АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Метаболизм макролидов

Прочитайте:
  1. Активаторы церебрального метаболизма
  2. Активация метаболизма в тканях
  3. Антибактериальная активность макролидов
  4. Биотрансформация лекарств. Несинтетические и синтетические реакции метаболизма.
  5. В очаге воспаления метаболизм углеводов претерпевает характерные изменения, выражающиеся в преобладании гликолиза и развитии ацидоза.
  6. ВЛИЯЕТ ЛИ РЕЖИМ ПИТАНИЯ НА МЕТАБОЛИЗМ?
  7. Влияние на метаболизм
  8. ВЛИЯЮТ ЛИ ЗАБОЛЕВАНИЯ НА МЕТАБОЛИЗМ?
  9. ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
  10. Г. Нарушения метаболизма железа

Основной метаболизм антибиотиков-макролидов происходит в печени при участии цитохрома Р-450 (изоформа CYP3A4). При этом могут образовываться как активные, так и неактивные метаболиты. Антибактериальная активность всех метаболитов (кроме 14-ОН кларитромицина) существенно ниже, чем самих препаратов.

При метаболизме в печени могут образовываться как активные, так и неактивные метаболиты. Про активность метаболитов эритромицина и мидекамицина практически ничего не известно. Джозамицин разрушается с образованием по меньшей мере 4 активных метаболитов. Эти метаболиты обладают более слабой антибактериальной активностью, чем сам препарат [18].

Наиболее изучен метаболизм кларитромицина. Остановимся на нем подробнее. Кларитромицин может метаболизироваться с образованием не менее, чем 8 метаболитов (рис. 2.4), образующихся за счет S- и R- гидроксилирования, N-деметилирования и гидролиза [96]. Основными метаболитами являются 14-ОН кларитромицин и 14-ОН N-демитилированная производная кларитромицина. Только реакция R-гидроксилирования (с образованием 14-ОН кларитромицина) протекает с участием цитохрома Р450, поэтому при нарушении функции печени время полувыведения кларитромицина практически не меняется, однако при этом не происходит образования 14-ОН кларитромицина.

Из всех метаболитов кларитромицина только 14-ОН кларитромицин (R-гидроксильная производная) и S-гидроксильная производная обладают антибактериальной активностью, однако антибактериальная активность последней крайне низка [96, 180].

Необходимо отметить, что метаболизм кларитромицина у животных, в т.ч. у высших приматов, существенно отличается от метаболизма препарата у людей [180], что ограничивает изучение эффективности его применения в моделях на животных.

Так как метаболизм многих лекарственных средств может происходить при участии цитохрома Р450, то антибиотики-макролиды могут увеличивать их время полувыведения, потенцировать или нивелировать их действие (см также § 2.6). При этом время полувыведения антибиотиков-макролидов также может изменяться.

Влияние макролидов на метаболизм других лекарственных препаратов, в первую очередь, зависит от их влияния на микросомальные окислительные ферменты. Исходя из влияния на эти ферменты макролиды могут быть разделены на три группы [178, 202]:

Рис. 2.4. Схема метаболизма кларитромицина [96]. Цифрами указано количество препарата и его метаболитов, зарегистрированных в течение 5 дней в моче и кале после однократного приема 250 мг per os

1. Макролиды, необратимо взаимодействующие с цитохромом Р450 и образующие сложные инактивированные комплексы, приводящие к существенному замедлению или прекращению микросомального окисления других лекарственных препаратов. К этой группе относится эритромицин.

2. Макролиды, окисляемые цитохромом Р450 за счет обратимого образования комплексов. Эти препараты крайне редко влияют на метаболизм других лекарственных средств. К ним относятся: рокситромицин, джозамицин, кларитромицин, мидекамицин.

3. Макролиды, не окисляемые цитохромом Р450. Эти препараты обычно не влияют на метаболизм других лекарственных средств. К ним относятся спирамицин и азитромицин.

Необходимо отметить, что при окислении цитохромом Р450 снижается липофильность макролидных антибиотиков. Поэтому метаболизм этих препаратов во многом определяет их выведение из организма (см § 2.4) и безопасность применения при беременности и кормлении (см § 2.6). Это связано с тем, что сами антибиотики-макролиды являются липофильными веществами, и поэтому они в неизмененном виде выводятся с желчью. Метаболиты этих препаратов (особенно образующиеся при микросомальном окислении цитохромом Р450) могут обладать меньшей липофильностью - и тогда они могут выводится с почками. Если препарат выводится как печенью, так и почками, то время его полувыведения практически не меняется при заболевании одного из этих органов; если препарат выводится только печенью, то он не может использоваться при печеночной недостаточности (см также § 2.7). Следует заметить, что именно липофильные соединения более легко фильтруются в материнское молоко, проходят через плацентарный барьер (см § 2.6), поэтому препараты, неметаболизирующиеся цитохромом Р450, небезопасны для применения во время беременности и кормления. Таким образом, исходя из особенностей метаболизма антибиотиков-макролидов, можно сделать вывод, что только эритромицин, рокситромицин, джозамицин, кларитромицин и мидекамицин могут быть потенциальными препаратами для использования во время беременности и кормления грудью. Кроме того, при беременности и кормлении может использоваться натамицин, который не всасывается с кожи и слизистых оболочек, не попадает в системный кровоток и не фильтруется в материнское молоко [129].

Следует иметь в виду, что метаболизм антибиотиков-макролидов в печени может существенно нарушаться при ферментопатиях, токсических (в т.ч. алкогольных) поражениях печени, гепатитах, печеночной недостаточности, циррозе и других заболеваниях печени (см также § 2.7). При этом, в первую очередь, нарушается метаболизм препаратов первой группы.

Метаболизм препаратов второй группы нарушается только при тяжелых заболеваниях печени (цирроз). Исключение составляет кларитромицин, у которого при ферментопатиях, токсических поражениях печени и некоторых других заболеваниях нарушается образование активной производной, 14-ОН кларитромицина. Однако так как 14-ОН кларитромицин - не единственный метаболит кларитромицина (см ниже), то фармакокинетика этого препарата при заболеваниях печени практически не меняется.

Так как макролиды третьей группы подвергаются печеночной трансформации лишь в незначительной степени и в связи с этим не влияют на метаболизм других препаратов, осуществляющих через систему цитохрома Р (в частности теофиллина). Это важное свойство препарата объясняет отсутствие необходимости в корректировке доз параллельно проводимому лечению при назначении спирамицина или азитромицина.

Таким образом, макролиды:


Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 1052 | Нарушение авторских прав







При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.005 сек.)