Венозные тромбозы возникают в результате активации плазменного звена гемостаза, что существенно отличает их от артериальных тромбозов, развивающихся на почве сосудисто-тром-боцитарных конфликтов.
Активации плазменного гемостаза в венах благоприятствует гемодинамическая ситуация, создающаяся вблизи венозных клапанов и в местах бифуркаций с замедленным турбулентным потоком крови. Именно в этих «критических» областях возникают ситуации, способствующие адсорбции контактных факторов (XII фактор Хагемана, высокомолекулярный кининоген, пре-калликреин и XI фактор) на отрицательно заряженных структурах обнаженного субэндотелия и запуску внутреннего каскада свертывания
крови. При этом активированный XII фактор расщепляет расположенный рядом прекаллик-реин, связанный с кининогеном, превращая его в калликреин, и активирует фактор XI. Последний, в свою очередь, активирует IX фактор, который взаимодействует с активированным фактором Vlllca. Образующийся комплекс VHIca-IXa расщепляет и активирует ближайшие молекулы фактора X, связанного с фосфолипидами тромбоцитов через остатки у-карбоксиглютама-та. В дальнейшем фактор Ха фиксируется на поверхности тромбоцита и присоединяет молекулы активированного фактора V (Va). Молекулы фактора V либо адсорбируются тромбоцитами из плазмы и затем активируются тромбоци-тарными протеазами, либо высвобождаются в активированной форме из сс-гранул.
На поверхности тромбоцитов комплексы Ха-Va соседствуют с молекулами протромбина (фак-
Фибрин- Фибри-мономер ноген
Фибрин-полимер
Мамбраносвязанные реакции XIII Са, 1< ---------- "
Рис. 47. Патогенез венозного тромб 198
тор II). Под влиянием фактора Ха протромбин внутри этого комплекса расщепляется на две части. Первая содержит все остатки у-карбок-сиглютамата и может в течение некоторого времени оставаться в связанном с тромбоцитами состоянии. Вторая часть поступает в кровоток (тромбин, Па). На заключительном этапе тромбин отщепляет 2 пептида от молекулы фибриногена и превращает его сначала в мономерную форму фибрина, а затем - в полимерную. Образуется типичный венозный тромб, стабилизированный нитями полимеризованного фибрина.
Тромбин и полимеры фибрина могут генерироваться также и внешним путем, который инициируется поступающими в кровоток фосфо-липопротеидными мембранами разрушенных клеток и тканей. Последние связывают через Са2+-мостики у-карбоксиглютаматиые остатки витамин К-зависимого профермента фактора VII и превращают его в активный фактор Vila. Одновременно на поверхности мембран эндотелио-цитов активируются факторы X, V и II со всеми вытекающими последствиями.
Процесс формирования тромбиновых масс в венозной системе лимитируется системой ингибиторов свертывания крови. К ним помимо плаз-мина можно отнести антитромбин III - белок, связывающий факторы ХНа, Х1а, Ха, 1Ха и Па, кофактор II гепарина (специфический белковый ингибитор тромбина), протеины С и S.
В норме молекулы антитромбина III присутствуют в циркулирующей крови и связываются с поверхностью эндотелиальных клеток через гепаран-сульфатированный мукополисахарид. Последний участвует также в инактивации тромбина кофактором II гепарина.
Протеины С и S являются витамин К-зависи-мыми белками, циркулирующими в крови и связывающимися через остатки у-карбоксиглютама-та и Са2+ с мембранами эндотелиоцитов и тромбоцитов (протеин S). Физиологическая роль этих белков заключается в том, что они участвуют в инактивации Villa и Va. Механизм инактивации включает связывание тромбина специфическим рецептором тромбомодулином, локализованным на мембране эндотелиоцитов, и активацию комплексом тромбин-тромбомодулин циркулирующего в крови протеина С. Далее активная молекула протеина С соединяется в крови с молекулой протеина S и образуется комплекс, вызывающий протеолиз и элиминацию активирован-
Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
£ кофакторов свертывания, не обладающих Чвгентативной активностью (Villa и Va).
Активированный протеин С способен уси- жвать локальную фибринолитическую ак-сзность. Этот эффект может иметь место из-за к*ального разрушения протеином С ингибито-астиватора плазминогена, который высвобож- гся из лизосом поврежденных эндотелиоци-■ ■ других тканевых структур. В целом соче- шие действия антитромбина III и системы протеинов С и S в норме предотвращает распространение свертывания на неповрежденную часть сосуда. При развитии венозного тромбоза этот механизм не «срабатывает».
Принципиальная схема механизма тромбооб-разования в венах представлена на рис. 47.