АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Метаболизм макролидов

Основной метаболизм антибиотиков-макролидов происходит в печени при участии цитохрома Р-450 (изоформа CYP3A4). При этом могут образовываться как активные, так и неактивные метаболиты. Антибактериальная активность всех метаболитов (кроме 14-ОН кларитромицина) существенно ниже, чем самих препаратов.

При метаболизме в печени могут образовываться как активные, так и неактивные метаболиты. Про активность метаболитов эритромицина и мидекамицина практически ничего не известно. Джозамицин разрушается с образованием по меньшей мере 4 активных метаболитов. Эти метаболиты обладают более слабой антибактериальной активностью, чем сам препарат [18].

Наиболее изучен метаболизм кларитромицина. Остановимся на нем подробнее. Кларитромицин может метаболизироваться с образованием не менее, чем 8 метаболитов (рис. 2.4), образующихся за счет S- и R- гидроксилирования, N-деметилирования и гидролиза [96]. Основными метаболитами являются 14-ОН кларитромицин и 14-ОН N-демитилированная производная кларитромицина. Только реакция R-гидроксилирования (с образованием 14-ОН кларитромицина) протекает с участием цитохрома Р450, поэтому при нарушении функции печени время полувыведения кларитромицина практически не меняется, однако при этом не происходит образования 14-ОН кларитромицина.

Из всех метаболитов кларитромицина только 14-ОН кларитромицин (R-гидроксильная производная) и S-гидроксильная производная обладают антибактериальной активностью, однако антибактериальная активность последней крайне низка [96, 180].

Необходимо отметить, что метаболизм кларитромицина у животных, в т.ч. у высших приматов, существенно отличается от метаболизма препарата у людей [180], что ограничивает изучение эффективности его применения в моделях на животных.

Так как метаболизм многих лекарственных средств может происходить при участии цитохрома Р450, то антибиотики-макролиды могут увеличивать их время полувыведения, потенцировать или нивелировать их действие (см также § 2.6). При этом время полувыведения антибиотиков-макролидов также может изменяться.

Влияние макролидов на метаболизм других лекарственных препаратов, в первую очередь, зависит от их влияния на микросомальные окислительные ферменты. Исходя из влияния на эти ферменты макролиды могут быть разделены на три группы [178, 202]:

Рис. 2.4. Схема метаболизма кларитромицина [96]. Цифрами указано количество препарата и его метаболитов, зарегистрированных в течение 5 дней в моче и кале после однократного приема 250 мг per os

1. Макролиды, необратимо взаимодействующие с цитохромом Р450 и образующие сложные инактивированные комплексы, приводящие к существенному замедлению или прекращению микросомального окисления других лекарственных препаратов. К этой группе относится эритромицин.

2. Макролиды, окисляемые цитохромом Р450 за счет обратимого образования комплексов. Эти препараты крайне редко влияют на метаболизм других лекарственных средств. К ним относятся: рокситромицин, джозамицин, кларитромицин, мидекамицин.

3. Макролиды, не окисляемые цитохромом Р450. Эти препараты обычно не влияют на метаболизм других лекарственных средств. К ним относятся спирамицин и азитромицин.

Необходимо отметить, что при окислении цитохромом Р450 снижается липофильность макролидных антибиотиков. Поэтому метаболизм этих препаратов во многом определяет их выведение из организма (см § 2.4) и безопасность применения при беременности и кормлении (см § 2.6). Это связано с тем, что сами антибиотики-макролиды являются липофильными веществами, и поэтому они в неизмененном виде выводятся с желчью. Метаболиты этих препаратов (особенно образующиеся при микросомальном окислении цитохромом Р450) могут обладать меньшей липофильностью - и тогда они могут выводится с почками. Если препарат выводится как печенью, так и почками, то время его полувыведения практически не меняется при заболевании одного из этих органов; если препарат выводится только печенью, то он не может использоваться при печеночной недостаточности (см также § 2.7). Следует заметить, что именно липофильные соединения более легко фильтруются в материнское молоко, проходят через плацентарный барьер (см § 2.6), поэтому препараты, неметаболизирующиеся цитохромом Р450, небезопасны для применения во время беременности и кормления. Таким образом, исходя из особенностей метаболизма антибиотиков-макролидов, можно сделать вывод, что только эритромицин, рокситромицин, джозамицин, кларитромицин и мидекамицин могут быть потенциальными препаратами для использования во время беременности и кормления грудью. Кроме того, при беременности и кормлении может использоваться натамицин, который не всасывается с кожи и слизистых оболочек, не попадает в системный кровоток и не фильтруется в материнское молоко [129].

Следует иметь в виду, что метаболизм антибиотиков-макролидов в печени может существенно нарушаться при ферментопатиях, токсических (в т.ч. алкогольных) поражениях печени, гепатитах, печеночной недостаточности, циррозе и других заболеваниях печени (см также § 2.7). При этом, в первую очередь, нарушается метаболизм препаратов первой группы.

Метаболизм препаратов второй группы нарушается только при тяжелых заболеваниях печени (цирроз). Исключение составляет кларитромицин, у которого при ферментопатиях, токсических поражениях печени и некоторых других заболеваниях нарушается образование активной производной, 14-ОН кларитромицина. Однако так как 14-ОН кларитромицин - не единственный метаболит кларитромицина (см ниже), то фармакокинетика этого препарата при заболеваниях печени практически не меняется.

Так как макролиды третьей группы подвергаются печеночной трансформации лишь в незначительной степени и в связи с этим не влияют на метаболизм других препаратов, осуществляющих через систему цитохрома Р (в частности теофиллина). Это важное свойство препарата объясняет отсутствие необходимости в корректировке доз параллельно проводимому лечению при назначении спирамицина или азитромицина.

Таким образом, макролиды:

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 1046 | Нарушение авторских прав