АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПОВРЕЖДЕНИЯ. НЕКРОЗ. АПОПТОЗ

Под воздействием избыточных физиологических, а также пато-логических стимулов в клетках развивается процесс адаптации,

в результате которого они достигают устойчивого состояния, позво-ляющего приспособиться к новым условиям. Если лимиты адапта-ционного ответа клетки исчерпаны, а адаптация невозможна, насту-пает повреждение клетки. До определенного предела повреждение клетки обратимо. Однако, если неблагоприятный фактор действует постоянно или его интенсивность очень велика, наступает необра-тимое повреждение клетки и ее смерть (схема 2.1).

Смерть клетки — конечный результат ее повреждения, наиболеераспространенное событие в патологии, сопровождающее существо-вание любого типа клетки, главное следствие ишемии (местного малокровия ткани), инфекции, интоксикации, иммунных реакций. Это естественное событие в процессе нормального эмбриогенеза, развития лимфоидной ткани, инволюции органа под действием гор-монов, а также желанный результат при радиотерапии и химиоте-рапии рака.

Существуют два типа смерти клеток — некроз и апоптоз. Некроз —

наиболее распространенный тип смерти клетки при экзогенных воздей-ствиях. Он проявляется резким набуханием или разрушением клетки, денатурацией и коагуляцией цитоплазматических белков, разрушением клеточных органелл.

Апоптоз служит для элиминации (устранения) ненужных клеточ-ных популяций в процессе эмбриогенеза и при различных физиологичес-ких процессах. Главной морфологической особенностью апоптоза явля-ется конденсация и фрагментация хроматина.

Причины повреждения клеток. Ги п о к с и я является исключительноважной и распространенной причиной повреждения и смерти клеток.

Уменьшение кровоснабжения (ишемия), возникающее при появле-нии препятствий в артериях, обычно при атеросклерозе или тромбозе, является основной причиной гипоксии. Другой причиной может быть неадекватная оксигенация крови при сердечно-сосудистой недо-статочности. Снижение способности крови к транспортировке кисло-рода, например, при анемии и отравлении окисью углерода, являетсятретьей и наиболее редкой причиной гипоксии.

Ф и з и ч е с к и е а г е н т ы включают механическую травму, чрезмерное снижение или повышение температуры окружающей среды, внезапные колебания атмосферного давления, радиацию и электрический ток.

Х и м и ч е с к и е а г е н т ы и л е к а р с т в а. Даже простые химические соединения, такие как глюкоза и поваренная соль, в гипертонических концентрациях могут вызвать повреждение кле-ток непосредственно или путем нарушения их электролитного гомеостаза. Даже кислород в высоких концентрациях очень токси-чен. Следовые количества веществ, известных как яды, таких как мышьяк, цианиды, соли ртути, могут разрушить достаточно большое количество клеток в течение минут и часов. Разрушительным дейст-вием обладают также многие факторы внешней среды: пыль; инсек-тициды и гербициды; промышленные и природные факторы, напри-мер, уголь и асбест; т.н. социальные факторы, например, алкоголь, курение и наркотики; высокие дозы лекарств.

И н ф е к ц и о н н ы е а г е н т ы включают вирусы, риккетсии, бак-терии, грибы, а также более высокоорганизованные формы паразитов.

Иммунологические реакции могут защищать организм, а могут вызвать его смерть. Хотя иммунная система защищает организм от воздействия биологических агентов, иммунные реакции могут, тем не менее, привести к повреждению клеток. Развитие некоторых иммун-ных реакций лежит в основе так называемых аутоиммунных болезней.

Ге н е т и ч е с к и е п о в р е ж д е н и я клеток могут быть следст-вием, как правило, врожденных пороков развития, например, болезни Дауна. Многие врожденные нарушения метаболизма связаны с эн-зимопатиями.

Д и с б а л а н с п и т а н и я нередко является основной причи-ной повреждения клеток. Дефицит белковой пищи, специфичес-ких витаминов остаются распространенным явлением во многих странах.

Механизмы повреждения клеток. Молекулярные механизмыповреждения клеток, приводящие к их смерти, очень сложны. Так же, как существует много причин повреждения клеток, так и нет общего единого механизма их смерти.

Хотя точку приложения повреждающего агента не всегда удается определить, известны четыре наиболее чувствительные внутрикле-точные системы. Во-первых, это поддержание целостности клеточ-ных мембран, от чего зависит ионный и осмотический гомеостаз клетки и ее органелл, во-вторых, аэробное дыхание, включающее окислительное фосфорилирование и образование АТФ, в-третьих, синтез ферментов и структурных белков, в-четвертых, сохранение генетического аппарата клетки.

Структурные и биохимические элементы клетки настолько тесно связаны, что повреждение в одном месте приводит к обширным вто-ричным эффектам. Например, нарушение аэробного дыхания повреждает натриевый насос, который поддерживает ионно-жидко-стный баланс, что, в свою очередь, вызывает нарушение внутрикле-точного содержания ионов и воды.

Морфологические изменения выявляются только после того, когда нарушения биологической системы клетки проходят некий критический уровень. Причем, развитие морфологических призна-ков смертельного повреждения клетки занимает больше времени, чем появление обратимых изменений. Например, набухание клетки обратимо и может развиться в течение нескольких минут. Однако достоверные светооптические изменения, свидетельствующие о смерти клетки, обнаруживаются в миокарде лишь через 10—12 ч после тотальной ишемии, хотя и известно, что необратимые повреж-дения наступают уже через 20—60 мин. Естественно, ультраструк-турные повреждения будут видны раньше, чем светооптические.

Реакция клеток на повреждающие воздействия зависит от типа, продолжительности и тяжести последних. Так, малые дозы токсинов или непродолжительная ишемия могут вызвать обратимые измене-ния, тогда как большие дозы того же токсина и продолжительная

ишемия приводят к немедленной гибели клетки или медленному необратимому повреждению, приводящему к клеточной смерти.

Тип, состояние и приспособляемость клетки также влияют на последствия ее повреждения. Для ответа клетки на повреждение важны ее гормональный статус, характер питания и метаболические потребности. Поперечнополосатая мышца голени в покое, напри-мер, может обойтись без кровоснабжения, а сердечная мышца — нет. Одни и те же концентрации токсина, например, четыреххлористого углерода, могут быть безопасными для одного индивидуума, но при-водят к гибели клеток печени у другого, что объясняется содержанием

в печени ферментов, расщепляющих четыреххлористый углерод до нетоксичных продуктов.

Механизмы действия многих агентов хорошо известны. Ряд токси-нов вызывает повреждение клеток, воздействуя на эндогенные субст-раты или ферменты. При этом особенно чувствительными являются гликолиз, цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирова-ние на внутренних мембранах митохондрий. Цианид, например, инак-тивирует цитохромоксидазу, а флуороацетат препятствует реализации цикла лимонной кислоты, что приводит к истощению АТФ. Некото-рые анаэробные бактерии, такие как Clostridium perfringens, вырабаты-вают фосфолипазы, атакующие фосфолипиды клеточных мембран.

Наиболее важными для развития повреждения и смерти клетки считают четыре механизма. Во-первых, в основе повреждения клет-ки при ишемии лежит отсутствие кислорода. При недостаточном поступлении кислорода в ткани образуются его свободные радикалы, вызывающие перекисное окисление липидов, что оказывает разру-шительное действие на клетки.

Во-вторых, особую роль в повреждении клетки имеет нарушение гомеостаза кальция. Свободный кальций присутствует в цитозоле

в исключительно низких концентрациях по сравнению с таковым вне клетки. Это состояние поддерживается связанными с клеточной

мембраной энергозависимыми Са²⁺ и Мg²⁺ — АТФазами. Ишемия и некоторые токсины вызывают увеличение концентрации кальция

в цитозоле путем его избыточного поступления через плазматичес-кую мембрану и высвобождения из митохондрий и эндоплазматиче-ской сети. Повышенное содержание кальция является следствием повышения проницаемости плазмолеммы. Оно ведет к активации ряда ферментов, повреждающих клетку: фосфолипаз (повреждение клеточной мембраны); протеаз (разрушение плазмолеммы и белков цитоскелета), АТФаз (истощение запасов АТФ) и эндонуклеаз (фрагментация хроматина).

В-третьих, потеря митохондриями пиридин-нуклеотидов и после-дующее истощение АТФ, а также снижение синтеза АТФ являются характерными как для ишемического, так и токсического поврежде-ния клеток. Высокоэнергетические фосфаты в форме АТФ необхо-димы для многих процессов синтеза и расщепления, происходящих в клетках. К этим процессам относятся мембранный транспорт, син-тез белка, липогенез и реакции деацилирования-реацилирования, необходимые для фосфолипидного обмена (ацилирование — введе-ние в молекулы остатка карбоновых кислот). Имеется достаточно данных о том, что истощение АТФ играет важную роль в потере целостности плазмолеммы, что характерно для смерти клетки.

В-четвертых, ранняя потеря избирательной проницаемости плазматической мембраной — постоянный признак всех видов по-вреждения клеток. Такие дефекты могут возникать из-за потери АТФ и активации фосфолипаз. Кроме того, плазматическая мембрана мо-жет быть повреждена в результате прямого действия некоторых бак-териальных токсинов, вирусных белков, компонентов комплемента, веществ из лизированных лимфоцитов (перфоринов), а также ряда физических и химических агентов.

Виды повреждения клеток. Различают три основных формыповреждения клеток: 1) ишемическое и гипоксическое; 2) поврежде-ние, вызванное свободными радикалами кислорода; 3) токсическое.

1. Ишемическое и гипоксическое повреждение чаще всего связано