АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Инсулиновая недостаточность

Инкреторный аппарат поджелудочной железы представлен пятью типами клеток, которые формируют рассеянные по всей железе сферические образования, называемые островками Лангерганса. Это А-клетки, составляющие 20–25 % всех клеток островков Лангерганса и продуцирующие глюкагон; В-клетки, на долю которых приходится около 65–80 % клеточного состава островков, секретирующих инсулин; D-клетки, вырабатывающие соматостатин; G-клетки, секретирующие гастрин, и F-клетки, служащие местом образования панкреатического полипептида. В силу этих морфологических особенностей эндокринные заболевания, вызванные патологией инкреторного аппарата поджелудочной железы, могут быть весьма разнообразными: гипо- и гиперинсулинизм, глюкагонома, соматостатинома и др. Однако наиболее важное практическое значение имеет нарушение инкреторного аппарата, приводящее к развитию инсулиновой недостаточности, которая лежит в основе сахарного диабета. Это заболевание является самой распространенной эндокринопатией, встречается примерно у 2 % населения земного шара и занимает 3-е место среди непосредственных причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний.

Инсулин в той или иной мере оказывает влияние на все виды обмена веществ, и все его эффекты направлены на снижение концентрации глюкозы в крови. Гипогликемизирующее действие является главным свойством инсулина. Это единственный гормон организма, обладающий подобным действием. Так, под влиянием инсулина усиливается транспорт глюкозы через мембраны клеток инсулинзависимых тканей и ее утилизация. К этим тканям относятся скелетная мышца, соединительная, жировая ткань, кожа, органы ЖКТ, сосудистые стенки, костный мозг, лейкоциты, поэтому при дефиците инсулина клетки этих органов и тканей испытывают наибольший энергетический голод. Гепатоциты, клетки почек, кардиомиоциты располагают как инсулинзависимыми, так и инсулиннезависимыми переносчиками глюкозы, а центральная нервная система, надпочечники, сетчатка, эритроциты поглощают глюкозу плазмы без всякого участия инсулина. Стимуляция инсулином приводит к увеличению скорости поступления глюкозы внутрь клетки в 20–40 раз. Объясняется это тем, что инсулин, во-первых, увеличивает в 5–10 раз содержание переносчиков глюкозы в плазматических мембранах клеток за счет их перемещения из внутриклеточной среды. И, во-вторых, повышает активность глюкокиназы, фермента, участвующего в превращении глюкозы в глюкозо-6-фосфат, ее метаболическую форму. Инсулин, повышая активность гликогенсинтетазы, стимулирует синтез гликогена, особенно в печени, а угнетая глюкозо-6-фосфатазу, тормозит гликогенолиз. Одновременно ингибируя фосфоенолпируваткарбокси­киназу — ключевой фермент глюконеогенеза, подавляет этот процесс. Такие изменения активности ферментов под влиянием инсулина обусловливают снижение продукции глюкозы и наряду со стимуляцией ее поглощения клетками определяют снижение уровня глюкозы в крови.

Инсулин, будучи анаболическим гормоном, стимулирует синтез белков, ускоряя транспорт аминокислот в клетки различных тканей. Это также направлено на снижение концентрации глюкозы в крови. Известно, что аминокислоты могут использоваться клетками либо для построения собственных белков, либо в цикле Кори превращаться через пировиноградную кислоту в глюкозу. Стимулируя синтез белков, инсулин тем самым угнетает глюконеогенез.

Характер влияния инсулина на обмен жиров также направлен на снижение концентрации глюкозы в крови. Инсулин, угнетая липазу в жировой ткани, подавляет липолиз. Он также активирует липогенез, стимулируя синтез жирных кислот из глюкозы, увеличивает способность жировой ткани и печени захватывать свободные жирные кислоты и накапливать их в форме триглицеридов. Тем самым ограничивается возможность использования тканями жирных кислот в качестве источника энергии, побуждая в этих целях использовать исключительно глюкозу.

Как уже подчеркивалось, нарушение синтеза, секреции и действия инсулина является главной причиной сахарного диабета. Сахарный диабет, как нозологическая единица, по сути дела, является обобщенным понятием для многих разнообразных патологических состояний, объединенных первоначальным расстройством инсулиновой регуляции углеводного обмена. С патофизиологических позиций сахарный диабет — это синдром хронической гипергликемии, обусловленный недостаточными продукцией или действием инсулина. Сахарный диабет гетерогенен по своей природе, а механизмы, приводящие к развитию инсулиновой недостаточности, весьма разнообразны

Инсулиновая недостаточность по механизму возникновения может быть панкреатической, то есть связанной с первичным повреждением В-клеток, и характеризоваться абсолютной недостаточностью инсулина в организме, и внепанкреатической, или относительной, когда уровень инсулина в крови остается в норме или даже несколько повышен.

Одним из механизмов развития панкреатической инсулиновой недостаточности, причем доминирующим, является первичное аутоиммунное поражение В-клеток поджелудочной железы, прогрессирующая их гибель. Когда В-клеток остается не более 20 %, появляются клинические симптомы сахарного диабета. Инсулиновая недостаточность, связанная с гибелью В-клеток в результате аутоиммунных реакций, лежит в основе первичного сахарного диабета I типа с наклонностью к кетоацидозу или инсулинзависимого (ИНЗД) диабета, на долю которого приходится 10–15 % больных сахарным диабетом. Эту форму патологии еще называют ювенильным диабетом, так как он часто встречается у детей и подростков.

В настоящее время считается, что причиной избирательного повреждения В‑клеток при сахарном диабете I типа является аутоиммунный процесс. В аутоиммунных аспектах инсулиновой недостаточности много еще неясного. Неизвестно, что инициирует аутоиммунную реакцию, вызывая срыв толерантности к аутоантигенам В-клеток, и что обеспечивает ее поддержание. Согласно современным представлениям, аутоиммунное повреждение В-клеток может развиться вследствие их наследственной неполноценности. По мнению одних исследователей, наследственная неполноценность В-клеток может выражаться в наличии каких-то генетически обусловленных структурных изменений — первичных аутоантигенов, которые инициируют аутоиммунный процесс. Правда, для проявления этих скрытых аномальных структурных изменений необходимо воздействие внешних провоцирующих факторов, таких как инфекция, особенно вирусная, интоксикация. Допускают, что в ответ на вирусную агрессию увеличивается синтез ИФН‑γ активированными макрофагами. ИФН‑γ усиливает экспрессию белков ГКГС II класса на островковых клетках, где в норме их нет. Это способствует повышению презентации аутоантигенов В-клеток и делает их доступными для иммунной системы. В результате запускается как клеточная, так и опосредованная антителами аутоиммунная реакция, приводящая к деструкции В-клеток. В последние годы получены факты, свидетельствующие о том, что главную роль в аутоиммунной альтерации В-клеток играют клеточные механизмы.

По мнению других исследователей, наследственная неполноценность В‑клеток может проявляться в повышенной чувствительности к вирусам, в ослаблении их противовирусной защиты, обусловленном первичными изменениями в иммунной системе. Считается, что вирусы эпидемического паротита, оспы, краснухи, энтеровирус Коксаки В4 и др. обладают тропностью к В-клеткам островков Лангерганса. В ответ на вирусное повреждение может изменяться антигенная структура В-клеток, что и провоцирует развитие аутоиммунной реакции против поврежденных и инфицированных вирусом В‑клеток.

Возможно, что в основе аутоиммунного повреждения В-клеток лежит антигенная мимикрия, когда чужеродный антиген по своим химическим свойствам или структуре имитирует нормальные компоненты В-клеток. Так, вирус Коксаки В4, рассматриваемый в качестве одного из этиологических факторов сахарного диабета I типа, имеет в своем составе антигенную структуру, сходную с одним из основных белков В-клеток, — ферментом глутаматдекарбоксилазой. В этом случае не исключено, что вирусный антиген запускает иммунный ответ, а далее происходит перекрестная реакция образовавшихся антивирусных антител с данным белком В-клеток.

В последнее время внимание исследователей привлекает диабетогенное действие белка говяжьего альбумина, содержащегося в коровьем молоке, который может инициировать у детей аутоиммунный процесс к белкам В-клеток, особенно если грудной ребенок начинает получать этот белок очень рано и в большом количестве. Имеются данные, что белок говяжьего альбумина обладает общими антигенными детерминантами с белками В-клеток. Допускают, что вскармливание коровьим молоком приводит к выработке антител, которые перекрестно реагируют с антигеном В-клеток и разрушают их.

Предполагается, что для реализации такого механизма, когда внешний фактор инициирует аутоиммунную реакцию, необходим первичный дефект в иммунной системе, позволяющий более выраженно и в большей степени реагировать на появление новых антигенных частичек по сравнению с обычным ответом. Этот определенный потенциал иммунного ответа также зависит от гаплотипа организма. Вот почему наследственной предрасположенности придается столь важное значение в развитии инсулиновой недостаточности и сахарного диабета.

Выраженная деструкция В-клеток может наступить под влиянием определенных химических веществ, получивших название химических диабетогенов. Это такие вещества, как аллоксан, мочевая кислота, стрептозотоцин, применяемые для моделирования диабета у экспериментальных животных. Механизм действия химических диабетогенов далеко не ясен. Допускается, что в их повреждающее действие на В-клетки наряду с прямым токсическим эффектом вовлекаются и аутоиммунные механизмы.

Кроме того, повреждение В-клеток может не носить иммунный характер. Поражение В-клеток может развиться при вовлечении островкового аппарата в воспалительный процесс при гастритах, язвенной болезни желудка, холециститах и особенно при хронических панкреатитах. Повреждение островков Лангерганса может быть обусловлено кальцификацией, опухолями, кистами, травмами железы, нарушением кровообращения в ней на почве склероза сосудов. Последнее относится, главным образом, к пожилым людям. Инсулиновая недостаточность, обусловленная вышеуказанными деструктивными процессами в островковом аппарате поджелудочной железы, лежит в основе вторичного сахарного диабета. Вторичный сахарный диабет, в отличие от первичного, спонтанного, является одним из симптомов другой патологии, а не самостоятельным заболеванием. Помимо вышеупомянутых случаев к вторичному диабету относятся и случаи гипергликемии, связанные с избыточной продукцией контринсулярных гормонов, которые имеют место при ряде эндокринных заболеваний — акромегалии, болезни (синдроме) Иценко-Кушинга, феохромоцитоме и др. Сюда же относятся и гипергликемии, развивающиеся при длительном приеме некоторых лекарственных средств (оральных контрацептивов, антидепрессантов, пропранолола, диуретиков, выводящих калий из организма и др.), при избыточном потреблении продуктов питания, содержащих цианиды (сорго, просо, миндаль) или нитрозамины (копчености).

Другим механизмом развития панкреатической инсулиновой недостаточности является нарушение биосинтеза инсулина В-клетками. Причиной дефекта синтеза инсулина может быть дефицит необходимых для его синтеза аминокислот, особенно аргинина, лейцина, цистеина. Это возможно при недостатке в пище полноценных белков. В ряде экономически отсталых стран встречается так называемый протеиндефицитный сахарный диабет.

Нарушение синтеза инсулина может быть также связано с дефицитом цинка, необходимого для конгломерации гранул инсулина и его депонирования.

Снижение образования инсулина может наблюдаться при гипокалиемии или гипомагниемии.

Нарушение синтеза инсулина может быть обусловлено избыточным поступлением железа в организм и его отложением в поджелудочной железе. Это наблюдается у лиц, которым в силу тех или иных причин проводятся частые переливания крови, у больных с гемохроматозом. Гемохроматоз — наследственное заболевание, характеризующееся повышенным всасыванием железа и его накоплением в различных тканях, в том числе и в поджелудочной железе.

И, наконец, причиной недостаточного синтеза инсулина могут быть генетически обусловленные дефекты ферментных систем, участвующие в синтезе инсулина, переходе проинсулина в активный инсулин. Эти нарушения могут приводить к образованию структурно измененного инсулина с отличающимися иммунологическими или биологическими свойствами. Такой инсулин может стать причиной появления антиинсулиновых антител, а также развития инсулинорезистентности, когда измененная молекула инсулина занимает место у рецептора, но не способна запустить каскад пострецепторных внутриклеточных процессов, типичных для реакции инсулина.

Внепанкреатическая, или относительная инсулиновая недостаточность, лежит в основе сахарного диабета II типа (инсулиннезависимого диабета, ИНЗД) или, как теперь его чаще называют, — диабета без наклонности к кетоацидозу. Развитие этого типа заболевания встречается в 85–90 % всех случаев диабета, причем в основном у людей после 40 лет (пик заболеваемости приходится на 60 лет), поэтому его еще называют диабетом взрослых. Однако этот тип диабета может встречаться и в более молодом возрасте. Выявлена редкая форма диабета II типа, носящая название «ювенильного диабета взрослого типа» (maturity-onset diabetes mellitus of the young) — MODY-тип.

Сахарный диабет II типа, как и диабет с наклонностью к кетоацидозу, — генетически детерминированное заболевание, для которого характерен аутосомно-доминантный тип наследования. Однако генетическая предрасположенность к диабету I типа связана с определенными генами HLA-системы, тогда как при диабете II типа этой связи не наблюдается. Здесь отмечается более широкий спектр генетических дефектов. Это возможные аномалии генов, кодирующих белки рецепторов самого инсулина или рецепторов глюкозы на В-клетках, а также белков — переносчиков глюкозы или внутриклеточных посредников.

Согласно современным представлениям, вероятность возникновения сахарного диабета II типа резко возрастает при взаимодействии генетического дефекта, создающего предрасположенность к заболеванию, и экзогенного провоцирующего фактора. Таким основным внешним фактором, способствующим реализации наследственной предрасположенности к диабету II типа, является переедание, приводящее к развитию ожирения. Ожирение различной степени наблюдается у 80–90 % больных, страдающих инсулиннезависимым диабетом.

Развитие сахарного диабета II типа связано с действием двух основных патогенетических механизмов: дисфункцией В-клеток, выражающейся в снижении выделения ими инсулина, и нарушений чувствительности тканей к инсулину, то есть формирований инсулинорезистентности тканей, причем оба эти фактора, участвующих в патогенезе заболевания, выявляются в различном соотношении у каждого больного. Таким образом, при сахарном диабете II типа нарушены секреция инсулина и его действие на ткани-мишени. Что является первичным дефектом — дисфункция В-клеток или инсулинорезистентность, неизвестно.

Дисфункция В-клеток, проявляющаяся в их неспособности адекватно реагировать на повышение уровня глюкозы в крови, часто связана либо с повреждением глюкорецепторов, либо с уменьшением их количества. Причиной уменьшения количества глюкорецепторов на В-клетках может быть длительная гипергликемия, связанная с постоянным перееданием. Для хронической гипергликемии характерен также феномен «глюкозотоксичности», когда глюкоза в высокой концентрации сама по себе вызывает структурные и функциональные изменения В-клеток, приводящие к подавлению секреции инсулина и снижению чувствительности к нему тканей. Отмеченные нарушения высвобождения инсулина при хронической гипергликемии обратимы, если происходит нормализация углеводного обмена. Устранением феномена «глюкозотоксичности» можно объяснить клинические наблюдения, свидетельствующие, что после нормализации уровня глюкозы у больных диабетом с помощью диеты или лекарственных препаратов наступает временный период улучшения секреции инсулина и течения диабета, позволяющий снизить дозу инсулина или даже сделать перерыв в лечении.

Еще одной из причин дисфункции В-клеток может быть мутация гена, кодирующего синтез глюкокиназы, выполняющей роль глюкорецептора В-клеток. От активности фермента глюкокиназы зависит чувствительность В-клеток к колебаниям уровня глюкозы в крови. Снижение активности мутантной глюкокиназы приводит к повышению порогового уровня концентрации глюкозы, способной стимулировать секрецию инсулина. Мутации гена глюкокиназы выявляются почти у 50 % больных, страдающих диабетом MODY-типа.

К числу факторов, тормозящих действие инсулина, прежде всего, относятся контринсулярные гормоны и, в первую очередь, глюкагон. Глюкагон — полипептид, секретируемый А-клетками инсулярного аппарата. Он обладает гипергликемизирующим действием за счет стимуляции гликогенолиза и глюконеогенеза в печени, торможения синтеза гликогена. Так, при глюкогеноме — опухоли А-клеток островков Лангерганса имеют место избыточная продукция глюкагона и развитие своеобразной клинической картины, существенной частью которой является сахарный диабет.

Глюкагону отводится существенная роль в патогенезе сахарного диабета. В настоящее время всеми признана точка зрения, что в большинстве случаев при сахарном диабете, независимо от его типа, инсулиновая недостаточность — есть только начальное звено патогенеза данной патологии. Нарушение утилизации глюкозы инсулинзависимыми тканями и развитие тяжелого энергетического дефицита в них приводят к существенному повышению секреции глюкагона и возрастанию продукции глюкозы, что только усиливает недостаточность инсулина.

Наряду с глюкагоном гормональными антагонистами инсулина являются глюкокортикоиды, катехоламины, тироксин, трийодтиронин, АКТГ, СТГ, особенно глюкокортикоиды и адреналин. Они ослабляют действие инсулина, подавляя его секрецию и действуя как его антагонисты. Первичное повышение секреции контринсулярных гормонов и развивающаяся в силу этого длительная гипергликемия могут сперва привести к относительной, а затем и к абсолютной инсулиновой недостаточности.

Помимо гормональных выявлены и негормональные антагонисты инсулина. К ним относятся пептид амилин, свободные насыщенные жирные кислоты, снижающие чувствительность тканей к инсулину (ненасыщенные жирные кислоты, наоборот, повышают чувствительность тканей к инсулину), a‑фактор некроза опухолей, антиинсулиновые антитела.

Амилин — контринсулярный фактор В-клеток, который продуцируется в небольших количествах вместе с инсулином. Он стимулирует процессы глюконеогенеза и гликолиза. Амилин снижает ответ В-клеток на глюкозу, угнетает стимулированное инсулином поглощение глюкозы мышечной тканью и вызывает ее резистентность к инсулину. Не исключено, что при аномалии гена, контролирующего синтез этого пептида, происходит его избыточное накопление в островках Лангерганса, что вызывает снижение секреторных возможностей В‑клеток.

При увеличении концентрации в крови насыщенных жирных кислот для поддержания нормальной толерантности к глюкозе требуется повышенный уровень инсулина в крови. Кроме того, жировая ткань является местом образования фактора, который ингибирует действие инсулина. Таким веществом является ФНО‑a. При ожирении продукция этого цитокина нарастает и становится избыточной, что приводит к развитию инсулинрезистентности. Вот почему хроническое переедание, избыточное потребление даже не столько углеводов, сколько жиров способствует истощению В-клеток. Теперь понятно, почему люди с ожирением составляют группу риска по сахарному диабету.

В последние годы был выявлен еще целый ряд факторов, тормозящих действие инсулина. В 1995 году был идентифицирован белок, названный гликопротеин I плазматической мембраны, который блокирует тирозинкиназную активность рецепторов инсулина и тем самым снижает чувствительность клеток-мишеней к инсулину. В эти же годы была обнаружена мРНК, которая избыточно экспрессируется в мышцах у части больных инсулиннезависимым диабетом. Эта мРНК кодирует гуанидинтрифосфатсвязывающий белок, внутриклеточный уровень которого повышается в мышцах больных диабетом. Полагают, что этот белок принимает участие в противодействии инсулину.

К инактивации инсулина и развитию относительной инсулиновой недостаточности может привести появление антител к инсулину или к его компонентам, содержащимся в коммерческих препаратах инсулина. Как уже отмечалось, антитела могут образовываться как к экзогенному, так и эндогенному инсулину.

Причиной инсулиновой недостаточности может быть повышение активности инсулиназы — комплекса двух протеаз, расщепляющих инсулин. Деградация инсулина происходит в основном в печени и почках. К чрезмерной активности инсулиназы могут привести избыток СТГ и ГК, дефицит ионов меди и цинка, ингибирующие инсулиназу.

Согласно современным данным важной причинами относительной инсулиновой недостаточности являются снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, развитие инсулинорезистентности тканей. Инсулинорезистентность тканей может быть вызвана различными рецепторными и пострецепторными нарушениями: уменьшением количества рецепторов к инсулину, изменением сродства рецепторов к гормону, нарушением передачи сигнала после взаимодействия инсулина с рецептором на последующие этапы сигнального пути. Так, результатом нарушения пострецепторных механизмов может быть снижение активации и транслокации инсулинчувствительных транспортеров глюкозы, дефект различных внутриклеточных ферментов, вовлеченных в действие инсулина (гликогенсинтетаза, гексокиназа и др.) Причиной рецепторных нарушений могут быть длительная гипергликемия, обусловленная хроническим перееданием, наследственные факторы, в частности мутация гена инсулинового рецептора.

Следует отметить, что инсулинорезистентность может длительное время протекать без какой-либо клинической симптоматики, если функция В-клеток нормальная. В этих случаях возможно развитие компенсаторной гиперинсулинемии, способной обеспечить нормальный метаболизм глюкозы. Но постоянная гиперфункция приводит к истощению В-клеток и снижению, в конце концов, продукции инсулина.

Главным проявлением инсулиновой недостаточности является гипергликемия, повышение концентрации глюкозы в крови с 6,6 ммоль/л до 9 ммоль/л и выше. Понижение утилизации глюкозы тканями в силу дефицита инсулина, с одной стороны, и усиленная продукция глюкозы в печени в силу вторичной гиперпродукции глюкагона, с другой, являются главными причинами диабетической гипергликемии.

Гипергликемия сопровождается увеличением осмотического давления плазмы крови и компенсаторным перемещением жидкости из клеток и внеклеточных пространств в сосудистое русло. В результате происходит обезвоживание клеток, тканей, что проявляется такими симптомами, как жажда, сухость кожи и слизистых. Когда глюкоза в крови начинает превышать почечный порог выведения (выше 8,8 ммоль/л), нарушается реабсорбция глюкозы и возникает глюкозурия. Избыток глюкозы, выводясь с мочой, увлекает за собой большие количества воды, возникает осмотический диурез. Развивается полиурия, потеря электролитов с мочой, прежде всего калия. Гипокалиемия — важный компонент метаболических нарушений при инсулиновой недостаточности. Постоянная реабсорбция канальцами почек огромного количества глюкозы ведет к истощению их ферментных систем, обеспечивающих обратное всасывание глюкозы. В результате глюкозурия может развиться и при более низких цифрах глюкозы в крови.

Наряду с тяжелыми водно-электролитными расстройствами при дефиците инсулина отмечаются нарушения всех видов обмена веществ. Из-за понижения усвоения глюкозы тканями, особенно мышечной и жировой, двух наиболее важных потребителей глюкозы, резко повышается использование аминокислот в качестве энергетического источника. Усиливается катаболизм белков, а появляющиеся в результате этого свободные аминокислоты включаются в глюконеогенез, усугубляя гипергликемию. Распад белков при сахарном диабете особенно характерен для мышечной ткани и лежит в основе заметной при прогрессирующем диабете атрофии мышц, мышечной слабости. Снижение утилизации глюкозы приводит к усиленной мобилизации липидов из жировых депо. При инсулиновой недостаточности 80 % энергии организм получает путем окисления жирных кислот. Усиление распада липидов в жировой ткани приводит к резкому увеличению концентрации свободных жирных кислот, фосфолипидов, триглицеридов в крови. Гиперлипидемия становится одним из дополнительных факторов поражения сосудистых стенок — диабетической ангиопатии. Постепенно развивается специфическая для сахарного диабета диабетическая микроангиопатия — генерализованное дегенеративное поражение капилляров и артериол, характеризующееся пролиферацией эндотелия с утолщением базальной мембраны. Диабетическая микроангиопатия является основной причиной инвалидности и смертности больных сахарным диабетом. В патогенезе диабетической микроангиопатии основную роль играет процесс неферментного гликолизирования коллагена сосудистой стенки. Гликолизирование — это процесс, при котором глюкоза пропорционально ее концентрации в крови поступает в клетки инсулиннезависимых тканей, где она, не подвергаясь фосфорилированию, присоединяется к различным клеточным белкам. Глюкоза без предварительного фосфорилирования включается помимо коллагена сосудов также в белки сыворотки крови, гемоглобина, клеток нервной системы, сетчатки и хрусталика глаз, поджелудочной железы, базальной мембраны почек. Накопление продуктов гликолизирования приводит к нарушению функций органов и тканей, изменениям реологических свойств крови, к морфологическим изменениям в стенке сосудов, повышению их проницаемости и микроциркуляторными расстройствами. Скорость гликолизирования и количество гликолизированных белков зависят от величины и длительности гипергликемии.

Кроме того, в патогенез сосудистых осложнений при сахарном диабете вовлечено нарушение функции эндотелия. При диабете особенно страдает способность сосудов к расширению за счет сниженной выработки эндотелием оксида азота.

Использование жирных кислот в качестве энергетического источника приводит к накоплению в организме кетоновых тел — ацетоуксусной, β‑гидроксимасляной кислот, ацетона. Объясняется это тем, что образовавшийся в результате β-окисления ацетил-КОА не может полностью вступить в цикл Кребса из-за недостаточности последнего. Из-за ослабления пентозофосфатного цикла уменьшается образование восстановленного НАДФ, необходимого для осуществления другого альтернативного пути для ацетил-КОА — превращения вновь в жирные кислоты. Недаром говорят, что жиры сгорают в пламени углеводов, а этого пламени при дефиците инсулина нет, поэтому для ацетил-КОА остается один путь превращений — в кетоновые тела. При абсолютной инсулиновой недостаточности (сахарный диабет I типа) скорость образования кетоновых тел намного превышает скорость их утилизации и почечной экскреции, вследствие чего концентрация кетоновых тел в крови увеличивается. При сахарном диабете II типа имеющийся уровень инсулина, несмотря на его недостаточность, все же позволяет регулировать липолиз, не допуская массивного расщепления собственных жиров и развития кетоацидоза.

Накопление кетоновых тел является главной причиной развития ацидоза при сахарном диабете. После истощения буферного резерва кислотно-основное равновесие нарушается, возникает метаболический ацидоз. Способствует развитию ацидоза поступление из клеток в межклеточную жидкость ионов водорода в обмен на натрий, теряемый с мочой.

Дегидратация и гиповолемия являются причинами снижения регионарного кровотока, что, в свою очередь, приводит к гипоксии тканей. Гипоксия периферических тканей способствует активизации в них процессов анаэробного гликолиза и постепенному нарастанию уровня лактата. Относительный недостаток лактатдегидрогеназы при дефиците инсулина и невозможность полной утилизации лактата в цикле Кори являются причинами возникновения лактатацидоза.

Быстрое нарастание концентрации кетоновых тел, лактата, развитие метаболического ацидоза, гиперосмолярность, водно-электролитные расстройства, гипоксия являются главными патогенетическими факторами, которые приводят к развитию диабетической кетоацидотической комы. Особенно она характерна для сахарного диабета I типа и в меньшей степени для диабета II типа. Кома является весьма грозным осложнением сахарного диабета.

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 2633 | Нарушение авторских прав