АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Поступление. Концентрация в крови

Чаще всего антибиотики-макролиды назначают перорально. После приема внутрь эти препараты частично подвергаются разрушению под действием соляной кислоты. Наименее чувствительным к соляной кислоте является кларитромицин, наиболее - эритромицин и олеандомицин. Поэтому большинство антибиотиков-макролидов выпускаются в энтерорастворимых капсулах, что повышает их биодоступность.

Существенное влияние на биодоступность антибиотиков-макролидов может оказывать пища [50]. Пища замедляет скорость адсорбции рокситромицина и азитромицина, не влияния на их биодоступность [107]. В работе Vilmanyi и соавт. (1996) получены данные, свидетельствующие о том, что пища не влияет на биодоступность кларитромицина [201]. При этом было обнаружено, что биодоступность варьирует от 69% до 83%, а время достижения максимальной концентрации препарата в крови - от 1 до 2 часов. Однако авторами не был проведен анализ: связан ли полученный разброс результатов с индивидуальными особенностями, или же все-таки он мог быть вызван характером пищи. Как мы уже отмечали в главе 1, кларитромицин - наиболее липофильный макролидный антибиотик. При приеме жирной пищи может происходить частичное перераспределение препарата в пищу и тем самым может быть уменьшена его биодоступность, что исключает его применение при питании жирной пищей. Следует заметить, что у лиц страдающих ожирением, возможно накопление (концентрирование) кларитромицина в жировой ткани.

Несмотря на имеющиеся данные об отсутствии влияния пищи на фармакокинетику ряда антибиотиков-макролидов, мы рекомендуем принимать эти препараты за 1 час до или через 2-3 часа после еды, запивая небольшим количеством воды. Так как обычно препараты покрыты энтерорастворимыми оболочками, то их нельзя разжевывать.

Так как все антибиотики-макролиды обладают липофильностью, то они легко всасываются. Основное всасывание происходит в тонком кишечнике. Биодоступность варьирует от 30 до 90% в зависимости от препарата и наличия или отсутствия энтерорастворимой оболочки [23]. Биодоступность минимальна у эритромицина и максимальна у кларитромицина (рис. 2.1) [191]. При этом обычно увеличение дозировки слегка повышает биодоступность (рис. 2.2) [157].

Для некоторых макролидов имеются формы для внутривенного введения, что позволяет применять их при тяжелом течении воспаления. К ним относятся эритромицин, спирамицин, кларитромицин [15, 22, 30, 46].

При нанесении на неповрежденные кожу и слизистые оболочки (кроме слизистых оболочек ЖКТ) всасывания антибиотиков-макролидов практически не происходит, при этом всасывание с кожи в несколько меньше, чем со слизистых [131]. С поврежденных кожи и слизистых (раны, ожоги, дерматиты и т.д.) всасывание может происходить в большей степени, но при этом в системный кровоток попадает не более 3-5% препарата [71, 118, 129]. Всасывание натамицина с кожи и слизистых оболочек (включая слизистые оболочки ЖКТ) не происходит [129]. Таким образом, при местном использовании антибиотиков-макролидов, их системными эффектами можно пренебречь. Для нанесения на слизистые оболочки используют специальные формы препаратов, содержащие или меньшие дозировки активных веществ или же специальные добавки. В частности, в состав комплексного препарата Зинерит, помимо эритромицина входит суспензия цинка. Цинк практически не попадает в системный кровоток, но облегчает всасывание эритромицина в подкожную клетчатку. При этом системное поступление препарата практически не наблюдается и составляет не более 3% нанесенного на кожу эритромицина [71, 118].

Основные фармакокинетические параметры различных антибиотиков-макролидов представлены в табл. 2.1.

Таблица 2.1.

Сравнительная фармакокинетика антибиотиков-макролидов при однократном введении per os [50, 180. 191].

Примечания.
Здесь и далее: t_max- время достижения максимума, t_1/2- время полувыведения, C_max- максимальная концентрация в плазме крови, S- площадь под кинетической кривой.
¹ По данным работы Crokaert и соавт. (1998) время полувыведения азитромицина составляет 60-72 ч.

Эритромицин, попадая в кровь, гидролизуется с образованием эритромицин - основания, который и обладает антимикробной активностью. Фармакокинетические исследования позволили установить, что концентрация эритромицина в сыворотке крови после однократного применения в дозе 15 мг/кг составила в среднем через 1 час 2,6 - 0,14 мкг/ мл, через 6 часов - 1,3 - 0,1 мкг/мл, через 12 часов - 0,3 - 0,01 мкг/мл. После однократного приема внутрь эритромицина в дозе 0,5 г максимальная концентрация (1,9 - 3,8 мкг/мл) антибиотика в крови достигается через 2 - 3 часа и сохраняется на терапевтическом уровне в течение 5 - 7 часов. Для поддержания терапевтической концентрации необходим четырехразовый прием препарата в сутки. При такой схеме его максимальная концентрация в крови может достигнуть 2 - 6 мкг/мл. При внутривенном введении эритромицина в виде фосфата максимальная его концентрация в крови создается через 30 мин. после введения и может в 2 раза превысить концентрацию, наблюдаемую при приеме внутрь в адекватной дозе [25, 32, 131, 142].

Время достижения максимальной концентрации макролидов в крови обычно составляет несколько часов. Достаточно часто для антибиотиков-макролидов характерно длительное сохранение концентрации в крови на практически неизменном уровне, что пролонгирует действие этих препаратов и позволяет сократить курс проводимой терапии. Это связано с начальным поступлением и накоплением препаратов в тканях с их последующей элиминацией [50].

Для антибиотиков-макролидов характерно изменение фармакокинетических параметров в зависимости от длительности проводимой терапии. При этом происходит незначительное повышение максимальной концентрации препарата и времени его полувыведения. В качестве иллюстрации этого положения в табл. 2.2 представлены данные работ [60, 128, 177] по изменению фармакокинетики кларитромицина и азитромицина при длительности терапии 1 и 5 дней.

Таблица 2.2.

Сравнение фармакокинетики кларитромицина и азитромицина в плазме крови при дозировке 500 мг 1 раз в сутки и 250 мг 2 раза в сутки у здоровых доноров в течение 5 дней [48, 116, 165].

При поступлении в кровь макролиды в основном связываются с белками и в меньшей степени с клетками крови и поступают в различные органы, ткани и среды организма (см § 2.2). Основное связывание антибиотиков-макролидов происходит с a ₁-гликопротеидами; при этом наименьшее связывание с белками крови наблюдается у спирамицина (10%), а наибольшее - у роскитромицина (96%) [50, 180]. О различном связывании разных представителей группы макролидов с белками свидетельствуют данные Neu, 1991 (табл. 2.3).

Чем ниже степень связывания препарата с белками крови и чем выше его липофильность, тем легче препарат поступает в органы, ткани и среды организма и, следовательно, тем более эффективным является применение данного препарата.

Таблица 2.3

Связывание макролидов с белками крови [152].

Кажущийся объем распределения антибиотиков-макролидов составляет более 100% [50, 60, 81, 180, 191], что говорит не только о поступлении макролидов в органы и ткани, но и об аккумуляции этих препаратов в организме. Распределению антибиотиков-макролидов в органах и тканях организма посвящен следующий параграф.

Таким образом, макролиды:

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 644 | Нарушение авторских прав