АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Патогенез. В настоящее время считается дока­занным, что причиной развивающе­гося инфаркта миокарда является внутрикоронарный тромбоз

В настоящее время считается дока­занным, что причиной развивающе­гося инфаркта миокарда является внутрикоронарный тромбоз, возни­кающий, как правило, на месте име­ющейся атеросклеротической бляшки с поврежденной поверхностью. Дока­зательствами этому положению пос­лужили исследования английских морфологов M.Davies и A.Thomas (1986). Авторы обнаружили в 74 из 100 вскрытий умерших от ИБС в первые 6 ч от начала симптомов внутрипро-светный тромбоз. Причем все тром­бы были в местах разрывов богатых липидами атеросклеротических бля­шек, в большинстве случаев тромбо-тические массы проникали через трещину внутрь бляшки и тем самым увеличивали ее размеры. Еще одной классической морфологической ра­ботой, свидетельствующей о наличии внутрикоронарного тромбоза при нестабильной стенокардии (НС), яв­ляется исследование E.Falk, опубли­кованное в 1985 г. Среди 25 внезап­но умерших больных НС внутрико­ронарный тромбоз был обнаружен практически у всех. У подавляющего большинства умерших тромбы рас­полагались в местах разрывов бля-

шек, имели слоистую структуру, что указывало на различный возраст тром-ботических масс, постепенно сужи­вавших просвет коронарной артерии.

Совершенствование ангиографи-ческого оборудования, многочислен­ные ангиографические исследования больных с нестабильной стенокардией без лечения и с введением тромболи-тических препаратов и, наконец, со­здание коронароангиоскопических катетеров позволили визуализировать внутреннюю сторону коронарных артерий и подтвердить патогномо-ничность внутрикоронарного тром­боза при нестабильной стенокардии.

Наличие общих морфологических признаков в виде поврежденной ате­росклеротической бляшки с разры­вами ее поверхности и формирова­нием внутрикоронарного тромбоза при инфаркте миокарда с зубцом Q и без, нестабильной стенокардии и ос­ложнениях коронарной баллонной ангиопластики (КБА) способствова­ло формированию понятия "острый коронарный синдром (ОКС)", в па­тогенезе которого ведущую роль иг­рают нарушение целости атероскле­ротической бляшки и тромбоз коро­нарной артерии [Fuster V. et al., 1992].

В развитии атеросклеротического процесса большое значение имеет

43 - 4886

повреждение эндотелия. Среди пов­реждающих гемодинамических фак­торов рассматривают травматизацию эндотелия потоком крови в разветв­лениях артериального русла, особен­но выраженную при артериальной гипертонии. Повреждение эндотели-альных клеток обусловлено гиперхо-лестеринемией, гипергликемией, ку­рением, повышенным содержанием катехоламинов, иммунных комплек­сов, а также инфекцией.

На ранних стадиях развития атеро-склеретического поражения в арте­риях обнаруживают так называемые липидные полосы. Полагают, что ста­дия липидных полос соответствует динамическому балансу между пос­туплением и выведением липидов из бляшки. Вероятно, на этом этапе, воз­действуя на факторы риска, можно до­биться уменьшения поступления ли­пидов в бляшку, способствовать раз­витию экстрацеллюлярного матрикса и тем самым рубцеванию бляшки.

В тех случаях, когда поступление липидов преобладает над выведени­ем, бляшка увеличивается, покрыш­ка истончается. На этой стадии раз­вития бляшка становится легкорани­мой, склонной к разрывам.

Атеросклеротическая бляшка явля­ется основным элементом атероскле­роза. В атеросклеротической бляшке выделяют ядро, которое состоит из липидов, ограниченных фиброзной капсулой. Участок бляшки, выступа­ющий в просвет сосуда, называют покрышкой; граничащий с сосудис­той стенкой, противоположный, — основанием бляшки, а сегменты покрышки бляшки, переходящие на неизмененную стенку артерии, — плечевой областью бляшки.

Ядро бляшки содержит свободный холестерин и его эфиры. Ближе к пе­риферии ядра располагаются так на­зываемые пенистые клетки, являю­щиеся макрофагами, заполненными липидами. Макрофаги, доставив ли-пиды в ядро бляшки, разрушаются и их содержимое увеличивает ядро бляшки.

Плечевые области покрышки бляш­ки в наибольшей степени подверга­ются нагрузке при спазме и дилата-ции артерий, они наиболее тонкие из всей покрышки и именно в плечевых областях чаще всего происходят раз­рывы бляшек.

Бляшки бывают концентрически­ми, вызывающими фиксированную степень стеноза коронарной арте­рии, и эксцентрическими, при кото­рых степень стенозирования может варьировать. При коронарной болез­ни сердца у большинства пациентов бляшки разной формы. При иссле­довании коронарного русла [Hangar-tner Y.R. et al.] показали, что у больных стабильной стенокардией соотноше­ние концентрических и эксцентри­ческих бляшек составляет соответс­твенно 76 и 24 %. У больных, умер­ших от ОКС после операции АКШ, эксцентрические стенозы зафикси­рованы чаще — в 70 % случаев [Freudenberg Н. et al, 1981]. Обще­признанно, что при ОКС эксцентри­ческие стенозы бывают чаще.

Разрыв покрышки бляшек опреде­ляют рядом физических факторов и его чаще наблюдают в местах истон­чения фиброзной покрышки бляшки и инфильтрации пенистыми клетка­ми. Эксцентрично расположенные бляшки чаще разрываются в плече­вой области. Патологоанатомичес-кое сравнение покрышек интактных и лопнувших бляшек позволило ус­тановить, что склонность к разрыву зависит от хронического "стресса" артериальной стенки или так назы­ваемой "усталости" покрышки, лока­лизации, консистенции и размеров ядра, а также геометрии бляшки и характеристик потока крови.

Разрыв бляшки не является чисто механическим процессом. У больных ОКС анализ атероэктомического ма­териала показал наличие в бляшке участков, богатых макрофагами. Мак­рофаги способны разрушать экстра-целлюлярный матрикс за счет фаго­цитоза и секреции протеолитических ферментов, таких как активаторы

плазминогена, металлопротеиназы (коллагеназы, желатиназы, строме-лизины), действие которых ослабля­ет фиброзную покрышку бляшки и способствуют ее разрыву. Металло­протеиназы и их тканевые ингибито­ры участвуют в процессах ремодели-рования сосудов. На культуре макро­фагов, полученных из человеческих моноцитов, E.Falk и соавт. (1995), Shah и соавт. (1995) установили, что разрушение фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки связано с повышенной активностью интер-стициальной коллагеназы и желати­назы. Таким образом, имеются осно­вания полагать, что металлопроте­иназы, содержащиеся в бляшке и моноцитах, участвуют в дестабилиза­ции покрышки бляшки у больных

окc.

Вход, выживаемость и репликация моноцитов (макрофагов) в бляшке также зависят от эндотелиальных ад­гезивных молекул (VCAM-1), гемо-токсического белка моноцитов (МСР-1), колониестимулирующего фактора моноцитов (M-CSF) и лим-фоцитарного интерлейкина-2 [Stein­berg et al., 1997].

Макрофаги в бляшке подвергают­ся апоптозу — запрограммированной смерти. По неясной на сегодняшний день причине макрофаги получают сигнал к гибели, после этого в ядре начинают образовываться протеазы, разрушается ДНК и клетка гибнет. Полагают, что апоптоз несет защит­ную функцию, препятствуя накопле­нию липидов в сосудистой стенке. Неясно, является ли апоптоз причи­ной для активации металлопротеиназ, тем не менее это явление приводит к отшнуровыванию поверхностных микрочастиц клеток и экспонирова­нию на их поверхности фосфатидил-серина, что обеспечивает потенци­альную прокоагулянтную активность. Отшнуровывающиеся поверхност­ные микрочастицы макрофагов слу­жат источником тканевого фактора, активность которого в экстрактах бляшки высокая, тканевый фактор

активизирует каскад коагуляции при разрыве бляшки.

В лопнувших бляшках обнаружи­вают и другие элементы воспаления, включая тучные клетки и нейтрофи-лы. Тучные клетки находят в неболь­шом количестве в плечевых областях интактных бляшек. Известно, что тучные клетки секретируют проте-олитические ферменты: триптазу и химазу, которые в свою очередь ак­тивируют проферменты металлопро­теиназ. Роль нейтрофилов менее по­нятна, их редко находят в интактных бляшках. Похоже, что они попадают в бляшку вскоре после разрыва ее покрышки.

В результате разрыва ранимой бляшки, сопровождающегося изме­нением ее геометрии и тромбозом, образуется так называемое ослож­ненное поражение. Быстрое измене­ние геометрии атеросклеротической бляшки при ОКС на ангиограммах проявляется полной или частичной окклюзией коронарной артерии. До­вольно часто причиной быстрых из­менений в геометрии атеросклероти­ческой бляшки является пристеноч­ный тромбоз, который в дальнейшем может подвергаться организации и участвовать в прогрессии атероскле­роза. При разрыве бляшки в форми­ровании и росте тромба принимают участие множество локальных и сис­темных факторов.

К местным относят эрозии или изъязвления в покрышке бляшки, изменения в ее геометрии, определя­ющие степень стеноза артерии, со­став (наиболее тромбогенны бляшки, богатые липидами). Важно учитывать и величину поверхности тромба с эк­спонированными на нем тромбоген-ными белками, определяющими дальнейший рост тромба, а также спастические реакции пораженного сегмента артерии.

К системным тромбогенным фак­торам риска относят содержание хо­лестерина, липопротеина, фибрино­гена, нарушение фибринолиза (по­вышение ингибитора тканевого

43*

активатора плазминогена первого ти­па), активацию тромбоцитов и факто­ров свертывания крови (VII фактор, усиление тромбинообразования). Об­суждается роль инфекционных аген­тов (Chlamydia pneumoniae, Cytome­galovirus, Helicobacter pylory). При­стеночные тромбы могут частично лизироваться за счет активации эн­догенного фибринолиза или заме­щаться соединительной тканью в ре­зультате пролиферации сосудистой стенки.

Экспериментальные данные о тромбогенности содержимого бля­шек весьма ограничены. Тем не ме­нее при сравнении тромбогенных свойств атеросклеротической бляш­ки на разных этапах ее развития Fernandez-Ortiz и соавт. (1994), Toschi и соавт. (1997) установили, что в на­ибольшей степени тромбогенные свойства выражены у липидного яд­ра, содержащего эфиры холестерина и тканевый фактор.

Тканевый фактор (ТФ) представля­ет собой трансмембранный гликопро-теин, инициирующий каскад коагуля­ции, который, как полагают, является основным регулятором свертывания, гемостаза и тромбообразования. Тка­невый фактор образует высокоаф­финный комплекс с Vll/VIIa факто­ром, комплекс ТФ-VIIa активирует IX и X факторы свертывания, что в свою очередь приводит к образова­нию тромбина. Анализ атероэктоми-ческого материала больных неста­бильной стенокардией подтвердил наличие связей между ТФ и макро­фагами [Moreno et al., 1996]. Об ис­ключительной роли ТФ в формирова­нии тромба на поверхности лопнув­шей атеросклеротической бляшки свидетельствуют экспериментальные данные [Brown et al., 1986] о том, что применение рекомбинантного инги­битора ТФ (rTFPi) способно сущест­венно ограничить рост тромба на по­верхности лопнувшей атеросклеро­тической бляшки.

Появляется все больше доказа­тельств, что моноциты и лейкоциты

обладают тромбогенными свойства­ми, экспрессируя ТФ. Имеются дан­ные Ridker и соавт. (1998) о повыше­нии содержания С-реактивного белка при ОКС. Увеличение уровня холес­терина, катехоламинов, курение и, возможно, некоторые инфекцион­ные факторы могут способствовать активированию свертывания крови.

Однако примерно у Уз больных, умерших внезапно от коронарной патологии, не находят разрывов в бо­гатых липидами молодых бляшках, а обнаруживают лишь поверхностные эрозии в плотных фиброзных бляш­ках, существенно суживающих про­свет коронарных артерий [Farb et al., 1996]. В этих случаях роль системных тромбогенных факторов, а также ги­перкоагуляции представляется осо­бенно важной. Это предположение подтверждают и данные [Dangac et al., 1999] о том, что нормализация уровня холестерина снижает тромбо­генные свойства крови у больных с гиперлипидемией.

Роль инфекционных агентов в па­тогенезе атеротромбоза заключается в активации циркулирующих моноци­тов, лейкоцитов, повышении синтеза и активации ТФ, тромбоцитов, а так­же повышении уровня фибриногена.

Maseri и соавт. указали на роль спазма коронарных артерий в пато­генезе ОКС. Склонность к спазму мо­жет быть результатом дисфункции эн­дотелия в сегменте, расположенном вблизи атеросклеротической бляш­ки, или нарушения реакции сосуда в месте самой атеросклеротической бляшки. Спазм артерии с повреж­денным эндотелием вызывают тром-боксан и серотонин, содержащиеся в тромбоцитах, а также тромбин. Об­суждая роль спазма в патогенезе ОКС, необходимо упомянуть о двух веществах, прямо противоположных по своему действию на тромбоциты и гладкую мускулатуру: тромбоксан А₂ и простациклин (рис. 12.1). Они оба являются конечными продуктами метаболизма арахидоновой кислоты. Тромбоксан А₂, образующийся в

Рис. 12.1. Воздействие тромбоксана А₂ и проста-циклина на тромбоциты и гладкую мускулатуру со­судов.

тромбоцитах и выделяющийся в кро­воток в процессе реакции освобож­дения, — мощный проагрегант и ва-зоконстриктор. Простациклин образу­ется в эндотелиальных клетках сосу­дов и является мощным системным вазодилататором и антиагрегантом. Последнее обусловлено активацией в мембране тромбоцитов аденилат-циклатного механизма, приводящего к увеличению в тромбоцитах содер­жания циклического АМФ (цАМФ), уменьшению свободного цитоплаз-матического кальция и снижению агрегационной способности тромбо­цитов. Импульсом к образованию простациклина эндотелиальными клетками, являющегося веществом, образующимся in situ, могут быть пов­реждение целости эндотелия, а также

появление в кровотоке тромбина. При адгезии тромбоцитов к месту поврежденного сосуда из них выде­ляется тромбоксан, одновременно с этим из эндотелиальных клеток вы­деляется простациклин, ограничивая или предотвращая процесс тромбо-образования. С исследований Моп-cada (1976), Vane (1971), посвященных метаболитам арахидоновой кислоты, начался период активного изучения роли тромбоксана и простациклина в патогенезе ИБС и стенокардии. В конце 70-х и 80-х годов была опуб­ликована серия исследований [Sobel, 1981; Tada, 1981; Hirsh, 1981] о роли дисбаланса в соотношении тромбок-сан/простациклин в патогенезе ко­ронарного тромбоза. Группой иссле­дователей во главе с J.Mehta в 1981 г.

была выдвинута гипотеза происхож­дения стенокардии вследствие дис­баланса в имеющемся равновесии тромбоксана и простациклина.

При анализе летальных исходов от тромбоза коронарных артерий уста­новлено, что только в 25 % случаев тромбоз связан с эрозией эндотелия, а в 75 % — с разрывом бляшек [Davies, 1990]. Farb и соавт. (1996) полагают, что эрозии эндотелия чаще бывают у женщин.

Интересно, что не все разрывы бляшек и связанные с ними тромбо­зы приводят к клиническим прояв­лениям острого коронарного синд­рома. Исследования показали, что у 17 % больных, умерших от некоро­нарных причин, находят небольшие свежие разрывы атеросклеротичес-ких бляшек с признаками тромбоза в липидном ядре. Кроме того, Falk (1992) обнаружил у лиц, умерших от разрывов крупных атеросклеротичес-ких бляшек и связанных с ними тром­бозов коронарных артерий, в среднем еще 2,5 лопнувшие атеросклерети­ческие бляшки в других местах.

Разрывы мелких бляшек способс­твуют проникновению тромботичес-ких масс внутрь бляшки, стимуляции пролиферации гладкомышечных кле­ток и дальнейшему росту бляшки. По мнению Davies (1990), Fuster (1994), Flugelman и соавт. (1993), данный механизм лежит в основе развития хронических стенозов и вызывает развитие стабильной стенокардии.

Выраженность стеноза в коронар­ной артерии является важным фак­тором, определяющим клинические проявления разрывов бляшек. Davies в 1990 г. установил, что у 81 % боль­ных, умерших от тромбоза, развивше­гося в месте эрозированного эндоте­лия, были гемодинамически значи­мые стенозы (> 60 %). Вместе с тем среди лиц, умерших от тромбоза ко­ронарной артерии, сформировавше­гося на месте лопнувшей бляшки или изъязвленного поражения, боль­ше половины (60 %) имели гемоди­намически незначимые (<60 %) сте-

нозы в коронарных артериях. Мор­фологические данные [Davies, 1990] согласуются с клинико-ангиографи-ческими наблюдениями [Brown et al., 1986; Ambrose et al., 1998] о том, что возникновение нестабильной стено­кардии обусловлено ростом бляшек в местах умеренных стенозов. Разрыв бляшек в местах выраженных стено­зов не сказывается на коронарном кровотоке, так как длительно сущес­твующий стеноз в коронарной арте­рии способствует развитию коллате­рального кровообращения. Вместе с тем разрыв бляшек, умеренно стено-зирующих коронарные артерии, ча­ще проявляется симптомами ОКС из-за отсутствия развитого коллате­рального русла.

Разрыв бляшки приводит к экспо­нированию тромбогенных субстан­ций субэндотелиальных слоев. В на­груженных липидами макрофагах образуется большое количество тка­невого фактора — мощного стимуля­тора тромбинообразования. Колла­ген — мощный стимулятор адгезии и агрегации тромбоцитов — содер­жится в субэндотелиальных слоях и внутри бляшки. Адгезивный белок — фактор Виллебранда (ФВ) — при­сутствует и в плазме, и в субэндоте­лиальных структурах, однако неак­тивированные тромбоциты могут взаимодействовать только с субэндо-телиальной формой ФВ. Разрыв бляшки приводит к экспонированию субэндотелиального ФВ, что спо­собствует первому этапу образования тромбоцитарного тромба — адгезии тромбоцитов. Адгезия тромбоцитов происходит вследствие связывания ФВ с рецептором мембраны тромбо­цитов гликопротеином lb.

Фактор VIII — так называемый фактор Виллебранда — представляет собой многомерный белок плазмы, индуцирующий прилипание тромбо­цитов к субэндотелиальным структу­рам. ФВ, помимо ключевой роли в адгезии и агрегации тромбоцитов, участвует в образовании тромба и процессах коагуляции, являясь за-

щитным белком для VIII фактора свертывания крови. За последние го­ды достигнуты большие успехи в изу­чении ФВ. В результате изучения ра­бот Ruggeri и соавт. (1992), Giusburg и соавт. (1993) изучена структура белка ФВ, идентифицирован его функцио­нальный домен, определены мута­ции, приводящие к вариантам ФВ. Ген ФВ расположен в 12-й паре хро­мосом. ФВ имеет в своей структуре цепочку Арг-Гли-Асп — это соеди­нение находят в структуре многих адгезивных белков, которые способ­ны взаимодействовать с так называ­емыми интегриновыми рецепторами. ФВ синтезируется исключительно в мегакариоцитах, эндотелиальных клетках, находят его и в а-гранулах тромбоцитов, плазме и субэндотели-альном пространстве. В эндотели­альных клетках ФВ находится в тель­цах Weibel—Palade и выделяется из них под воздействием различных фи­зиологических стимулов. Основное количество ФВ находится в эндоте­лии, субэндотелии и тромбоцитах,

поэтому его содержание в плазме не­постоянно. ФВ выделяется в крово­ток в месте и момент повреждения эндотелия и таким образом участвует в регуляции гемостаза.

ФВ имеет 2 основные функции: первая — связывание и стабилизация VIII фактора in vivo и in vitro (защита VIII фактора от инактивации проте­ином С и Ха-фактором); вторая — обеспечение связей между тромбо­цитами и сосудистой стенкой (адге­зия тромбоцитов) и тромбоцитами (агрегация тромбоцитов) [Меуг, Girma, 1993].

ФВ взаимодействует между ком­понентами субэндотелия и клеточ­ными рецепторами при высоких ско­ростях сдвига, т.е. в мелких сосудах и стенозированных артериях, т.е. это единственный белок, осуществляю­щий адгезию. Последовательность адгезии и агрегации тромбоцитов по Меуг и Girma (1993) представлена на рис. 12.2. ФВ связывается с компо­нентами субэндотелия, в результате чего в молекуле ФВ происходят кон-

Рис. 12.2. Роль фактора Виллебранда в адгезии и агрегации тромбоцитов. Объяснение в тексте.

формационные изменения, способс­твующие связи участка молекулы ФВ с рецептором мембраны тромбо­цита — гликопротеином lb. Таким образом осуществляется начальный (обратимый) процесс адгезии тром­боцитов. Сигнал от взаимодействия ФВ с рецептором lb мембраны тром­боцита передается внутрь клетки и приводит к экспрессии на мембране тромбоцита другого рецептора — гликопротеина IIb/IIIа. Затем осу­ществляется связь ФВ с рецептором IIb/IIIа и происходят необратимая адгезия и агрегация тромбоцитов. Связь ФВ только с гликопротеином lb недостаточна для полной адгезии тромбоцитов к субэндотелию. Для образования прочной связи, устой­чивой к высоким скоростям сдвига, необходима связь ФВ с гликопроте­ином IIb/IIIа.

После прикрепления тромбоцитов к поверхности поврежденного эндоте­лия они склеиваются друг с другом — так называемый процесс агрегации тромбоцитов. Стимулами к агрега­ции являются многочисленные аго-нисты, циркулирующие в кровотоке, содержащиеся в атеросклеретичес­кой бляшке, субэндотелии, выделя­ющиеся из тромбоцитов при адгезии и агрегации, а также нарушение те­кучести крови в стенозированных участках коронарных артерий.

Мощнейшими стимуляторами ад­гезии тромбоцитов являются коллаген субэндотелиального матрикса, а так­же тромбин. При активации тромбо­цитов происходит изменение их фор­мы и активация рецептора ПЬ/Ша. Среди множества стимуляторов ак­тивации тромбоцитов (агонистов) следует отметить тромбин, тромбок-сан А₂, фактор активации тромбоци­тов, серотонин, АДФ, норадреналин. Помимо тромбоцитов, АДФ содер­жится в эритроцитах, которые и явля­ются основным его источником. АДФ освобождается из эритроцитов при их разрушении в турбулентных потоках, возникающих в суженных атероскле-ротическими бляшками артериях.

Каждый агонист, взаимодействуя со специфическим рецептором, об­разует комплекс и сигнал передается внутрь тромбоцитов при помощи так называемых вторичных мессендже-ров. Считается, что большинство агонистов имеет общий путь переда­чи сигнала — гидролиз полифосфа-тидилинозитола в диацилглицерол и инозитолтрифосфат, что в последую­щем вызывает мобилизацию вторич­ного мессенджера — ионов кальция. Внутритромбоцитарное увеличение кальция способствует сокращению тромбоцитов, секреции АДФ и серо-тонина, активации мембранной фос-фолипазы и арахидонового каскада с образованием ТХА2 — мощного ин­дуктора активации тромбоцитов. Сек­реция из гранул тромбоцитов биоло­гически активных веществ получила название реакции "освобождения", в результате которой в процесс агрега­ции вовлекаются новые тромбоциты, он становится самоподдерживающим­ся и завершается формированием пер­вичного тромбоцитарного тромба. Агрегация тромбоцитов завершается формированием мостиков между ад­гезивными белками (фибриноген, ФВ) и активированными рецептора­ми IIb/IIIа тромбоцитов (рис. 12.3). Этот конечный этап агрегации тром­боцитов одинаков при всех возмож­ных стимуляциях тромбоцитов.

Структура и функция рецепторов тромбоцитов. Рецепторы тромбоци­тов представляют собой гликопроте-ины мембраны, большинство из ко­торых относится к семейству так на­зываемых интегринов [Hynes, 1987]. Интегрины представляют собой ге-теродимерные молекулы, состоящие из семейства а- и b-субъединиц, комбинации которых и являются специфическими рецепторами для различных лиганд. Интегрины нахо­дят на поверхностях практически всех клеток, и они участвуют во мно­гих физиологических реакциях. Из­вестно несколько интегринов, участ­вующих в адгезии тромбоцитов: гли-копротеин Ia/IIA (a₂b₂) — основной

Рис. 12.3. Агрегация тромбоцитов.

рецептор для коллагена; гликопроте-ин Ic/IIа (а₅b₁) — для фибронектина; а₆b₁ — для ламинина; A_vb₃ — для вит-ронектина. Последний рецептор способен узнавать и другие лиганды: фибриноген, фактор Виллебранда, связывающиеся и с рецептором IIb/IIIа. Известно несколько рецеп­торов, являющихся по структуре не-интегринами и участвующих в адге­зии тромбоцитов: гликопротеин IV — рецептор для коллагена и тромбо-спондина, а также гликопротеин lb — связывающий фактор Виллебранда.

Таким образом, за процесс адгезии тромбоцитов ответственны несколько рецепторов мембраны тромбоцитов, среди которых есть представители семейства интегринов и неинтегри-нов. Однако основным рецептором, узнающим наибольшее количество лиганд, а именно фибриноген, фибронектин, фактор Вилленбранда и витронектин, и участвующим в процессе агрегации, является гли­копротеин IIb/IIIа (a_IIb2bз) поверх­ностной мембраны тромбоцитов.

Рецептор тромбоцитов IIb/IIIа — типичный представитель семейства

интегринов. Его а-субъединица или гликопротеин IIb (мол. масса 136 kd) состоит из тяжелой и легкой цепей (рис. 12.4). Легкая цепь имеет корот­кий цитоплазматический хвост, трансмембранную часть и короткий внеклеточный домен. Тяжелая же цепь расположена снаружи клетки. b-Субъединица или гликопротеин IIIа (мол. масса 92 kd) состоит из единс­твенного полипептида (762 аминокис­лоты) с коротким цитоплазматичес-ким хвостом, трансмембранной час­тью и большим внеклеточным доме­ном. Субъединицы нековалентно связаны друг с другом, для сохране­ния гетеродимерной структуры необ­ходим кальций. Рецепторы IIb/IIIа самые распространенные, на повер­хности одного тромбоцита содер­жится примерно 50 000 рецепторов. Рецепторы тромбоцитов IIb/IIIа изу­чены в наибольшей степени благода­ря исследованиям по изучению тромбастении Гланцмана — врож­денной патологии, связанной с от­сутствием или резким снижением количества IIb/IIIа-рецепторов. Ис­следования крови больных тромбас-

Рис. 12.4. Структура Hb/IIIa-рецептора тромбоцитов.

тенией Гланцмана, проведенные Plow и соавт. в 1981 и 1985 гг. и Phil­lips и соавт. в 1988 г. показали, что IIIb/IIIа-рецепторы способны связы­ваться не только с фибриногеном и тем самым осуществлять процесс аг­регации тромбоцитов, но и с другими адгезивными гликопротеинами: фи-бронектином, фактором Виллебранда, витронектином, в большей степени отвечающими за адгезию тромбоцитов к субэндотелиальным структурам.

Механизм действия IIb/IIIа-рецеп-тора заключается в его способности узнавать 2 характерные аминокислот­ные последовательности. Первая со­стоит из аминокислот Арг-Гли-Асп, она обнаружена в фибронектине, фактора Виллебранда, витронектине, а также в а-цепях молекул фибрино­гена, причем на каждую половину молекулы фибриногена приходится по две ключевых последовательности Арг-Гли-Асп. Следует подчеркнуть, что "ключевая" последовательность Арг-Гли-Асп узнаваема большинс­твом представителей семейства ин-тегринов. Интимные механизмы вза­имодействия IIb/IIIа-рецепторов с адгезивными молекулами до конца не изучены, но очевидно, что пепти­ды или мелкие молекулы, содержа­щие ключевую последовательность

аминокислот Арг-Гли-Асп, могут быть потенциальными ингибитора­ми взаимодействия IIb/IIIа-рецепто-ров тромбоцитов с фибриногеном.

Вторая цепочка аминокислот, уз­наваемая IIb/IIIа-рецепторами тром­боцитов, представляет собой Лиз-Глн-Ала-Гли-Асп-Вал, она находит­ся в карбоксильном конце у-цепей фибриногена. В отличие от цепочки Арг-Гли-Асп цепочку Лиз-Глн-Ала-Гли-Асп-Вал обнаружили только в молекуле фибриногена и, вероятно, именно в этом месте фибриноген связывается с IIb/IIIа-рецепторами тромбоцитов. Взаимосвязь между двумя цепочками до конца неясна. Установлено, что пептиды из у-це-пей фибриногена ингибируют свя­зывание фибронектина и фактора Виллебранда с тромбоцитами [Plow et al., 1984]. Это может быть связано с тем, что места на IIb/IIIа-рецепто-рах, узнающие как первую, так и вто­рую цепочки, частично перекрыва­ются, или же с аллостерическим вза­имодействием участков рецепторов, узнающих 2 упомянутые цепочки аминокислот [Plow et al, 1992; Cal-vete, 1994]. Предполагают, что обе це­почки аминокислот взаимодействуют с несколькими участками IIb/IIIа-ре-цептора.

При морфологическом анализе коронарных артерий больных, умер­ших от ОКС, установлено, что в не­которых треснутых бляшках тромбо-цитарные тромбы соединены с ин-тимальным слоем, растут внутрь бляшки, тем самым способствуя уве­личению ее размеров. Неокклюзиру-ющие тромбы обычно расположены пристеночно, состоят в основном из тромбоцитов и фибрина и относятся к "белым". На поверхности этих тромбов расположен слой активиро­ванных тромбоцитов. В других слу­чаях при нарушении целости бляшки тромб растет внутрь просвета сосуда и может быть неокклюзирующим или окклюзирующим. Финалом ак­тивации процесса свертывания на месте лопнувшей атеросклеретичес­кой бляшки может быть тромботичес-кая окклюзия сосуда. Тромб, расту­щий внутрь просвета сосуда и порой окклюзирующий сосуд, в отличие от неокклюзирующего состоит преиму­щественно из фибрина, эритроцитов, небольшого количества тромбоцитов и условно называется "красным".

Итак, патогенез ОКС связан с об­разованием тромбоцитарного тром­ба на поверхности лопнувшей или эрозированной атеросклеротичес-кой бляшки. Выраженность ишемии миокарда зависит от степени суже­ния или окклюзии коронарной арте­рии, а также ее длительности. Ангио-графические и ангиоскопические ис­следования свидетельствуют о том, что для НС чаще характерен присте­ночный, неокклюзирующий тромбоз, но тем не менее реально уменьшаю­щий кровоток в бассейне поражен­ной артерии. Возможны преходящие эпизоды тромботической окклюзии длительностью 10—20 мин. Спазм, эндотелиальная дисфункция могут ухудшать коронарный кровоток. При НС находят также эмболии микро-циркуляторного коронарного русла тромбоцитарными агрегатами, при­водящие к микроскопическим учас­ткам некроза миокарда. Тромбоци-тарные агрегаты представляют собой

скопления активных тромбоцитов с экспонированными IIb/IIIа-рецеп-торами, способных адгезировать к лопнувшим бляшкам в системном кровотоке.

При ИМ без зубца Q ангиографи-ческая картина близка к наблюдае­мой при НС, внутрикоронарный тромб более устойчивый, периоды окклюзии более длительные (до 1 ч). У 75 % больных ИМ без зубца Q уда­ется выявить ИСА, однако ее окклю­зию наблюдают только у 25 % боль­ных. При ИМ без зубца Q кровоснаб­жение миокарда, расположенного дистальнее окклюзии, осуществляет­ся за счет коллатералей. Принципи­альное отличие больных ИМ без зубца Q от больных НС состоит в большей длительности обструкции коронарной артерии, что приводит к некрозу миокарда. В ограничении размеров ИМ играют роль спонтан­ный тромболизис, устранение спаз­ма, наличие коллатералей.

ИМ с зубцом Q отличается разви­тием быстрой, полной и продолжи­тельной (1 ч и более) окклюзии коро­нарной артерии. Коронарная артерия окклюзируется хорошо фиксирован­ным, прочным коронарным тром­бом. Исходу НС в ИМ, несомненно, способствует сниженный кровоток, создающий повышенную концентра­цию тромбогенных факторов in situ. Среди механизмов внезапной коро­нарной смерти следует учитывать возможность возникновения фаталь­ных ишемических нарушений ритма сердца, связанных с быстрым разры­вом бляшки и развитие окклюзирую-щего тромбоза коронарной артерии.

С практической точки зрения представляется важным выделение двух клинических вариантов ОКС. Первый характеризуется подъемом сегмента ST на ЭКГ или остро воз­никшей блокадой левой ножки пуч­ка Гиса, второй депрессией сегмента SТ или динамикой конечной части желудочкового комплекса в виде по­явления отрицательных зубцов Гили псевдонормализацией зубцов Т. Вы-

деление двух вариантов ОКС имеет практическое значение, так как до появления развернутой клинической картины заболевания позволяет оп­ределиться с тактикой лечения.

Варианту ОКС с подъемом ST со­ответствуют больные с развиваю­щимся крупноочаговым инфарктом миокарда (ИМ), причиной которого является тромботическая окклюзия коронарной артерии, требующая не­замедлительного восстановления кровотока с помощью тромболизиса или коронарной баллонной анги­опластики. Помимо скорейшего восстановления проходимости инф-рактсвязанной артерии (ИСА), анти-тромботическая терапия при ОКС с подъемом ST должна быть направ­лена на поддержание проходимости ИСА и на борьбу с ее реокклюзией, для чего используются препараты, ингибирующие функцию тромбоци­тов, а также образование ключевого фермента свертывания — тромбина и осуществляющие его инактива­цию.

К ОКС без стойкого подъема ST относятся больные с клиническими признаками нестабильной стено­кардии (НС) или мелкоочагового инфаркта миокарда (инфаркта мио­карда без Q), характеризующиеся наличием неокклюзирующего тром­ба на месте лопнувшей атеросклеро-тической бляшки и требующие ме­роприятий, ограничивающих рост тромба (препараты ингибирующие ключевой фермент свертывания крови — тромбин и функцию тром­боцитов).

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 997 | Нарушение авторских прав