОС.

„Армии относится к необратимым ингибиторам ХЭ. Но и обратимые ингибиторы ХЭ вызывают сходную клиническую картину отравле­ния. К ним относят физостигмин, галантамин, прозерин, пиридостиг-мин, оксазил, дистигмин (убретид), аминостигмин, дезоксипеганин.

К группе лекарственных средств, не угнетающих ХЭ, но вызы­вающих развитие мускариноподобного отравления, относят карба-холин, ациклидин, цисаприд (препульсид), пилокарпин. Никоти-ноподобный синдром может возникнуть при отравлении лобели-ном, цитизином (цититоном) и анабазина гидрохлоридом.

Фосфорорганические пестициды (ФОП) являются производ­ными фосфоновой (хлорофос и др.), фосфорной (дихлофос и др.), тиофосфорной (карбофос и др.) и других кислот фосфора.

Пестицид - это латинизированный термин, являющийся произ­водным от слов pestis (зараза, чума, гибель) и caedere (убивать). Следовательно, пестицид означает «убивающий заразу». Все хими­ческие препараты, применяемые для борьбы с вредителями сельс­кохозяйственных растений, называются пестицидами, или сельско­хозяйственными ядохимикатами. В настоящее время в мире насчи­тывается около 120 ФОП. Они обеспечили существенное повышение

урожайности сельскохозяйственных культур. ФОП применяются;для уничтожения насекомых и клещей в качестве инсектицидов и ■ акарицидов (метафос, карбофос и др.). Некоторые из них пригодны

для уничтожения бытовых насекомых (хлорофос, дихлофос и др.).

Хлорофос имеет химическое название (1-гидрокси-2,2,2-три-хлорэтил)-0,0-диметилфосфонат:

Его синонимы: диптерекс, рицифон, тувон, перихлорофон. Син­тезирован в 1952 г. в лаборатории Г. Шрадера. Белый кристалли­ческий порошок с темп, плавления 83-84 "С. Растворимость в воде при 25 °С 15,4 г/100 мл, в хлороформе 75 г/100 мл. Остатки хлоро­фоса на растениях и почве сохраняются до 20 суток. Летучесть 0,11 мг/м³. В нейтральной и щелочной среде хлорофос превраща­ется в более токсичный дихлофос:

Расчетная смертельная доза хлорофоса при энтеральном отравле­нии человека равна 90-100 мг/кг. Возможны ингаляционные и перку-танные поражения. ПДК в воздухе рабочей зоны 0,5 мг/м³, в воде водо­емов 0,05 мг/л, в растениеводческой продукции 1 мг/кг. В продуктах животного происхождения содержание хлорофоса не допускается.

Торговые формы выпуска: 80% технический препарат: 30% раствор; 7% гранулы.

Дихлофос имеет химическое название 0,0-Диметил-0-(2,2-ди-хлорвинил)-фосфат, сокращенно ДДВФ:

Экстремальная токсикология

ОВ и яды нервно-паралитического действия

Его синонимы: вапояа, дихлорофос, хлорвинфос, нувон. Как хи­мическое соединение впервые был получен А.Е. Арбузовым в 1951 г. Бесцветная жидкость. Химически чистые растворы име­ют приятный запах. В воде растворяется до 1% концентрации. Хо­рошо растворяется в органических жидкостях. Обладает высокой летучестью: при 20 °С 145 мг/м³, при 40 °С 1000 мг/м³. Сохраняется на растениях и почве до 10 суток.

Расчетная смертельная доза дихлофоса при энтеральном отрав­лении людей 9-13 мг/кг. Препарат проникает в кровь также через дыхательные пути, кожные покровы. ПДК в воздухе рабочей зоны 0,2 мг/м³. Содержание в пищевых продуктах и воде недопустимо.

Торговые формы выпуска: 50% эмульсии; 20% гранулы; инсек­тицидные аэрозоли в баллончиках.

Карбофос синтезирован Н.Н. Мельниковым в 1952 г. Его другие названия: малатион, фостион, фосфотион. Химическое название: 0,0-Диметил-8-(1,2-дикарбэтоксиэтил)дитиофосфат:

Бесцветная жидкость с темп, кипения 156—157 °С. Летучесть при 20 °С 2,26 мг/м^э. Сохраняется на почве и растениях до 15 суток. Растворимость в воде 150 мг/л. Хорошо растворяется в органичес­ких жидкостях.

Во внешней среде малатион под влиянием окислителей и солей железа превращается в более токсичный малаоксон:

В организме под воздействием цитохромоксидаз карбофос так­же может превращаться в малаоксон. Экспериментально было по­казано, что малаоксон в 10 раз токсичнее малатиона (карбофоса). Самки животных в 2 раза более чувствительны к карбофосу по сравнению с самцами.

Расчетная смертельная доза карбофоса при энтеральном отрав­лении людей 150 мг/кг. ПДК в воздухе рабочей зоны 0,5 мг/м⁸. До­пустимые остаточные количества в зерне 3 мг/кг, в плодах и ово­щах 1 мг/кг.

, Товарные формы выпуска карбофоса: 30% и 50% эмульсионные Концентраты; 40% ультрамалообъемный раствор для опрыскива­ния. Технический раствор карбофоса имеет темно-бурый цвет и неприятный запах.

Метафос синтезирован Г. Шрадером в 1944 г. Имеет синонимы: метилпаратион, вофатокс, метацид, фолидол. Химическое назва­ние: 0,0-Диметил-0-(п-н итрофен ил)тиофосфат:

Это белое кристаллическое вещество с темп, плавления 35-36 °С. Летучесть при 20 'С 14 мг/м³. Растворимость в воде 50 мг/л. Хорошо растворяется в органических жидкостях. Быстро гидролизуется в щелочной среде. Сохраняется на почве и растительности до 30 суток.

Характерным химическим свойством метафоса является его способность к окислению в биологических тканях с образованием более токсичного метаболита:

В результате замены у фосфора атома серы на кетонный кисло­род способность метафоса к угнетению ХЭ in vitro возрастает в 10000 раз (Г. Шрадер, 1965). Подобное превращение происходит, по-видимому, и в организме теплокровных (табл. 8).

Метафос - высокотоксичный пестицид. Расчетная ЛД₅₀ для че­ловека при энтеральном отравлении 2-4 мг/кг. ПДК в воздухе ра­бочей зоны 0,1 мг/м³. Остаточное содержание в воде и пищевых Продуктах недопустимо.

Экстремальная токсикология

ОВ и яды нервно-паралитического действия

Таблица 8 а. Серосодержащие ФОС и их метаболиты

Таблица 8 б. Влияние летального синтеза серосодержащих ФОС,на токсичность метаболитов, по Шрадеру

Название пестицида и его метаболита	Химическая структура
Паратион (тиофос) Параоксон (фосфакол)
Малатион (карбофос) Малаоксон
Метилпаратион (метафос) Метилпараоксон

* Грамм-молекулярная концентрация ФОС, снижающая in vitro активность ХЭ в 2 раза

j Товарные формы выпуска: 20% эмульсии; 30% смачивающийся Порошок; 2,5% дуст (вофатокс). Технический метафос - желтая Или коричневая жидкость с неприятным запахом.

Клиника отравления фосфорорганическими пестицидами была изучена нами совместно с Н.Н. Титовой у двухсот больных. Наблю­дались больные с энтеральными (90%), ингаляционными (8%) и иеркутанными (2%) формами интоксикаций хлорофосом. По сте­пени тяжести больные разделились на группы: с отравлениями лег­кой степени - 36%; средней - 32%; тяжелой - 24%; крайне тяже­лой с летальным исходом - 8%.

У больных с тяжелой и крайне тяжелой степенью отравления ак­тивность ХЭ сыворотки крови в 1-й день была меньше 5%, на 2-й и 3-й день она приближалась к нулю. У больных с отравлением сред­ней тяжести активность ХЭ была равна 5—15%.

В одном случае мы наблюдали стертую (амбулаторную) форму интоксикации, когда эпилептиформный приступ с потерей созна­ния развился через 5 суток после контакта с ядом на фоне субъек­тивного благополучия. В другом подобном случае через месяц пос­ле контакта с хлорофосом и бессимптомного течения интоксика­ции у больного возникла клиника тетраплегии.

Специфическое действие ФОП проявляется клинической карти­ной возбуждения холинергической системы (табл. 9).

Экстремальная токсикология

ОВ и яды нервно-паралитического действия

Таблица 9. Частота холинергических симптомов при остром отравлении хлорофосом (выборка из двухсот историй болезни)

В метатоксическую (соматогенную) фазу интоксикации на первый план выступают осложнения. Они были выявлены у 40% пострадавших. Среди них наблюдались острая дистрофия мио­карда (35%), токсическая дистрофия печени (30%), нейродист-рофические расстройства (11%), токсическая пневмония и отек легких (8%), экзотоксический шок и атриовентрикулярная бло­када (16%).

В отдаленном периоде (от 3 месяцев до 2,5 лет) было обследо­вано 54 человека из числа перенесших острую интоксикацию хлорофосом. У 9 из них диагностирован астеноорганический синдром. При этом наблюдались признаки нарушений со сторо­ны черепно-мозговых нервов (сглаженность носогубных скла­док, отклонение вытянутого языка и др.). У 45 человек были вы­явлены астеновегетативный синдром и нарушение работоспособ­ности.

^; Клиника поражения метафосом и карбофосом мало отличается «т отравлений хлорофосом и дихлофосом. Правда, С.Н. Голиков ^Отмечает, что при отравлениях эфирами тионовых кислот фосфора преобладают явления угнетения ЦНС. Приводим случай отравле­ния метафосом в описании Ф.Я. Халитова (1999).

Больной К., 48 лет. Доставлен в токсикологическое отделение бригадой скорой яокощя через 1,5 часа после того, как в кладовой своего дома выпил жидкость корич­невого цвета. Больной сразу почувствовал тошноту, боли в желудке, через 10-15 ми-Яут возникла рвота. Осмотр больного. Лежит навзничь. На вопросы не отвечает. Изо рте выделяется пена. Глаза открыты, зрачки точечные, взгляд блуждающий. Кожа фледная, влажная. Миофибрилляции на лице, туловище, ногах. В легких сухие и рдажные хрипы, дыхание ослабленное, с удлиненным выдохом, 28 раз в минуту. Пульс 52 удара в минуту, АД 100/60 мм рт.ст. Диагноз: острое энтеральное отрав­ление ФОП крайне тяжелой степени, паралитическая стадия. Промывание ЖКТ, ге-1Юсорбция, холиноб локаторы, реактиваторы ХЭ не предупредили неблагоприятного Исхода.

; На табл. 10 представлены данные, показывающие усиление Токсичности серосодержащих ФОС под влиянием окислительных Процессов в тканях организма. Превращение карбофоса в малаок-$он сопровождается усилением токсичности более чем в 10 раз. рри окислительном превращении метафоса в метилпараоксон ан-f ихолинэстеразная активность пестицида возрастает в 10 000 раз, фбщая токсичность - в 10 раз. Биотрансформация подобного рода ф определяет сущность летального синтеза серосодержащих ФОС.. Поиск антиоксидантов для предупреждения летального синтеза се-хюсодержащих ФОС был проведен в ряде исследований. В качестве мо-жели для изучения была избрана интоксикация паратионом. Паратион ^тиофос) — это бысокотоксичный пестицид, применяемый в некоторых Странах. При окислении паратион превращается в чрезвычайно ток­сичный параоксон:

А.Н. Юнусовои и и.и. ьадюгиным Оыло показано влияние экспе­риментального гипотиреоза на исходы интоксикации паратионом.

Экстремальная токсикология

В течение двух недель лабораторные крысы-самцы получали пи­щевой рацион, лишенный йодистого калия. Дополнительно в раци­он вводилось тиреостатическое средство метилтиоурацил (МТУ) в количестве, равном 0,5% от массы рациона.

Полученный у животных гипотиреоз характеризовался увели­чением массы щитовидной железы в 3,9 раза. Понизилась темпе­ратура тела на 1 °С. Уменьшилось потребление кислорода на 45%: в контроле оно было равно 2,9±0,2 мл в минуту на 100 г массы жи­вотного (п=12), а при МТУ-зобе - 1,6±0,3 мл (п=12). Эксперимен­тальный гипотиреоз оказал выраженное защитное действие при отравлении паратионом: из 15 животных, получивших паратион, погибло лишь одно (6,7%), летальность в контроле составила 66,7% (п=15). Необходимо отметить, что гипотиреоз не оказал влияния на токсичность хлорофоса по сравнению с контролем.

Таблица 10. Исходы интоксикаций пестицидами в зависимости от структурных отличий ФОС

ОВ и яды нервно-паралитического действия

*- ■ ■

Тиреоидные гормоны активируют окислительные процессы в я-канях организма, поддерживают функцию цитохромоксидаз.,родавление активности дыхательных ферментов достигалось с Помощью цианистого калия. Эффективная доза цианида была равна 0,1 ЛД₇₀. Она уменьшала потребление кислорода на 57,8%. Ингибирование цитохромоксидаз оказало выраженное защитное действие. При интоксикации паратионом погибло лишь одно жи­вотное из 12 (8,3%), а в контроле - 10 крыс из 12 (83%).

В механизме защитного действия тиреостатических средств определенную роль играет сходство пространственной конфигу­рации анионов синильной, роданистой кислот и перхлората с йод-анионом. Они имитируют поступление йода, активно захва­тываются специфическим белком в фолликулах щитовидной же- даезы, в результате развивается гипотиреоидный зоб. Можно йредположить, что механизм защитного действия цианистого Калия при интоксикации паратионом опосредован щитовидной железой.

V В митохондриях клеток, в которых локализована система ци­тохромоксидаз, концентрируются свободные радикалы, способ-вые форсировать летальный синтез. Их ловушкой являются токо­феролы, наиболее активные антиоксиданты. *■ В наших исследованиях профилактическое введение токофе­рола лабораторным крысам в дозе 10 мг/кг в течение 7 дней уменьшало потребление кислорода на 48,6%. Все животные, по­лучившие токоферол, остались живы после затравки паратионом <Л-13). Из 16 контрольных крыс погибли 11 (69%). *•"■ Защитное действие токоферола при интоксикации паратионом Несомненно связано с его способностью тушить скорость окисли­тельных реакций и свободнорадикальных процессов. Токоферол предохраняет также от разрушения эндогенные стероиды, нукле­иновые кислоты и белки, играющие важную роль в предупрежде­нии неспецифического экстремального патологического процесса При интоксикациях ФОС.

Исследованиями М.Н. Линючева и В.М. Тесленко была показа­ла роль цитохромоксидаз ной системы печени в процессах транс-Формации паратиона и хлорофоса. Введение паратиона в воротную вену лабораторных крыс повышало его токсичность на 34% по Сравнению с введением в бедренную вену. Введение хлорофоса в Портальную вену, напротив, снижало токсичность на 80%.

Экстремальная токсикология

ОВ и яды нервно-паралитического действия

Предварительная инфузия мединала через воротную вену пече­ни снижала токсичность паратиона на 27%, что указывает на инги-бирующую роль барбитуратов по отношению к цитохромоксидазам печени. Мединал обнаружил профилактический защитный эффект и по отношению к хлорофосу.

Таким образом, при отравлениях серосодержащими ФОС (пара-тион, метафос, карбофос и др.) специфическая антидотная терапия должна включать в себя дополнительно антиоксидантные лекар­ственные средства.

Процессы летального синтеза серосодержащих ФОС мало учиты­ваются в клинической практике. Возникает парадоксальная тен­денция. Карбофос (малатион) в 1,5-2,0 раза менее токсичен, чем хлорофос. Однако летальность при отравлении карбофосом почти на порядок выше (в 8,6 раза). Метафос токсичнее дихлофоса примерно в 3 раза, а летальность при отравлении им превосходит дихлофос почти в 20 раз (см. табл. 10). Нет сомнений, что карбофос превра­щается в организме человека в более токсичной малаоксон, а мета­фос (метилпаратион) - в более токсичный кислородный аналог -метилпараоксон.

Из этого следует, что при любом подозрении на отравление серо­содержащими ФОС, начиная с догоспитального этапа, необходимо проводить интенсивную терапию антиоксидантами. Реализация рекомендаций о включении антиоксидантов в комплексное лече­ние интоксикаций серосодержащими ФОС снижала летальность в токсикологическом отделении (Е.С. Марголин).

Торможение активности тканевых цитохромоксидаз происхо­дит при введении экзогенного цитохрома С. В его белковой группе находится восстановленная форма железа, которое принимает на себя ионы кислорода. Благодаря этому достигается антиоксидант-ный эффект препарата, Цитохром С выпускается в виде 0,25% раствора во флаконах по 4 мл. При тяжелых отравлениях (серосо­держащими ФОС, окисью углерода, снотворными препаратами и др.) цитохром С вводится по 40 мл (100 мг) в сутки внутривенно ка-пельно в инфузионных растворах. Курс лечения - 10-14 дней. За 30 минут до первой инфузии необходимо провести биологическую пробу для выявления возможной аллергической реакции. С этой целью внутрикожно вводят 0,1 мл раствора цитохрома С.

Малые снотворные дозы барбитуровой кислоты мягко ингиби-руют цитохромоксидазные системы, предупреждают и ослабляют

i

летальный синтез ФОС. Торможение свободнорадикальных про­цессов и перекисного окисления липидов, которых могут имитиро-'вать серосодержащие ФОС, достигается также введением антиок-'^еидантных витаминов (токоферолы, пиридоксины, аскорбиновая зкислота).

■ Токоферола ацетат выпускается в ампулах для внутримышеч­ных инъекций по 1 мл в виде 5% (50 мг), 10% (100 мг), 30% (300 мг) растворов в масле. Первые четверо суток вводится внутри­мышечно по 1200 мг в день. В последующие 4 недели больной полу­чает токоферол per os no 600 мг.

Пиридоксин в наших исследованиях применялся в качестве вита­минной премедикации, облегчавшей течение наркоза при тяжелом шоке. Это защитное действие пиридоксина имеет антиоксидантный характер. При отравлении серосодержащими ФОС рекомендуется ежедневное введение 5% раствора пиридоксина внутримышечно L>l-2 раза в день 10-14 суток.

|- Более выраженным антиоксидантным действием обладают произ­водные пиридоксина эмоксипин и мексидол. Солянокислая соль эмок-Сипина выпускается в 3% растворе в ампулах по 5 мл. Вводится ка-пельно в системе ежедневно в первые 10-14 суток. Янтарнокислая соль мексидола выпускается в 5% растворе в ампулах по 2 мл. Мексидол:*акже вводится в системе внутривенно капельно первые 10-14 суток., Обзор представленных данных показал: чем позже будет оказа­ла помощь при отравлениях серосодержащими ФОС, тем интенсив­нее и глубже пойдут процессы летального синтеза. Лечебно-диаг­ностические алгоритмы интоксикаций ФОС должны различать тио- и оксиэфиры кислот фосфора, продукты их изомеризации в ор­ганизме. Предупредить, замедлить и остановить процессы леталь­ного синтеза возможно путем своевременного проведения антиок-сидантной и детоксикационной терапии.

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 779 | Нарушение авторских прав