 |
|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология |
РаспределениеКак мы уже отмечали выше, антибиотики-макролиды являются липофильными соединениями. Поэтому эти препараты хорошо проникают через различные гистогематические барьеры (за исключением гематоэнцефалического и частично плацентарного, см § 2.9). По способности проникать через гистогематические барьеры макролиды превосходят b -лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины) и аминогликозиды. Эритромицин хорошо проникает в большинство жидкостей и тканей организма, за исключением мозга и цереброспинальной жидкости [131]. В бронхах и бронхиальном секрете создаются достаточно высокие концентрации антибиотика. Так, в мокроте больных хроническим бронхитом после приема внутрь 0,5 г эритромицина, он присутствует в концентрации 0,2 - 0,6 мкг/мл [187], что превышает МИК в отношении большинства штаммов S. pneumoniae и H. influenzae. В плевральной, синовиальной и перитонеальной жидкостях его концентрация составляет 15 - 30% от содержания в крови. После приема внутрь в плевральной жидкости поддерживается терапевтическая концентрация препарата в течение 3 дней [7, 8, 15]. В среднем, концентрация в тканях антибиотиков-макролидов примерно в 10 раз выше концентраций в плазме крови. Наиболее высокие тканевые концентрации характерны для джозамицина, азитромицина и кларитромицина (в 10-100 раз выше плазменных), наиболее низкие - для эритромицина (в 5-10 раз выше плазменных). Для рокситромицина характерны более низкие тканевые концентрации, чем плазменные [181]. Низкие тканевые концентрации рокситромицина в тканях организма, по всей видимости, вызваны высокой степенью связывания препарата с белками крови (см § 2.1). Препараты, имеющие высокую степень пенетрации в ткани, более высокие тканевые концентрации, чем плазменные, обладающие способностью аккумулироваться в клетках, наиболее эффективны против внутриклеточных возбудителей. Таблица 2.4. Концентрация макролидов в альвеолярных клетках (АК) и бронхолегочном секрете (БЛС) после однократного приема препаратов per os [65, 80, 135].
Наиболее интенсивное накопление макролидных антибиотиков происходит в коже, миндалинах, лимфоузлах, придаточных пазухах носа, среднем ухе (кроме эритромицина), легких, бронхиальном секрете, плевральной и перитониальной жидкости, почках, органах малого таза (включая простату). В бронхах и бронхиальном секрете создаются достаточно высокие концентрации антибиотика. Так, в мокроте больных хроническим бронхитом после приема внутрь 0,5 г эритромицина, он присутствует в концентрации 0,2 - 0,6 мкг/мл. Макролиды хорошо распределяются в тканях легкого: в биоптате легкого после внутривенного введения 500 мг эритромицина его концентрация достигает 6,53 + 3,18 мг/кг ткани, а после перорального приема 1 г 4,23 + 2,14 мг/кг. Для большинства бронхолегочных патогенов, за исключением H. influenzae, концентрация в паренхиме легких во много раз превышает МИК для этих микроорганизмов. Высокая тропность макролидов к легочной ткани обуславливает эффективность применения этих препаратов для лечения различных бронхолегочных заболеваний и их осложнений (см гл. 3). Поступление различных препаратов в легочную ткань приведено в табл. 2.4, 2.5 по [65, 80, 135]. Как следует из таблиц, наибольшую степень поступления в бронхиальный секрет имеет кларитромицин и его основной метаболит, 14-ОН кларитромицин, что поддерживается за счет механизма активного энергозависимого захвата препарата легочными клетками (табл. 2.6) [134-136, 180]. Таблица 2.5. Концентрация антибиотиков-макролидов в бронхиальных смывах по данным бронхоскопии [80].
Таблица 2.6. Концентрация кларитромицина в органах и тканях после приема препарата per os [129, 180].
Примечания.
Примечание.
Важным свойством макролидов является их проникновение и накопление в гранулоцитах, макрофагах и клетках тканей организма. Внутриклеточная концентрация этих антибиотиков значительно превышает таковую во внеклеточных жидкостях, что обеспечивает их эффективность при лечении инфекций, вызванных такими внутриклеточными патогенными микроорганизмами, как: Legionella spp., Mycoplasma spp., Chlamydia spp. и др. Антибиотики-макролиды второго поколения (кларитромицин, джозамицин, азитромицин) способны проникать в фагоцитирующие клетки (фибробласты, полиморфноядерные гранулоциты, макрофаги и др.). При этом фагоцитарная активность этих клеток несколько повышается [106]. Спирамицин проникает только в альвеолярные клетки (легочные макрофаги) [72]. Таким образом, при миграции фагоцитирующих клеток в воспалительный очаг с ними поступают макролидные антибиотики [72, 106]. Накопление различных препаратов в клетках приведено в табл. 2.8 по [18, 65, 80]. Так, концентрация джозамицина в полиморфнонуклеарных лейкоцитах, моноцитах и альвеолярных макрофагах приблизительно в 20 раз выше, чем во внеклеточном пространстве. Характерно, что при увеличении длительности терапии не меняется проникновение в фагоцитирующие клетки джозамицина, возрастает поступление кларитромицина и убывает поступление азитромицина [18, 50, 106, 118, 177] (табл. 2.9). Между тем, при длительной терапии следует выбирать препараты, поступление которых в фагоцитирующие клетки не уменьшается. Поэтому для длительной терапии кларитромицин и джозамицин предпочтительнее азитромицина. Таблица 2.8. Концентрация азитромицина, кларитромицина, эритромицина и джозамицина в различных клетках (мг/л) через 30 мин после однократного применения per os [18, 65, 80].
Таблица 2.9. Сравнение фармакокинетики джозамицина, кларитромицина и азитромицина в полиморфноядерных лейкоцитах при дозировке 2501 мг в 12 ч. и 500 мг в 24 ч. у здоровых доноров [18, 60, 106, 128, 177].
Примечание Известно, что макролидные антибиотики плохо проникают в спинномозговую жидкость. Попадание макролидов в молоко кормящей женщины невелико. Содержание препаратов в мокроте и слезах обычно сопоставимо с плазменной концентрацией [62, 75, 177]. Как следует из приведенных данных, наиболее оптимальной фармакокинетикой среди антибиотиков-макролидов нового поколения обладают джозамицин и кларитромицин. Этот вывод подтверждают и данные работы Danzidel, 1998. Действительно, именно у джозамицина и кларитромицина наблюдается наиболее высокая внутриклеточная концентрация, сохраняющаяся оптимальное время. Азитромицин обладает свойством накапливаться в клетках, однако при этом он практически не поступает во внеклеточные жидкости, а, как показывают данные работ [139, 150], при прочих равных условиях антибиотики тем более эффективны, чем больше их тканевая (клеточная и внеклеточная) концентрация по сравнению с плазменной. Таким образом, в отличие от кларитромицина и джозамицина, азитромицин оказывается эффективным только против внутриклеточных микроорганизмов и не способен эффективно подавлять рост внеклеточных микроорганизмов. Накопление азитромицина в клетках обуславливает его длительное выведение из организма, что приводит к длительной персистенции препарата в организме в низких концентрациях, что является одним из факторов риска развития резистентности (см также §§ 1.5, 2.4). В отличие от азитромицина, время выведения кларитромицина и джозамицина из тканей практически не отличается от времени выведения из плазмы крови. Поэтому после прекращения антибактериальной терапии эти препараты достаточно быстро выводятся из организма (в пределах 1-2 дней), что практически исключает риск развития резистентной микрофлоры. Таким образом, макролиды: Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 723 | Нарушение авторских прав |
При воспалении изменяется поступление макролидов в органы и ткани. Так, в табл. 2.7 и на рис. 2.3 представлены данные работы Offman и соавт. (1998), в которой исследовалась фармакокинетика кларитромицина во время пневмонии и вне ее. Было показано, что при острой пневмонии площадь под фармакокинетической кривой и время полувыведения препарата существенно выше, чем у тех же людей вне заболевания. Такой эффект может быть связан с увеличением пенетрации кларитромицина в легкие во время пневмонии, что может быть обусловлено или нарушением тканевого барьера за счет воспаления или же может быть вызвано увеличением объема органа за счет отека. Как правило, при воспалении поступление макролидов увеличивается, что повышает эффективность их применения. С другой стороны, увеличение поступления макролидов в места воспаления уменьшает их поступление в неповрежденные органы и ткани, что снижает риск развития побочных эффектов от терапии этими препаратами [170].