 |
|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология |
Угнетение активности энзимовМногие вещества способны угнетать активность ферментов, катализирующих метаболизм ксенобиотиков. Группа ингибиторов метаболизма включает: - конкурентные ингибиторы ферментов (альтернативные субстраты). Например, этиловый спирт - ингибитор метаболизма метанола или этиленгликоля; никотинамид - угнетает N-деметилирование аминопирена и т.д.; - неконкурентные ингибиторы. Это, как правило, алкилирующие агенты, угнетающие активность энзима, но не конкурирующие с субстратом. Например, метирапон является хорошо известным ингибитором монооксигеназных реакций биопревращения. К этой же группе относится вещество SKF-525 - известный ингибитор Р-450; - "суицидные ингибиторы" - вещества, образующиеся в процессе метаболизма ксенобиотика при участии данного фермента и одновременно являющиеся его ингибиторами. Например, ингибиторами Р-450 такого рода являются дигидропиридины; метаболиты пиперонилбутоксида угнетают микросомальное окисление многих ксенобиотиков в печени, таких как альдрин, анилин, аминопирен, карбарил и др; - реакционноспособные промежуточные метаболиты, ингибирующие активность энзимов нескольких типов в месте их образования: метаболиты четыреххлористого углерода, дихлорэтана и т.д.; - ингибиторы синтеза кофакторов и простетических групп энзимов. К числу таких относятся, например, Со, блокирующий синтез гема, являющегося простетической группой цитохромР-450 зависимых оксидаз; вещества истощающие запасы глутатиона в клетках. Ингибиторы ферментов метаболизма не нашли в настоящее время практического применения. Однако в условиях лаборатории для исследовательских целей некоторые из них используются достаточно часто (рисунок 16).
Рисунок 16. Некоторые ингибиторы метаболизма ксенобиотиков. В скобках указаны ингибируемые энзимы Если ксенобиотик подвергается в организме детоксикации, угнетение его метаболизма приведет к повышению токсичности, если происходит биоактивация, токсичность вещества понижается. Например, дисульфирам (антабус), являясь ингибитором альдегиддегидрогеназы, вызывает резкое повышение содержания уксусного альдегида в крови и тканях человека принявшего этанол. Это сопровождается тошнотой, рвотой и другими симптомами, тягостно воспринимающимися пострадавшим. На этом эффекте основано практическое использование вещества для борьбы с алкоголизмом. Угнетение энзима необратимо и его активность восстанавливается в результате синтеза de novo. Идентичная ситуация складывается при отравлении грибами рода Coprinus. Через 3 - 6 часов после их приема развивается повышенная чувствительность к алкоголю, продолжающаяся до 3 суток. После приема алкоголя в течение 20 минут - 2 часов появляются тошнота, рвота, покраснение кожных покровов, резкая головная боль, тахикардия, снижение артериального давления. В тяжелых случаях возможна потеря сознания. Явления обусловлены тем, что в грибах содержится термостабильный токсин - протокоприн. В организме вещество превращается в коприн - мощный ингибитор альдегиддегидрогеназы. Коканцерогенное действие некоторых соединений обусловлена их способностью угнетать процессы детоксикации канцерогенов. Так, пиперонилбутоксид (ингибитор Р-450) является коканцерогеном фреонов 112 и 113. Наиболее простым методом выявления способности веществ влиять на метаболизм ксенобиотиков является опыт с определением продолжительности сна лабораторных животных, вызванного гексобарбиталом. Это вещество довольно быстро разрушается печеночными микросомальными энзимами и поэтому эффект может быть оценен в течение относительно короткого промежутка времени. Ингибиторы метаболизма, введенные до наркотического препарата, удлиняют продолжительность сна. Так, хлорамфеникол в дозах 5 - 200 мг/кг, при введении за 0,5 -1,0 ч до гексобарбитала дозо-зависимо увеличивает продолжительности сна мыши (в высоких дозах - десятикратно). Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1191 | Нарушение авторских прав |
