АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Патогенез. В настоящее время считается дока­занным, что причиной развивающе­гося инфаркта миокарда является внутрикоронарный тромбоз

Прочитайте:
  1. I. Патогенез
  2. III. Этиология и патогенез
  3. IV. Современные представления об этиологии и патогенезе полигенных форм инсулинонезависимого сахарного диабета
  4. V Патогенез печеночной комы.
  5. V. Молекулярные основы патогенеза эндокринных опухолей
  6. VII. Патогенез
  7. XIV. Патогенез
  8. Агранулоцитоз, этиология, патогенез, виды, картина крови, клинические проявления. Панмиелофтиз, картина крови.
  9. Агранулоцитозы. Этиология. Патогенез. Значение для организма.
  10. Аденовирусная инфекция. Эпидемиология. Патогенез. Классификация клинических форм. Диагностика. Лечение на дому.

В настоящее время считается дока­занным, что причиной развивающе­гося инфаркта миокарда является внутрикоронарный тромбоз, возни­кающий, как правило, на месте име­ющейся атеросклеротической бляшки с поврежденной поверхностью. Дока­зательствами этому положению пос­лужили исследования английских морфологов M.Davies и A.Thomas (1986). Авторы обнаружили в 74 из 100 вскрытий умерших от ИБС в первые 6 ч от начала симптомов внутрипро-светный тромбоз. Причем все тром­бы были в местах разрывов богатых липидами атеросклеротических бля­шек, в большинстве случаев тромбо-тические массы проникали через трещину внутрь бляшки и тем самым увеличивали ее размеры. Еще одной классической морфологической ра­ботой, свидетельствующей о наличии внутрикоронарного тромбоза при нестабильной стенокардии (НС), яв­ляется исследование E.Falk, опубли­кованное в 1985 г. Среди 25 внезап­но умерших больных НС внутрико­ронарный тромбоз был обнаружен практически у всех. У подавляющего большинства умерших тромбы рас­полагались в местах разрывов бля-


шек, имели слоистую структуру, что указывало на различный возраст тром-ботических масс, постепенно сужи­вавших просвет коронарной артерии.

Совершенствование ангиографи-ческого оборудования, многочислен­ные ангиографические исследования больных с нестабильной стенокардией без лечения и с введением тромболи-тических препаратов и, наконец, со­здание коронароангиоскопических катетеров позволили визуализировать внутреннюю сторону коронарных артерий и подтвердить патогномо-ничность внутрикоронарного тром­боза при нестабильной стенокардии.

Наличие общих морфологических признаков в виде поврежденной ате­росклеротической бляшки с разры­вами ее поверхности и формирова­нием внутрикоронарного тромбоза при инфаркте миокарда с зубцом Q и без, нестабильной стенокардии и ос­ложнениях коронарной баллонной ангиопластики (КБА) способствова­ло формированию понятия "острый коронарный синдром (ОКС)", в па­тогенезе которого ведущую роль иг­рают нарушение целости атероскле­ротической бляшки и тромбоз коро­нарной артерии [Fuster V. et al., 1992].

В развитии атеросклеротического процесса большое значение имеет


 


43 - 4886



повреждение эндотелия. Среди пов­реждающих гемодинамических фак­торов рассматривают травматизацию эндотелия потоком крови в разветв­лениях артериального русла, особен­но выраженную при артериальной гипертонии. Повреждение эндотели-альных клеток обусловлено гиперхо-лестеринемией, гипергликемией, ку­рением, повышенным содержанием катехоламинов, иммунных комплек­сов, а также инфекцией.

На ранних стадиях развития атеро-склеретического поражения в арте­риях обнаруживают так называемые липидные полосы. Полагают, что ста­дия липидных полос соответствует динамическому балансу между пос­туплением и выведением липидов из бляшки. Вероятно, на этом этапе, воз­действуя на факторы риска, можно до­биться уменьшения поступления ли­пидов в бляшку, способствовать раз­витию экстрацеллюлярного матрикса и тем самым рубцеванию бляшки.

В тех случаях, когда поступление липидов преобладает над выведени­ем, бляшка увеличивается, покрыш­ка истончается. На этой стадии раз­вития бляшка становится легкорани­мой, склонной к разрывам.

Атеросклеротическая бляшка явля­ется основным элементом атероскле­роза. В атеросклеротической бляшке выделяют ядро, которое состоит из липидов, ограниченных фиброзной капсулой. Участок бляшки, выступа­ющий в просвет сосуда, называют покрышкой; граничащий с сосудис­той стенкой, противоположный, — основанием бляшки, а сегменты покрышки бляшки, переходящие на неизмененную стенку артерии, — плечевой областью бляшки.

Ядро бляшки содержит свободный холестерин и его эфиры. Ближе к пе­риферии ядра располагаются так на­зываемые пенистые клетки, являю­щиеся макрофагами, заполненными липидами. Макрофаги, доставив ли-пиды в ядро бляшки, разрушаются и их содержимое увеличивает ядро бляшки.


Плечевые области покрышки бляш­ки в наибольшей степени подверга­ются нагрузке при спазме и дилата-ции артерий, они наиболее тонкие из всей покрышки и именно в плечевых областях чаще всего происходят раз­рывы бляшек.

Бляшки бывают концентрически­ми, вызывающими фиксированную степень стеноза коронарной арте­рии, и эксцентрическими, при кото­рых степень стенозирования может варьировать. При коронарной болез­ни сердца у большинства пациентов бляшки разной формы. При иссле­довании коронарного русла [Hangar-tner Y.R. et al.] показали, что у больных стабильной стенокардией соотноше­ние концентрических и эксцентри­ческих бляшек составляет соответс­твенно 76 и 24 %. У больных, умер­ших от ОКС после операции АКШ, эксцентрические стенозы зафикси­рованы чаще — в 70 % случаев [Freudenberg Н. et al, 1981]. Обще­признанно, что при ОКС эксцентри­ческие стенозы бывают чаще.

Разрыв покрышки бляшек опреде­ляют рядом физических факторов и его чаще наблюдают в местах истон­чения фиброзной покрышки бляшки и инфильтрации пенистыми клетка­ми. Эксцентрично расположенные бляшки чаще разрываются в плече­вой области. Патологоанатомичес-кое сравнение покрышек интактных и лопнувших бляшек позволило ус­тановить, что склонность к разрыву зависит от хронического "стресса" артериальной стенки или так назы­ваемой "усталости" покрышки, лока­лизации, консистенции и размеров ядра, а также геометрии бляшки и характеристик потока крови.

Разрыв бляшки не является чисто механическим процессом. У больных ОКС анализ атероэктомического ма­териала показал наличие в бляшке участков, богатых макрофагами. Мак­рофаги способны разрушать экстра-целлюлярный матрикс за счет фаго­цитоза и секреции протеолитических ферментов, таких как активаторы



плазминогена, металлопротеиназы (коллагеназы, желатиназы, строме-лизины), действие которых ослабля­ет фиброзную покрышку бляшки и способствуют ее разрыву. Металло­протеиназы и их тканевые ингибито­ры участвуют в процессах ремодели-рования сосудов. На культуре макро­фагов, полученных из человеческих моноцитов, E.Falk и соавт. (1995), Shah и соавт. (1995) установили, что разрушение фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки связано с повышенной активностью интер-стициальной коллагеназы и желати­назы. Таким образом, имеются осно­вания полагать, что металлопроте­иназы, содержащиеся в бляшке и моноцитах, участвуют в дестабилиза­ции покрышки бляшки у больных

окc.

Вход, выживаемость и репликация моноцитов (макрофагов) в бляшке также зависят от эндотелиальных ад­гезивных молекул (VCAM-1), гемо-токсического белка моноцитов (МСР-1), колониестимулирующего фактора моноцитов (M-CSF) и лим-фоцитарного интерлейкина-2 [Stein­berg et al., 1997].

Макрофаги в бляшке подвергают­ся апоптозу — запрограммированной смерти. По неясной на сегодняшний день причине макрофаги получают сигнал к гибели, после этого в ядре начинают образовываться протеазы, разрушается ДНК и клетка гибнет. Полагают, что апоптоз несет защит­ную функцию, препятствуя накопле­нию липидов в сосудистой стенке. Неясно, является ли апоптоз причи­ной для активации металлопротеиназ, тем не менее это явление приводит к отшнуровыванию поверхностных микрочастиц клеток и экспонирова­нию на их поверхности фосфатидил-серина, что обеспечивает потенци­альную прокоагулянтную активность. Отшнуровывающиеся поверхност­ные микрочастицы макрофагов слу­жат источником тканевого фактора, активность которого в экстрактах бляшки высокая, тканевый фактор


активизирует каскад коагуляции при разрыве бляшки.

В лопнувших бляшках обнаружи­вают и другие элементы воспаления, включая тучные клетки и нейтрофи-лы. Тучные клетки находят в неболь­шом количестве в плечевых областях интактных бляшек. Известно, что тучные клетки секретируют проте-олитические ферменты: триптазу и химазу, которые в свою очередь ак­тивируют проферменты металлопро­теиназ. Роль нейтрофилов менее по­нятна, их редко находят в интактных бляшках. Похоже, что они попадают в бляшку вскоре после разрыва ее покрышки.

В результате разрыва ранимой бляшки, сопровождающегося изме­нением ее геометрии и тромбозом, образуется так называемое ослож­ненное поражение. Быстрое измене­ние геометрии атеросклеротической бляшки при ОКС на ангиограммах проявляется полной или частичной окклюзией коронарной артерии. До­вольно часто причиной быстрых из­менений в геометрии атеросклероти­ческой бляшки является пристеноч­ный тромбоз, который в дальнейшем может подвергаться организации и участвовать в прогрессии атероскле­роза. При разрыве бляшки в форми­ровании и росте тромба принимают участие множество локальных и сис­темных факторов.

К местным относят эрозии или изъязвления в покрышке бляшки, изменения в ее геометрии, определя­ющие степень стеноза артерии, со­став (наиболее тромбогенны бляшки, богатые липидами). Важно учитывать и величину поверхности тромба с эк­спонированными на нем тромбоген-ными белками, определяющими дальнейший рост тромба, а также спастические реакции пораженного сегмента артерии.

К системным тромбогенным фак­торам риска относят содержание хо­лестерина, липопротеина, фибрино­гена, нарушение фибринолиза (по­вышение ингибитора тканевого


 


43*



активатора плазминогена первого ти­па), активацию тромбоцитов и факто­ров свертывания крови (VII фактор, усиление тромбинообразования). Об­суждается роль инфекционных аген­тов (Chlamydia pneumoniae, Cytome­galovirus, Helicobacter pylory). При­стеночные тромбы могут частично лизироваться за счет активации эн­догенного фибринолиза или заме­щаться соединительной тканью в ре­зультате пролиферации сосудистой стенки.

Экспериментальные данные о тромбогенности содержимого бля­шек весьма ограничены. Тем не ме­нее при сравнении тромбогенных свойств атеросклеротической бляш­ки на разных этапах ее развития Fernandez-Ortiz и соавт. (1994), Toschi и соавт. (1997) установили, что в на­ибольшей степени тромбогенные свойства выражены у липидного яд­ра, содержащего эфиры холестерина и тканевый фактор.

Тканевый фактор (ТФ) представля­ет собой трансмембранный гликопро-теин, инициирующий каскад коагуля­ции, который, как полагают, является основным регулятором свертывания, гемостаза и тромбообразования. Тка­невый фактор образует высокоаф­финный комплекс с Vll/VIIa факто­ром, комплекс ТФ-VIIa активирует IX и X факторы свертывания, что в свою очередь приводит к образова­нию тромбина. Анализ атероэктоми-ческого материала больных неста­бильной стенокардией подтвердил наличие связей между ТФ и макро­фагами [Moreno et al., 1996]. Об ис­ключительной роли ТФ в формирова­нии тромба на поверхности лопнув­шей атеросклеротической бляшки свидетельствуют экспериментальные данные [Brown et al., 1986] о том, что применение рекомбинантного инги­битора ТФ (rTFPi) способно сущест­венно ограничить рост тромба на по­верхности лопнувшей атеросклеро­тической бляшки.

Появляется все больше доказа­тельств, что моноциты и лейкоциты


обладают тромбогенными свойства­ми, экспрессируя ТФ. Имеются дан­ные Ridker и соавт. (1998) о повыше­нии содержания С-реактивного белка при ОКС. Увеличение уровня холес­терина, катехоламинов, курение и, возможно, некоторые инфекцион­ные факторы могут способствовать активированию свертывания крови.

Однако примерно у Уз больных, умерших внезапно от коронарной патологии, не находят разрывов в бо­гатых липидами молодых бляшках, а обнаруживают лишь поверхностные эрозии в плотных фиброзных бляш­ках, существенно суживающих про­свет коронарных артерий [Farb et al., 1996]. В этих случаях роль системных тромбогенных факторов, а также ги­перкоагуляции представляется осо­бенно важной. Это предположение подтверждают и данные [Dangac et al., 1999] о том, что нормализация уровня холестерина снижает тромбо­генные свойства крови у больных с гиперлипидемией.

Роль инфекционных агентов в па­тогенезе атеротромбоза заключается в активации циркулирующих моноци­тов, лейкоцитов, повышении синтеза и активации ТФ, тромбоцитов, а так­же повышении уровня фибриногена.

Maseri и соавт. указали на роль спазма коронарных артерий в пато­генезе ОКС. Склонность к спазму мо­жет быть результатом дисфункции эн­дотелия в сегменте, расположенном вблизи атеросклеротической бляш­ки, или нарушения реакции сосуда в месте самой атеросклеротической бляшки. Спазм артерии с повреж­денным эндотелием вызывают тром-боксан и серотонин, содержащиеся в тромбоцитах, а также тромбин. Об­суждая роль спазма в патогенезе ОКС, необходимо упомянуть о двух веществах, прямо противоположных по своему действию на тромбоциты и гладкую мускулатуру: тромбоксан А2 и простациклин (рис. 12.1). Они оба являются конечными продуктами метаболизма арахидоновой кислоты. Тромбоксан А2, образующийся в




Рис. 12.1. Воздействие тромбоксана А2 и проста-циклина на тромбоциты и гладкую мускулатуру со­судов.


тромбоцитах и выделяющийся в кро­воток в процессе реакции освобож­дения, — мощный проагрегант и ва-зоконстриктор. Простациклин образу­ется в эндотелиальных клетках сосу­дов и является мощным системным вазодилататором и антиагрегантом. Последнее обусловлено активацией в мембране тромбоцитов аденилат-циклатного механизма, приводящего к увеличению в тромбоцитах содер­жания циклического АМФ (цАМФ), уменьшению свободного цитоплаз-матического кальция и снижению агрегационной способности тромбо­цитов. Импульсом к образованию простациклина эндотелиальными клетками, являющегося веществом, образующимся in situ, могут быть пов­реждение целости эндотелия, а также


появление в кровотоке тромбина. При адгезии тромбоцитов к месту поврежденного сосуда из них выде­ляется тромбоксан, одновременно с этим из эндотелиальных клеток вы­деляется простациклин, ограничивая или предотвращая процесс тромбо-образования. С исследований Моп-cada (1976), Vane (1971), посвященных метаболитам арахидоновой кислоты, начался период активного изучения роли тромбоксана и простациклина в патогенезе ИБС и стенокардии. В конце 70-х и 80-х годов была опуб­ликована серия исследований [Sobel, 1981; Tada, 1981; Hirsh, 1981] о роли дисбаланса в соотношении тромбок-сан/простациклин в патогенезе ко­ронарного тромбоза. Группой иссле­дователей во главе с J.Mehta в 1981 г.



была выдвинута гипотеза происхож­дения стенокардии вследствие дис­баланса в имеющемся равновесии тромбоксана и простациклина.

При анализе летальных исходов от тромбоза коронарных артерий уста­новлено, что только в 25 % случаев тромбоз связан с эрозией эндотелия, а в 75 % — с разрывом бляшек [Davies, 1990]. Farb и соавт. (1996) полагают, что эрозии эндотелия чаще бывают у женщин.

Интересно, что не все разрывы бляшек и связанные с ними тромбо­зы приводят к клиническим прояв­лениям острого коронарного синд­рома. Исследования показали, что у 17 % больных, умерших от некоро­нарных причин, находят небольшие свежие разрывы атеросклеротичес-ких бляшек с признаками тромбоза в липидном ядре. Кроме того, Falk (1992) обнаружил у лиц, умерших от разрывов крупных атеросклеротичес-ких бляшек и связанных с ними тром­бозов коронарных артерий, в среднем еще 2,5 лопнувшие атеросклерети­ческие бляшки в других местах.

Разрывы мелких бляшек способс­твуют проникновению тромботичес-ких масс внутрь бляшки, стимуляции пролиферации гладкомышечных кле­ток и дальнейшему росту бляшки. По мнению Davies (1990), Fuster (1994), Flugelman и соавт. (1993), данный механизм лежит в основе развития хронических стенозов и вызывает развитие стабильной стенокардии.

Выраженность стеноза в коронар­ной артерии является важным фак­тором, определяющим клинические проявления разрывов бляшек. Davies в 1990 г. установил, что у 81 % боль­ных, умерших от тромбоза, развивше­гося в месте эрозированного эндоте­лия, были гемодинамически значи­мые стенозы (> 60 %). Вместе с тем среди лиц, умерших от тромбоза ко­ронарной артерии, сформировавше­гося на месте лопнувшей бляшки или изъязвленного поражения, боль­ше половины (60 %) имели гемоди­намически незначимые (<60 %) сте-


нозы в коронарных артериях. Мор­фологические данные [Davies, 1990] согласуются с клинико-ангиографи-ческими наблюдениями [Brown et al., 1986; Ambrose et al., 1998] о том, что возникновение нестабильной стено­кардии обусловлено ростом бляшек в местах умеренных стенозов. Разрыв бляшек в местах выраженных стено­зов не сказывается на коронарном кровотоке, так как длительно сущес­твующий стеноз в коронарной арте­рии способствует развитию коллате­рального кровообращения. Вместе с тем разрыв бляшек, умеренно стено-зирующих коронарные артерии, ча­ще проявляется симптомами ОКС из-за отсутствия развитого коллате­рального русла.

Разрыв бляшки приводит к экспо­нированию тромбогенных субстан­ций субэндотелиальных слоев. В на­груженных липидами макрофагах образуется большое количество тка­невого фактора — мощного стимуля­тора тромбинообразования. Колла­ген — мощный стимулятор адгезии и агрегации тромбоцитов — содер­жится в субэндотелиальных слоях и внутри бляшки. Адгезивный белок — фактор Виллебранда (ФВ) — при­сутствует и в плазме, и в субэндоте­лиальных структурах, однако неак­тивированные тромбоциты могут взаимодействовать только с субэндо-телиальной формой ФВ. Разрыв бляшки приводит к экспонированию субэндотелиального ФВ, что спо­собствует первому этапу образования тромбоцитарного тромба — адгезии тромбоцитов. Адгезия тромбоцитов происходит вследствие связывания ФВ с рецептором мембраны тромбо­цитов гликопротеином lb.

Фактор VIII — так называемый фактор Виллебранда — представляет собой многомерный белок плазмы, индуцирующий прилипание тромбо­цитов к субэндотелиальным структу­рам. ФВ, помимо ключевой роли в адгезии и агрегации тромбоцитов, участвует в образовании тромба и процессах коагуляции, являясь за-


щитным белком для VIII фактора свертывания крови. За последние го­ды достигнуты большие успехи в изу­чении ФВ. В результате изучения ра­бот Ruggeri и соавт. (1992), Giusburg и соавт. (1993) изучена структура белка ФВ, идентифицирован его функцио­нальный домен, определены мута­ции, приводящие к вариантам ФВ. Ген ФВ расположен в 12-й паре хро­мосом. ФВ имеет в своей структуре цепочку Арг-Гли-Асп — это соеди­нение находят в структуре многих адгезивных белков, которые способ­ны взаимодействовать с так называ­емыми интегриновыми рецепторами. ФВ синтезируется исключительно в мегакариоцитах, эндотелиальных клетках, находят его и в а-гранулах тромбоцитов, плазме и субэндотели-альном пространстве. В эндотели­альных клетках ФВ находится в тель­цах Weibel—Palade и выделяется из них под воздействием различных фи­зиологических стимулов. Основное количество ФВ находится в эндоте­лии, субэндотелии и тромбоцитах,


поэтому его содержание в плазме не­постоянно. ФВ выделяется в крово­ток в месте и момент повреждения эндотелия и таким образом участвует в регуляции гемостаза.

ФВ имеет 2 основные функции: первая — связывание и стабилизация VIII фактора in vivo и in vitro (защита VIII фактора от инактивации проте­ином С и Ха-фактором); вторая — обеспечение связей между тромбо­цитами и сосудистой стенкой (адге­зия тромбоцитов) и тромбоцитами (агрегация тромбоцитов) [Меуг, Girma, 1993].

ФВ взаимодействует между ком­понентами субэндотелия и клеточ­ными рецепторами при высоких ско­ростях сдвига, т.е. в мелких сосудах и стенозированных артериях, т.е. это единственный белок, осуществляю­щий адгезию. Последовательность адгезии и агрегации тромбоцитов по Меуг и Girma (1993) представлена на рис. 12.2. ФВ связывается с компо­нентами субэндотелия, в результате чего в молекуле ФВ происходят кон-


Рис. 12.2. Роль фактора Виллебранда в адгезии и агрегации тромбоцитов. Объяснение в тексте.


формационные изменения, способс­твующие связи участка молекулы ФВ с рецептором мембраны тромбо­цита — гликопротеином lb. Таким образом осуществляется начальный (обратимый) процесс адгезии тром­боцитов. Сигнал от взаимодействия ФВ с рецептором lb мембраны тром­боцита передается внутрь клетки и приводит к экспрессии на мембране тромбоцита другого рецептора — гликопротеина IIb/IIIа. Затем осу­ществляется связь ФВ с рецептором IIb/IIIа и происходят необратимая адгезия и агрегация тромбоцитов. Связь ФВ только с гликопротеином lb недостаточна для полной адгезии тромбоцитов к субэндотелию. Для образования прочной связи, устой­чивой к высоким скоростям сдвига, необходима связь ФВ с гликопроте­ином IIb/IIIа.

После прикрепления тромбоцитов к поверхности поврежденного эндоте­лия они склеиваются друг с другом — так называемый процесс агрегации тромбоцитов. Стимулами к агрега­ции являются многочисленные аго-нисты, циркулирующие в кровотоке, содержащиеся в атеросклеретичес­кой бляшке, субэндотелии, выделя­ющиеся из тромбоцитов при адгезии и агрегации, а также нарушение те­кучести крови в стенозированных участках коронарных артерий.

Мощнейшими стимуляторами ад­гезии тромбоцитов являются коллаген субэндотелиального матрикса, а так­же тромбин. При активации тромбо­цитов происходит изменение их фор­мы и активация рецептора ПЬ/Ша. Среди множества стимуляторов ак­тивации тромбоцитов (агонистов) следует отметить тромбин, тромбок-сан А2, фактор активации тромбоци­тов, серотонин, АДФ, норадреналин. Помимо тромбоцитов, АДФ содер­жится в эритроцитах, которые и явля­ются основным его источником. АДФ освобождается из эритроцитов при их разрушении в турбулентных потоках, возникающих в суженных атероскле-ротическими бляшками артериях.


Каждый агонист, взаимодействуя со специфическим рецептором, об­разует комплекс и сигнал передается внутрь тромбоцитов при помощи так называемых вторичных мессендже-ров. Считается, что большинство агонистов имеет общий путь переда­чи сигнала — гидролиз полифосфа-тидилинозитола в диацилглицерол и инозитолтрифосфат, что в последую­щем вызывает мобилизацию вторич­ного мессенджера — ионов кальция. Внутритромбоцитарное увеличение кальция способствует сокращению тромбоцитов, секреции АДФ и серо-тонина, активации мембранной фос-фолипазы и арахидонового каскада с образованием ТХА2 — мощного ин­дуктора активации тромбоцитов. Сек­реция из гранул тромбоцитов биоло­гически активных веществ получила название реакции "освобождения", в результате которой в процесс агрега­ции вовлекаются новые тромбоциты, он становится самоподдерживающим­ся и завершается формированием пер­вичного тромбоцитарного тромба. Агрегация тромбоцитов завершается формированием мостиков между ад­гезивными белками (фибриноген, ФВ) и активированными рецептора­ми IIb/IIIа тромбоцитов (рис. 12.3). Этот конечный этап агрегации тром­боцитов одинаков при всех возмож­ных стимуляциях тромбоцитов.

Структура и функция рецепторов тромбоцитов. Рецепторы тромбоци­тов представляют собой гликопроте-ины мембраны, большинство из ко­торых относится к семейству так на­зываемых интегринов [Hynes, 1987]. Интегрины представляют собой ге-теродимерные молекулы, состоящие из семейства а- и b-субъединиц, комбинации которых и являются специфическими рецепторами для различных лиганд. Интегрины нахо­дят на поверхностях практически всех клеток, и они участвуют во мно­гих физиологических реакциях. Из­вестно несколько интегринов, участ­вующих в адгезии тромбоцитов: гли-копротеин Ia/IIA (a2b2) — основной




 


Рис. 12.3. Агрегация тромбоцитов.


рецептор для коллагена; гликопроте-ин Ic/IIа (а5b1) — для фибронектина; а6b1 — для ламинина; Avb3 — для вит-ронектина. Последний рецептор способен узнавать и другие лиганды: фибриноген, фактор Виллебранда, связывающиеся и с рецептором IIb/IIIа. Известно несколько рецеп­торов, являющихся по структуре не-интегринами и участвующих в адге­зии тромбоцитов: гликопротеин IV — рецептор для коллагена и тромбо-спондина, а также гликопротеин lb — связывающий фактор Виллебранда.

Таким образом, за процесс адгезии тромбоцитов ответственны несколько рецепторов мембраны тромбоцитов, среди которых есть представители семейства интегринов и неинтегри-нов. Однако основным рецептором, узнающим наибольшее количество лиганд, а именно фибриноген, фибронектин, фактор Вилленбранда и витронектин, и участвующим в процессе агрегации, является гли­копротеин IIb/IIIа (aIIb2bз) поверх­ностной мембраны тромбоцитов.

Рецептор тромбоцитов IIb/IIIа — типичный представитель семейства


интегринов. Его а-субъединица или гликопротеин IIb (мол. масса 136 kd) состоит из тяжелой и легкой цепей (рис. 12.4). Легкая цепь имеет корот­кий цитоплазматический хвост, трансмембранную часть и короткий внеклеточный домен. Тяжелая же цепь расположена снаружи клетки. b-Субъединица или гликопротеин IIIа (мол. масса 92 kd) состоит из единс­твенного полипептида (762 аминокис­лоты) с коротким цитоплазматичес-ким хвостом, трансмембранной час­тью и большим внеклеточным доме­ном. Субъединицы нековалентно связаны друг с другом, для сохране­ния гетеродимерной структуры необ­ходим кальций. Рецепторы IIb/IIIа самые распространенные, на повер­хности одного тромбоцита содер­жится примерно 50 000 рецепторов. Рецепторы тромбоцитов IIb/IIIа изу­чены в наибольшей степени благода­ря исследованиям по изучению тромбастении Гланцмана — врож­денной патологии, связанной с от­сутствием или резким снижением количества IIb/IIIа-рецепторов. Ис­следования крови больных тромбас-




Рис. 12.4. Структура Hb/IIIa-рецептора тромбоцитов.


тенией Гланцмана, проведенные Plow и соавт. в 1981 и 1985 гг. и Phil­lips и соавт. в 1988 г. показали, что IIIb/IIIа-рецепторы способны связы­ваться не только с фибриногеном и тем самым осуществлять процесс аг­регации тромбоцитов, но и с другими адгезивными гликопротеинами: фи-бронектином, фактором Виллебранда, витронектином, в большей степени отвечающими за адгезию тромбоцитов к субэндотелиальным структурам.

Механизм действия IIb/IIIа-рецеп-тора заключается в его способности узнавать 2 характерные аминокислот­ные последовательности. Первая со­стоит из аминокислот Арг-Гли-Асп, она обнаружена в фибронектине, фактора Виллебранда, витронектине, а также в а-цепях молекул фибрино­гена, причем на каждую половину молекулы фибриногена приходится по две ключевых последовательности Арг-Гли-Асп. Следует подчеркнуть, что "ключевая" последовательность Арг-Гли-Асп узнаваема большинс­твом представителей семейства ин-тегринов. Интимные механизмы вза­имодействия IIb/IIIа-рецепторов с адгезивными молекулами до конца не изучены, но очевидно, что пепти­ды или мелкие молекулы, содержа­щие ключевую последовательность


аминокислот Арг-Гли-Асп, могут быть потенциальными ингибитора­ми взаимодействия IIb/IIIа-рецепто-ров тромбоцитов с фибриногеном.

Вторая цепочка аминокислот, уз­наваемая IIb/IIIа-рецепторами тром­боцитов, представляет собой Лиз-Глн-Ала-Гли-Асп-Вал, она находит­ся в карбоксильном конце у-цепей фибриногена. В отличие от цепочки Арг-Гли-Асп цепочку Лиз-Глн-Ала-Гли-Асп-Вал обнаружили только в молекуле фибриногена и, вероятно, именно в этом месте фибриноген связывается с IIb/IIIа-рецепторами тромбоцитов. Взаимосвязь между двумя цепочками до конца неясна. Установлено, что пептиды из у-це-пей фибриногена ингибируют свя­зывание фибронектина и фактора Виллебранда с тромбоцитами [Plow et al., 1984]. Это может быть связано с тем, что места на IIb/IIIа-рецепто-рах, узнающие как первую, так и вто­рую цепочки, частично перекрыва­ются, или же с аллостерическим вза­имодействием участков рецепторов, узнающих 2 упомянутые цепочки аминокислот [Plow et al, 1992; Cal-vete, 1994]. Предполагают, что обе це­почки аминокислот взаимодействуют с несколькими участками IIb/IIIа-ре-цептора.



При морфологическом анализе коронарных артерий больных, умер­ших от ОКС, установлено, что в не­которых треснутых бляшках тромбо-цитарные тромбы соединены с ин-тимальным слоем, растут внутрь бляшки, тем самым способствуя уве­личению ее размеров. Неокклюзиру-ющие тромбы обычно расположены пристеночно, состоят в основном из тромбоцитов и фибрина и относятся к "белым". На поверхности этих тромбов расположен слой активиро­ванных тромбоцитов. В других слу­чаях при нарушении целости бляшки тромб растет внутрь просвета сосуда и может быть неокклюзирующим или окклюзирующим. Финалом ак­тивации процесса свертывания на месте лопнувшей атеросклеретичес­кой бляшки может быть тромботичес-кая окклюзия сосуда. Тромб, расту­щий внутрь просвета сосуда и порой окклюзирующий сосуд, в отличие от неокклюзирующего состоит преиму­щественно из фибрина, эритроцитов, небольшого количества тромбоцитов и условно называется "красным".

Итак, патогенез ОКС связан с об­разованием тромбоцитарного тром­ба на поверхности лопнувшей или эрозированной атеросклеротичес-кой бляшки. Выраженность ишемии миокарда зависит от степени суже­ния или окклюзии коронарной арте­рии, а также ее длительности. Ангио-графические и ангиоскопические ис­следования свидетельствуют о том, что для НС чаще характерен присте­ночный, неокклюзирующий тромбоз, но тем не менее реально уменьшаю­щий кровоток в бассейне поражен­ной артерии. Возможны преходящие эпизоды тромботической окклюзии длительностью 10—20 мин. Спазм, эндотелиальная дисфункция могут ухудшать коронарный кровоток. При НС находят также эмболии микро-циркуляторного коронарного русла тромбоцитарными агрегатами, при­водящие к микроскопическим учас­ткам некроза миокарда. Тромбоци-тарные агрегаты представляют собой


скопления активных тромбоцитов с экспонированными IIb/IIIа-рецеп-торами, способных адгезировать к лопнувшим бляшкам в системном кровотоке.

При ИМ без зубца Q ангиографи-ческая картина близка к наблюдае­мой при НС, внутрикоронарный тромб более устойчивый, периоды окклюзии более длительные (до 1 ч). У 75 % больных ИМ без зубца Q уда­ется выявить ИСА, однако ее окклю­зию наблюдают только у 25 % боль­ных. При ИМ без зубца Q кровоснаб­жение миокарда, расположенного дистальнее окклюзии, осуществляет­ся за счет коллатералей. Принципи­альное отличие больных ИМ без зубца Q от больных НС состоит в большей длительности обструкции коронарной артерии, что приводит к некрозу миокарда. В ограничении размеров ИМ играют роль спонтан­ный тромболизис, устранение спаз­ма, наличие коллатералей.

ИМ с зубцом Q отличается разви­тием быстрой, полной и продолжи­тельной (1 ч и более) окклюзии коро­нарной артерии. Коронарная артерия окклюзируется хорошо фиксирован­ным, прочным коронарным тром­бом. Исходу НС в ИМ, несомненно, способствует сниженный кровоток, создающий повышенную концентра­цию тромбогенных факторов in situ. Среди механизмов внезапной коро­нарной смерти следует учитывать возможность возникновения фаталь­ных ишемических нарушений ритма сердца, связанных с быстрым разры­вом бляшки и развитие окклюзирую-щего тромбоза коронарной артерии.

С практической точки зрения представляется важным выделение двух клинических вариантов ОКС. Первый характеризуется подъемом сегмента ST на ЭКГ или остро воз­никшей блокадой левой ножки пуч­ка Гиса, второй депрессией сегмента или динамикой конечной части желудочкового комплекса в виде по­явления отрицательных зубцов Гили псевдонормализацией зубцов Т. Вы-



деление двух вариантов ОКС имеет практическое значение, так как до появления развернутой клинической картины заболевания позволяет оп­ределиться с тактикой лечения.

Варианту ОКС с подъемом ST со­ответствуют больные с развиваю­щимся крупноочаговым инфарктом миокарда (ИМ), причиной которого является тромботическая окклюзия коронарной артерии, требующая не­замедлительного восстановления кровотока с помощью тромболизиса или коронарной баллонной анги­опластики. Помимо скорейшего восстановления проходимости инф-рактсвязанной артерии (ИСА), анти-тромботическая терапия при ОКС с подъемом ST должна быть направ­лена на поддержание проходимости ИСА и на борьбу с ее реокклюзией, для чего используются препараты, ингибирующие функцию тромбоци­тов, а также образование ключевого фермента свертывания — тромбина и осуществляющие его инактива­цию.

К ОКС без стойкого подъема ST относятся больные с клиническими признаками нестабильной стено­кардии (НС) или мелкоочагового инфаркта миокарда (инфаркта мио­карда без Q), характеризующиеся наличием неокклюзирующего тром­ба на месте лопнувшей атеросклеро-тической бляшки и требующие ме­роприятий, ограничивающих рост тромба (препараты ингибирующие ключевой фермент свертывания крови — тромбин и функцию тром­боцитов).


Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 988 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.01 сек.)