 |
|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология |
Механизмы ишемического повреждения клеток (по Muir’s, 1994)
Фосфолипиды
Исчезновение АТФ ведет к острому набуханию (отеку) клетки — одному из ранних проявлений ишемического повреждения. Отек клетки связан с нарушением регуляции объема клетки со стороны плазматической мембраны. Нарушение активного транспорта натрия и калия ведет к аккумуляция натрия внутри клетки и диффу-зии калия за ее пределы. Приток жидкости в клетку сопровождается ее набуханием и расширением цистерн эндоплазматической сети. Второй механизм набухания клеток при ишемии — увеличение вну-триклеточной осмотической нагрузки, вызванное накоплением катаболитов, таких как неорганические фосфаты, лактат и пуриновые нуклеозиды. Наблюдается отделение рибосом от мембран шерохова-той эндоплазматической сети и диссоциация полисом в моносомы.
Если гипоксия продолжается, развиваются и другие изменения, отражающие повышенную проницаемость клеточной мембраны и ослабление функции митохондрий. На поверхности клеток образу-ются выпячивания, содержащие только цитозоль, а клетки, имеющие
на поверхности микроворсинки, начинают их терять (эпителий про-ксимальных канальцев почек). В цитоплазме клеток и вне их появля-ются миелиновые фигуры, формирующиеся из цитоплазмы клеток и мембран органелл. Наблюдается набухание митохондрий, связан-ное с потерей контроля над их объемом. Цистерны эндоплазматиче-ской сети остаются расширенными. Клетки выглядят сильно набух-шими с повышенным содержанием воды, натрия и хлора, но сниженной концентрацией калия. Все описанные изменения обра-тимы при условии восстановления снабжения кислородом.
Если же ишемия продолжается, то развиваются необратимые изменения, которые морфологически ассоциируются с выражен-ной вакуолизацией митохондрий и их крист, повреждением плазма-тических мембран и набуханием лизосом. В матриксе митохондрий появляются крупные хлопьевидные аморфные уплотнения. В мио-карде признаки необратимости повреждения наблюдаются через 30—40 мин после начала ишемии. Массивное поступление кальция
в клетку сопровождается потерей белков, ферментов и РНК. Клетки могут также терять метаболиты, необходимые для восстановления запасов АТФ. Повреждение лизосомальных мембран приводит к вы-делению их ферментов в цитоплазму и активации кислых гидролаз. Так как лизосомы содержат РНКазы, ДНКазы, протеазы, фосфатазы, глюкозидазы и катепсины, происходит расщепление компонентов клетки, которое сопровождается разрушением рибонуклеопротеи-нов, дезоксирибонуклеопротеинов и гликогена, а также различными изменениями в ядре.
Вслед за гибелью клетки ее компоненты прогрессивно разруша-ются, происходит выброс ферментов клетки во внеклеточное прост-ранство. Умершие клетки превращаются в образования, состоящие из фосфолипидов в виде миелиновых фигур. Последние подверга-ются фагоцитозу и разрушаются до жирных кислот. Проникновение ферментов сквозь поврежденную клеточную мембрану в сыворотку крови позволяет определять параметры смерти клетки клинически. Сердечная мышца, например, содержит трансаминазы, лактатдегид-рогеназу и креатинкиназу. Повышение содержания этих ферментов
в сыворотке крови является клиническим признаком инфаркта миокарда (смерти кардиомиоцитов).
Таким образом, основными признаками необратимости поврежде-ния клетки служат изменения митохондрий, приводящие к потере АТФ, и плазматических мембран. Основным фактором патогенезанеобратимого повреждения клетки при гипоксии является разрушение ее мембраны, в основе которого лежат биохимические механизмы.
Во-первых, в некоторых ишемизированных тканях, например печени, необратимые изменения сопровождаются заметным уменьшением содержания фосфолипидов в клеточной мембране, ко-торое происходит под действием кальций-зависимых фосфолипаз. Во-вторых, активация протеаз, связанная с повышением концентра-ции кальция в цитозоле, ведет к повреждению цитоскелета, выпол-няющего роль якоря между плазматической мембраной и внутрен-ним содержимым клетки. В результате в процессе набухания клетки происходит отслойка клеточной мембраны от цитоскелета, что делает мембрану более податливой к растяжению и разрыву. В-третьих, при ишемии появляется небольшое количество высоко токсичных сво-бодных радикалов кислорода.
Таким образом, основными причинами гибели клетки при гипо-ксии являются нарушение окислительного фосфорилирования, приводящее к истощению АТФ, и повреждение мембран клетки, а важнейшим медиатором необратимых биохимических и морфоло-гических изменений является кальций. 2. Повреждение клетки, вызванное свободными радикалами кисло-
рода, чаще всего возникает под действием химических веществ, иони-зирующего излучения, кислорода и других газов, при старении клеток, разрушении опухолей макрофагами и в некоторых других случаях.
Свободные радикалы представляют собой молекулы кислорода, имеющие один непарный электрон на внешней орбите. В таком состоянии радикал исключительно активен и нестабилен и вступает в реакции с неорганическими и органическими соединениями — белками, липидами, углеводами и, особенно, с ключевыми молеку-лами в мембранах и нуклеиновых кислотах. Более того, свободные радикалы инициируют аутокаталитические реакции, в ходе которых молекулы, с которыми они реагируют, также превращаются в сво-бодные радикалы, вызывающие цепь разрушений.
Образование свободных радикалов в клетках может быть иници-ировано ультрафиолетовыми и рентгеновскими лучами, эндогенны-ми окислительными реакциями, связанными с нормальным метабо-лизмом клетки, а также при ферментном расщеплении некоторых химических веществ и лекарств, поступающих в клетку извне. Непарный электрон может быть связан практически с любым ато-мом, но в биологических объектах — чаще всего с кислородом, угле-родом и азотом. В норме под воздействием цитохромоксидазы кисло-род превращается в воду. Однако в клетке образуются и токсические промежуточные соединения кислорода. Наиболее важными среди них являются супероксид, перекись водорода и гипероксильные
ионы. Они образуются под влиянием различных окислительных ферментов в цитозоле, митохондриях, лизосомах, пероксисомах и плазматической мембране.
П е р е к и с н о е о к и с л е н и е л и п и д о в м е м б р а н. Свобод-ные радикалы в присутствии кислорода могут вызывать перекисное окисление липидов плазматической мембраны и мембран органелл. Липидно-радикальные взаимодействия приводят к образованию перекисей, которые сами по себе являются активными соединениями, инициирующими последующее повреждение других жирных кислот. Таким образом, возникает цепь аутокаталитических реакций, приво-дящая к обширному повреждению клеток.
О к и с л и т е л ь н о е п р е в р а щ е н и е б е л к о в. Свободные радикалы вызывают перекисное связывание таких лабильных амино-кислот, как метионин, гистидин, цистин и лизин, а также фрагмента-цию полипептидных цепей. Окислительное превращение усиливает разрушение ключевых ферментов посредством нейтральных протеаз, содержащихся в цитозоле.
П о в р е ж д е н и е Д Н К. Свободные радикалы вступают в реак-цию с тимином, входящим в состав ДНК, что приводит к гибели клетки или ее злокачественному перерождению.
Конечный результат действия свободных радикалов зависит от баланса между их образованием и разрушением.
3. Токсическое повреждение клетки возникает под действием химических веществ. Во-первых, часть водорастворимых соедине-ний может действовать непосредственно, связываясь с некоторыми молекулами или органеллами. Например, при попадании в организм хлорида ртути происходит связывание сульфгидрильных групп кле-точной мембраны, которое приводит к повышению проницаемости последней и торможению АТФаза-зависимого транспорта. В подоб-ных случаях наиболее выраженные изменения наблюдаются в клет-ках, которые используют, абсорбируют, выделяют или концентриру-ют эти химические соединения. Поэтому при попадании в организм хлорида ртути в наибольшей степени страдают клетки желудочно-кишечного тракта и почек. Цианид действует непосредственно на ферменты митохондрий. Многие противоопухолевые химиотера-певтические препараты, в т.ч. антибиотики, также вызывают по-вреждение клеток благодаря их цитотоксическому действию.
Во-вторых, большинство химических соединений, особенно жирорастворимые токсины, биологически неактивно и вначале пре-вращается в токсические метаболиты, которые затем действуют на клетки-мишени. Хотя эти метаболиты могут вызывать повреждение
мембран и клеток путем прямого ковалентного связывания с мемб-ранными белками и липидами, наиболее важным является образова-ние свободных радикалов кислорода и последующее перекисное окисление липидов. Морфология повреждения и смерти клеток. Обратимые повреждения.
В классической морфологии нелетальное повреждение клеток назы-вается дистрофией или обратимым повреждением клеток. Светооп-тически различают два вида таких изменений: набухание и жировые изменения. Набухание развивается тогда, когда клетки неспособны поддерживать ионный и жидкостный гомеостаз. Для жировых изме-нений характерно появление мелких или крупных липидных включе-ний в цитоплазме. Они встречаются при гипоксических и различных формах токсических повреждений, главным образом, в клетках, уча-ствующих или зависящих от обмена жиров.
Н е к р о з. Некроз наряду с апоптозом является одним из двух мор-фологических выражений смерти клетки и представляет собой спектр морфологических изменений, которые развиваются вслед за смертью клетки в живой ткани. Это результат разрушающего действия фер-ментов на летально поврежденную клетку. Фактически развиваются два конкурирующих процесса: ферментное переваривание клетки и де-натурация белков. Каталитические ферменты выходят из лизосомгибнущей клетки (аутолиз) или из лизосом лейкоцитов (гетеролиз).
В зависимости от того, происходит денатурация белков или фермент-ное переваривание, развивается одна из двух разновидностей некроза. В первом случае наблюдается коагуляционный некроз, а во втором — колликвационный (разжижающий) некроз. На ранних этапах некротических изменений в ткани может раз-виваться эозинофилия цитоплазмы погибающих клеток. Это связано с утратой нормальной слабо выраженной базофилии, обеспечивае-мой в цитоплазме РНК, а также с повышением оксифильности кле-точных белков, подвергающихся прогрессирующей денатурации. По мере ферментного переваривания органелл в цитоплазме на их месте появляются вакуоли. Однако все эти процессы могут лишь косвенно свидетельствовать о развивающемся некрозе. Более надежными признаками гибели ткани являются измене-ния ядер клеток. Так, в результате активности ДНКаз исчезают не только базофилия хроматина, но и сами ядра. Развивается кари-олизис — наиболее достоверный признак некроза. Другим призна-ком служит кариопикноз — сморщивание и гиперхромность ядра, вызванные конденсацией ДНК, третьим — кариорексис — фрагмен-тация или распад ядра на глыбки. Скопление последних в некроти-
ческом поле называется детритом. Массы некротизированных кле-ток формируют очаг некроза.
Различают пять видов некроза: коагуляционный, колликвацион-ный, гангренозный (гангрена), казеозный и жировой.
Коагуляционный некроз подразумевает сохранение общих конту-ров очага в течение по крайней мере нескольких дней. Предполага-ется, что само повреждение или возрастающий впоследствии внут-риклеточный ацидоз денатурирует не только структурные белки, но и ферменты, тем самым блокируя протеолиз клетки. Коагуляцион-ный некроз характерен для гипоксической гибели ткани во всех органах, кроме головного мозга.
Колликвационный (влажный) некроз развивается в результатеаутолиза или гетеролиза (аутолиз — распад клеток под влиянием раз-ных ферментов). Чаще всего он встречается в очагах поражений бак-териальными инфекционными агентами и обусловлен разжижаю-щим действием лейкоцитарных ферментов. Что касается влажного некроза ткани головного мозга, то его развитие объясняют тем, что ткань мозга богата водой и процессы аутолиза в ней преобладают над коагуляционными изменениями.
Гангрена — некроз черного или очень темного цвета, развиваю-щийся в тканях, прямо или через анатомические каналы соприкаса-ющихся с внешней средой. Помимо конечностей, гангрена возникает в легких, кишечнике, коже щек и других местах. При сухой гангрене некроз имеет коагуляционный характер. Влажная гангрена развива-ется при инфицировании погибшей ткани бактериями, обычно ана-эробными, например, из группы клостридий. Темный цвет гангре-нозной ткани создается сульфидом железа, образующимся из железа гемоглобина и сероводорода воздуха. Разновидностью сухой или влажной гангрены является пролежень. Изредка встречается газовая гангрена, при которой пузырьки с сероводородом, произведенным,обычно, микробом Clostridium welchii, находятся внутри некротизи-рованной ткани.
Казеозный (творожистый, сыровидный) некроз, как частная раз-новидность коагуляционного, чаще всего появляется в туберкулез-ных очагах. Макроскопически он действительно напоминает творог или мягкий сыр. Микроскопически для него характерна гранулема-тозная реакция, представленная туберкулезными бугорками.
Жировой (ферментный), или стеатонекроз, представляет собойочаги разрушенной жировой клетчатки замазкообразного вида раз-ной формы и величины. Чаще всего это следствие освобождения активированных липаз поджелудочной железы, действующих прямо
в брюшной полости при остром панкреатите. У живых людей боль-шинство некротизированных клеток и их остатков исчезает в ре-зультате комбинированного процесса ферментного переваривания
и фрагментации и последующего фагоцитоза остатков клеток лей-коцитами. Если же клетки и их остатки полностью не разрушаются
и не реабсорбируются, они подвергаются кальцификации (дистро-фическое обызвествление).
Исходы некроза связаны с реактивными изменениями: процессамиотграничения и репарации, распространяющимися из зоны демар-кационного воспаления. Различают следующие варианты благопри-ятного исхода некроза: организация, или рубцевание — замещениенекротических масс соединительной тканью; инкапсуляция — отгра-ничение участка некроза соединительнотканной капсулой; петри-фикация — пропитывание участка некроза солями кальция (дистро-фическое обызвествление); оссификация — появление в участке некроза костной ткани (встречается очень редко, в частности, в очагах Гона — заживших очагах первичного туберкулеза); образование кисты
— при исходе колликвационного некроза.
При неблагоприятных обстоятельствах происходит гнойное рас-плавление некротических масс, при этом возможно развитие сепсиса.
А п о п т о з. Если некроз считается патологической формой кле-точной смерти, возникающей в результате резкого повреждающего воздействия на клетку, то апоптоз противопоставляется ему как кон-тролируемый процесс самоуничтожения клетки. Подробные данные об изменениях в клетках при апоптозе и некрозе получены в результате электронно-микроскопических
и биохимических исследований. При некрозе на ранних стадиях наблюдается конденсация хроматина, затем происходит набухание клетки с разрушением цитоплазматических структур и последую-щим лизисом ядра. Морфологическими проявлениями апоптоза являются конденсация ядерного гетерохроматина и сморщивание клетки с сохранением целостности органелл. Клетка распадается на апоптозные тельца, представляющие собой мембранные структуры с заключенными внутри органеллами и частицами ядра, затем апоп-тозные тельца фагоцитируются и разрушаются при помощи лизосом окружающими клетками (схема 2.3).
При некрозе в результате повреждающего воздействия на клетку резко уменьшается синтез макроэргических фосфатов с последую-щим нарушением проницаемости мембран и их целостности. Внут-риклеточные антигены попадают в межклеточное пространство и индуцируют воспалительный ответ.
Схема 2.3 Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 586 | Нарушение авторских прав |
