АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Молекулярно-генетический скрининг папилломавирусной инфекции

Молекулярно-генетический скрининг HPV имеет важную клиническую значимость, так как детекция HPV помогает выделить группы женщин с высоким риском развития рака шейки матки (РШМ). Для решения этой задачи необходимо не только само по себе выявление папилломавирусов, но и осуществление HPV-генотипирования, позволяющего дифференцировать папилломавирусы “высокого” и “низкого” риска. Известно, что частота возникновения РШМ у женщин, инфицированных HPV “высокого риска”, возрастает в среднем в 30 раз по сравнению с не зараженной HPV популяцией, поэтому данный контингент обследуемых требует особенно пристального мониторинга.

Большой интерес представляет ассоциация между развитием РШМ и “активным” (A/G или G/G-1082) генотипом IL-10, выявленная в Зимбабве. В исследовании участвовали 77 больных РШМ и 69 женщин контрольной группы. Известно, что IL-10 является “противовоспалительным” цитокином, и его активность обычно связана с подавлением противовирусного иммунитета.

Особое значение для инвазивности опухолевых клеток имеет активность и содержание ферментов-коллагеназ, в том числе матриксной метал­лопротеиназы-1 (ММP-1). Известно, что генный полиморфизм ММP-1 (2G/2G) приводит к усиленной продукции фермента и связан с повышенной инвазивностью гинекологических опухолей и меланомы. Полиморфизмглютатионтрансферазы (ГСТ-мю и ГСТ-тета)-семейства ферментов детоксикации изучался в работе. В результате показано, что делеция активного аллеля ГСТ-тета сопровождалась повышением риска развития РШМ, особенно в сочетании с “арг/про”-генотипом белка р53. Вариант “Т” гена MTHFR (С677Т), также имеющего отношение к клеточному метаболизму (синтез незаменимой аминокислоты метионина), по нашим данным, обусловливает повышенный онкологический риск, особенно при недостатке фолатов в организме (например, в период беременности). Аналогичные результаты были получены группой из Алабамы.

Метилентетрагидрофолатредуктаза (МТHFR) — фермент, катализующий синтез незаменимой кислоты метионина и далее — S-аденотзилметионина, играющего ключевую роль в процессе метилирования ДНК. При этом происходит инактивация многих клеточных генов, в том числе онкогенов. В этом заключается одна из причин, по которой онкологи заинтересовались генетическими вариантами МТHFR. Так, уже несколько лет ­известна часто встречающаяся мутация этого гена, ведущая к снижению активности МТHFR в несколько раз при замещении цитозина на тимин в позиции 677 (С677Т). Это наследственное нарушение ведет к гипергомоцистеинемии в сочетании с недостаточной продукцией метионина, особенно при гомозиготном состоянии гена (Т/Т) у обследуемых лиц. Так, в исследовании было показано снижение уровня метилирования ДНК в геноме у небольшой группы лиц, гомозиготных по данной мутации, что, по предположению авторов, может быть фактором предрасположения к раковым заболеваниям.

Экспериментальные работы показывают, что синтез пролактина в гипофизе в большой мере определяется уровнем метилирования регуляторных участков генов. В частности, в работе, проведенной на клетках и тканях крыс, обнаружено, что высокие уровни экспрессии гена пролактина (позиции с –440 до –20) коррелируют со снижением метилирования CpG в промоторном участке этого гена, что является признаком усиленной продукции пролактина. Напротив, в более ранних опытах с трансфекцией модельного гена авторы показали, что чрезмерное метилирование регуляторного участка гена пролактина сопровождается подавлением его активности.

В целом по населению земного шара, мутация С677Т гена МТHFR распространена достаточно широко у представителей европейской расы, что позволяет считать ее нередким генным вариантом в странах Европы и США. Например, в работе была изучена частота двух основных мутаций (С677Т и А1298С) среди представителей населения США, и удалось ­показать наличие С677Т у 16% европейцев и 10% лиц испанского про­исхождения, а гетерозиготными носителями этого гена были, соответст­венно, 56 и 52% обследованных лиц, т. е. данный вариант наблюдался в 62–72% случаев. Аналогичные результаты были получены в отношении европейских выборок населения.

Выявлена определенная, хотя и сложная, взаимосвязь между вариан­тами МТHFR и развитием предраковых состояний колоректальной области. Так, провели исследование значительной группы больных с полипозом толстого кишечника. Определялись уровни фолата в эритроцитах наряду с оценкой С/Т генотипа МТHFR. Ранее полученные результаты показывали связь между пониженным содержанием фолата и риском развития аденоматоза. Многофакторный анализ показал, что курение, фолатный статус и генотип МТHFR являются существенными детерминантами высокого риска аденоматоза. Этот риск оказался весьма велик у лиц с низким уровнем фолата и носительством аллеля Т в гомо- или гетерозиготной форме. Эти данные показали сильное взаимодействие диетических и генных факторов в развитии предраковых состояний. Сходные предположения выдвинуты учеными, которые обследовали большой контингент больных раком толстого кишечника и показали существенную связь между риском развития ракового заболевания, возрастом больных, возрастным дефицитом фолата и ТТ-генотипом МТHFR. Значение гипоактивного варианта МТHFR может считаться усугубляющим на фоне остальных пере­численных факторов риска, поскольку этот генный дефект может снижать стабильность генома в силу уже упоминавшегося гипометилирования ДНК.

Имеются немногочисленные исследования генотипа МТHFR при онкогинекологических заболеваниях. В работе изучался полиморфизм С677Т гена МТHFR в большой группе женщин с раком молочной железы и яичника, включая и наследственные формы данной патологии, связанные со специфическими мутациями генов BRCA. При таком неблагоприятном генетическом фоне наличие у больных 677Т/Т варианта МТHFR, тем не менее, оказалось существенным фактором отягощения заболевания. Частота этого варианта была в 2 раза выше (33% против 17%, Р = 0,0026) ­среди женщин с двусторонним раком молочной железы и раком яичника по сравнению с основной группой больных, что, по мнению авторов, может иметь важное значение для клиники.

Именно женщины с гетерозиготным генотипом С/Т имели двойной онкологический риск, а у больных с гомозиготностью по гену МТHFR риск был повышен втрое по сравнению с контрольной группой. В то же время сниженное потребление фолатов в диете потенцировало генетический риск, повышая его до пятикратного по сравнению с контролем. Авторы также подтвердили тот факт, что персистенция HPV у больных является важнейшим фактором риска для развития цервикальной дисплазии. В то же время подчеркивается особое значение сочетания HPV-инфекции с Т/Т вариантом МТHFR.

Наконец, с точки зрения эффективности противовирусной терапии, особое значение имеет активность гена множественной лекарственной чувствительности (MDR-1), который может быть в одном из 2 аллельных вариантов (С3435Т). Многие лечебные препараты, в том числе противовирусные, противоопухолевые, слабее накапливаются в клетках больного при “Т”-варианте MDR-1.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 547 | Нарушение авторских прав