АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Схема 12.2

Прочитайте:
  1. Pис. 2.23. Схема межсистемных венозных анастомозов (схема).
  2. Анализ материалов курсовой работы (развернутый эпикриз) (схема изложений)
  3. Боль в груди: диагностическая схема
  4. Брюшной тиф; основные проявления (схема).
  5. ГРАФ-СХЕМА «ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ВОЗДУХООБМЕНА»
  6. ЕДИНАЯ СХЕМА СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИНДИКАЦИИ БС
  7. Клиническое интервью (общая схема, базовые техники).
  8. Мал.1 Принципова схема функціонування антиноцицептивної системи
  9. Общая схема диагностического поиска.
  10. Общая схема лечения пролежней


в 24 %, а НС в 76 % случаев, а у боль­ных, не принимавших предваритель­но аспирин, соответственно в 54 и 46 % случаев (р < 0,0001).

На сегодняшний день в Российс­ких рекомендациях по лечению ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ, так же как и в рекомендациях Европейского общества кардиологов и Американской ассоциации сердца, указано, что прием аспирина в суточ­ной дозе 75—325 мг в сутки на 50 % уменьшает вероятность смерти и ИМ при ОКС без подъема ST, а длитель­ный прием аспирина у больных, пе­ренесших ОКС, на 25 % снижает риск развития суммарной частоты ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти. Аспирин — единственный препарат, рекомендованный для длительного приема у больных, пере­несших ОКС.

Однако аспирин не решает все проблемы антитромботической тера­пии у больных с ОКС. Хорошо из­вестно [Braunwald E. et al., 1994] что, несмотря на терапию аспирином, 10—15 % больных с ОКС умирают или переносят крупноочаговый ин-


фаркт миокарда. Примерно 1/5 боль­ных (20 %), перенесших ОКС, в те­чение года поступают в стационар повторно в связи с явлениями неста­бильной стенокардии. Кроме того, применение коронароангиоскопии [Van Belle et al., 1998] у больных, пе­реживших ОКС, позволило обнару­жить признаки внутрикоронарного тромбоза спустя месяц после перио­да нестабильности, т.е. в период, когда у большинства больных отме­чается стабилизация клинического состояния. У подавляющего боль­шинства больных ОКС отмечается не только активация тромбоцитов, но и активация каскада коагуляции. Мар­керы активации системы свертыва­ния крови, отражающие усиленную генерацию тромбина, повышены бо­лее чем у 90 % больных ОКС, причем длительность их повышения сущест­венно превышает длительность пе­риода клинической нестабильности больного с ОКС и выявляется спустя 3—4 нед после периода нестабиль­ности. Пусковым моментом в акти­вации системы свертывания крови при ОКС является нарушение целос-



тности покрышки атеросклероти-ческой бляшки и освобождение в кровоток тканевого фактора, иници­ирующего каскад коагуляции.

Перечисленные факты указывают на целесообразность усиления анти-тромботической терапии у больных ОКС. Учитывая инициирующую роль тромбоцитов в патогенезе артериаль­ного тромбоза, в последние годы изучалась эффективность новых ан-титромбоцитарных препаратов при лечении ОКС.

Ингибиторы IIb/IIIа-рецепторов тромбоцитов являются новым клас­сом антитромбоцитарных препаратов, появившимся в последние 15 лет, по механизму действия их можно отнес­ти к универсальным антитромбоци-тарным агентам, ингибирующим ко­нечный этап агрегации тромбоцитов, индуцированной любыми агентами. Конечный этап агрегации тромбоци­тов связан с образованием мостиков между активированными рецептора­ми Ilb/IIIa и адгезивными белками (фибриноген, фибронектин, фактор Виллебранда).

При ОКС изучалась эффектив­ность четырех ингибиторов IIb/IIIа-рецепторов: абсиксимаб (РеоПро), эптифибатид (интегрилин), тирофи-бан и ламифибан. Установлено, что добавление ингибиторов IIb/IIIа-ре-цепторов к терапии аспирином и ге-паринами при ОКС улучшает исходы эндоваскулярных вмешательств на коронарных артериях, в частности ко­ронарной баллонной ангиопластики (КБА). Практически все исследова­ния с абсиксимабом: epilog, epistemt, epic, capture, эптифибатидом: impact II, pursuit, тирофибаном: restore, prism+, установили снижение часто­ты смерти и ИМ за 30 дней наблю­дения в сравнении с плацебо при ко­ронарной баллонной ангиопластике у больных ОКС без подъема ST при одновременном использовании гепа­рина и аспирина. Эти результаты послужили основанием для органи­зации исследования gusto IV, целью которого было оценить эффектив-


ность абсиксимаба на фоне приема аспирина и гепарина у больных ОКС без подъема ST вне связи с вмеша­тельством на коронарных артериях. Результаты gusto IV оказались разо­чаровывающими, добавление абсик­симаба к аспирину и гепарину не оказало дополнительного положи­тельного воздействия ни на частоту смерти, ни на суммарную частоту смерти и ИМ, ни на смертность и потребность в срочной реваскуляри-зации миокарда. Среди причин по­лученных результатов gusto IV об­суждается возможный протромботи-ческий эффект абсиксимаба, так как Peter и соавт. (1998) обнаружили, что AT могут активировать IIb/IIIа-ре-цепторы с последующей диссоциа­цией, кроме того, больные, включен­ные в GUSTO-IV, не были крайне тяжелыми ("+" уровень тропонина Т имели всего 30 % больных), а пока­затели смертности в группе плацебо в GUSTO-IV составляли 8 % против 13,3 % в группе плацебо в метаана-лизе исследований pursuit и paragon. Надежды, связанные с появлени­ем пероральных представителей ин­гибиторов рецепторов IIb/IIIа тром­боцитов, не оправдались, так как практически все исследования, пос­вященные их изучению, были до­срочно завершены из-за большого числа серьезных геморрагических осложнений и увеличения смертнос­ти. Европейским и Российским об­ществами кардиологов рекомендует­ся использовать ингибиторы рецеп­торов IIb/IIIа тромбоцитов у боль­ных с ОКС без подъемов ST лишь при проведении эндоваскулярного вмешательства на коронарных арте­риях. В США эксперты сочли, что результаты gusto IV не следует экс­траполировать на другие ингибито­ры IIb/IIIа-рецепторов и сочли воз­можным рекомендовать тирофибан и эптифибатид больным ОКС без вмешательства на коронарных арте­риях, однако абсиксимаб рекомен­дован только в случае проведения КБА.



В отличие от аспирина антитром-боцитарный эффект производных ти-енопиридина: тиклопидина (тиклида) и клопидогреля (плавикса) связан с блокадой АДФ-индуцированной ак­тивации IIb/IIIa-рецепторов тромбо­цитов. В марте 2001 г. в Орландо на ежегодной сессии АСС были впер­вые обнародованы результаты иссле­дования CURE, целью которого бы­ло сравнение эффективности клопи­догреля в комбинации с аспирином и монотерапии аспирином в лечении больных ОКС без подъемов ST.

Идея комбинации аспирина с клопидогрелем для усиления анти-тромботического эффекта имеет те­оретические и экспериментальные основания. Во-первых, препараты действуют на различные пути акти­вации тромбоцитов, во-вторых, на модели артериального тромбоза у кролика был выявлен синергизм ан-титромботических эффектов аспири­на и клопидогреля. Особенностью исследования CURE было использо­вание однократной нагрузочной до­зы в 300 мг для ускорения достиже­ния максимального антитромбоци-тарного действия. Известно, что в обычной дозе — 75 мг/сут оптималь­ный антитромбоцитарный эффект клопидогреля достигается через не­сколько дней.

В исследование было включено 12 562 больных ОКС без подъемов ST. Более 90 % больных с ОКС име­ли изменения конечной части желу­дочкового комплекса на ЭКГ, почти 100 % больных получали гепарин, 80 % бета-блокаторы, около полови­ны больных получали ингибиторы АПФ и препараты, снижающие ли-пиды. Длительность лечения клопи­догрелем была от 3 до 12 мес. Наблю­дали за больными в течение 12 мес. Комбинация аспирина с клопидог­релем оказалась более эффективной по сравнению с монотерапией аспи­рином — снижение относительного риска сердечно-сосудистых событий (смерть, ИМ, инсульт) за 9 мес на­блюдения составило 20 %; р = 0,001.


Снижение относительного риска сердечно-сосудистых событий отме­чалось независимо от наличия или отсутствия изменений на ЭКГ, по­вышения ферментов, наличия сахар­ного диабета и проведения реваску-ляризации после рандомизации. Ко­личество серьезных геморрагических осложнений в группе комбиниро­ванной антитромбоцитарной тера­пии было больше, соответственно 3,6 и 2,7 %; р < 0,05, однако статис­тически достоверной разницы по числу угрожающих жизни геморра­гии не отмечено — 2,1 и 1,8 %.

8 группе комбинированной анти-тромботической терапии чаще про­водили переливания крови — у 2,8 % больных против 2,2 % в группе аспи­рина; р < 0,05. Было подсчитано, что на 1000 пролеченных больных за

9 мес наблюдения назначение кло­пидогреля предотвращает 28 сердеч­но-сосудистых событий у 23 больных, при этом возможно развитие 3 угро­жающих жизни кровотечений и пот­ребность в 3 переливаниях крови.

Результаты исследования CURE, показавшие, что прием клопидогре­ля с аспирином в течение 3—6 мес позволяет снизить риск развития сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта на 1/5по сравнению с мо­нотерапией аспирином, дают осно­вания для использования данной ком­бинации у больных ОКС без подъ­емов ST с целью улучшения исходов и повышают шансы клопидогреля войти в необходимый минимум ан-титромбоцитарных препаратов, необ­ходимых для лечения больных ОКС без подъемов ST.

Отдельный анализ 2658 больных, подвергнутых КБА (исследование PCI-CURE), также подтвердил без­условные преимущества клопидогре­ля. В этой части исследования все больные в течение 4 нед получали клопидогрель, а затем возвращались к терапии в соответствии с рандоми­зацией. Коронарная баллонная ангио­пластика проводилась в среднем че­рез 10 дней от рандомизации больных.



В группе больных, продолжавших принимать клопидогрель, относи­тельный риск развития сердечно-со­судистой смерти, ИМ и потребности в срочной КБА за 30 дней наблюде­ния был на 30 % ниже (р = 0,03), чем в группе больных, принимающих ас­пирин. Снижение относительного риска смерти и ИМ за 12 мес наблю­дения в группе клопидогреля соста­вило 25 % (р=0,047). Результаты ис­следования PCI-CURE дают основа­ния рекомендовать комбинацию ас­пирин + клопидогрель всем больным ОКС без подъема SТ до и в течение нескольких месяцев после процеду­ры КБА.

Одновременно с активацией тром­боцитов при ОКС происходит акти­вация свертывания крови, поэтому внутрикоронарный тромб при ОКС состоит не только из тромбоцитов, но и фибрина. В активации сверты­вания крови важнейшим моментом является высвобождение тканевого фактора из макрофагов атеромы. В результате активации коагуляцион-ного каскада усиливается образование тромбина, осуществляющего множес­тво функций, среди которых основ­ной является прокоагулянтная — осу­ществление перехода фибриногена в фибрин. В связи с этим использо­вание препаратов, инактивирующих тромбин, а также уменьшающих его образование, представляется чрезвы­чайно важным при ОКС.

Среди препаратов, инактивирую­щих тромбин, наиболее известен ге­парин, который является непрямым ингибитором тромбина, так как для осуществления антикоагулянтного действия ему необходим кофактор — антитромбин III. Использование различных способов деполимериза­ции гепарина позволило создать гепа-рины с низким молекулярным весом (ГНМВ), которые являются фраг­ментами молекулы нефракциониро-ванного гепарина (НФГ). ГНМВ, так же как и НФГ, являются непрямыми ингибиторами тромбина, так как для осуществления антикоагулянтной


функции им необходим кофактор антитромбин III. Комплекс гепа­рин—AT III инактивирует несколько активированных факторов свертыва­ния: тромбин(П), Ха, ХIIа, XIa, IXa. Однако основными являются тром-бин(П) и факторы Ха. Механизмы ингибирования тромбина и фактора X антитромбином III (AT III) имеют некоторые различия. Для ингибиро­вания тромбина гепарин должен свя­заться и с AT III, и тромбином, при­чем для связи с тромбином молекула гепарина должна быть длиной не ме­нее 18 сахарных остатков. Для инги­бирования фактора Ха также необхо­дима связь гепарина с AT III, но свя­зи гепарина с фактором Ха не нужно. Из этого следует, что длины корот­кой молекулы гепарина, какую име­ют ГНМВ, недостаточно для связи с тромбином. Именно это свойство объясняет преимущественную ак­тивность анти-Ха фактора у ГНМВ, таким образом ГНМВ ингибируют каскад коагуляции на этапе, пред­шествующем образованию тромби­на. Уменьшение размеров молекулы привело к улучшению биодоступности ГНМВ, составляющей при подкож­ном введении около 90 % (у НФГ — 30 %), что обеспечивает стабильный и предсказуемый антикоагулянтный эффект и не требует лабораторного мониторинга.

Применение гепарина в лечении ОКС без подъемов ST стало обще­признанным с начала 90-х годов. Ре­зультаты двух больших исследова­ний, выполненных группой П.Теру в Канаде в 1988 и 1993 гг. убедительно продемонстрировали, что назначе­ние гепарина больным НС достовер­но уменьшает суммарную частоту развития ИМ, рефрактерной к лече­нию стенокардии и смерти от карди-альных причин.

Следует особо подчеркнуть, что эффективность гепарина при ОКС без подъемов ST показана лишь для внутривенного способа введения препарата в дозах, увеличивающих показатель АЧТВ в 1,5—2,5 раза от



исходного [Neri Serneri et al., 1995]. Эффективность подкожного введе­ния гепарина нельзя считать дока­занной, так как лишь в одном иссле­довании SESAIR были продемонс­трированы похожие эффекты при внутривенном и подкожном спосо­бах введения гепарина.

Учитывая положительное влияние дезагрегантов на исход ОКС без подъемов ST, логичным представля­ется сочетание антитромбоцитарных препаратов и гепарина. В 1996 г. Oler и соавт. опубликовали результаты метаанализа 6 исследований, посвя­щенных сравнению аспирина и ком­бинации аспирина с гепарином в от­ношении профилактики ИМ и смер­ти у больных с НС, показавшие, что комбинация аспирина с гепарином уменьшает риск смерти и развития инфаркта на 33 %, при сравнении с терапией одним аспирином. П.Те-ру и соавт. в 1992 г. описали феномен отмены гепарина при его монотера­пии, выражающийся в увеличении вероятности сердечно-сосудистых эпизодов в первые 5 дней после от­мены гепарина. При комбинации ас­пирина с гепарином подобного явле­ния описано не было. Все это дает основание рекомендовать сочетание аспирина и гепарина в терапии боль­ных ОКС без подъемов ST.

ГНМВ отличаются друг от друга по физико-химическим, биологичес­ким и фармакокинетическим свойс­твам и прежде всего по соотношению анти-Ха/антитромбиновая актив­ность, которая является наибольшей у эноксапарина и надропарина. Это обусловлено различной технологией их производства, в связи с этим не­льзя экстраполировать клинические результаты, полученные с одним из ГНМВ, на других представителей этого семейства. При лечении ОКС без подъема ST изучалась эффектив­ность трех ГНМВ: эноксапарина (клексана), надропарина (фраксипа-рина) и дальтепарина (фрагмина). Сравнение эффективности обычного или нефракционированного гепари-


на (НФГ) и ГНМВ у больных ОКС без подъема ST проведено в ряде ис­следований. Дальтепарин сравнивал­ся в исследованиях fric и frisc II, над-ропарин в исследовании fraxis и эноксапарин в исследованиях essence и TIMI 11В. Несмотря на то что все исследования были запланированы с одинаковой целью, проведение срав­нения эффективности различных ГНМВ по их результатам невозмож­но, так как имеются существенные различия в дизайнах исследований. Так, в исследовании FRIC открытая оценка эффективности терапии в ос­трую фазу лечения (5—7 дней) не бы­ла первичной целью исследования, кроме того, НФГ в последние дни те­рапии назначался подкожно. Более того, больные, включаемые во FRIC, имели невысокий риск развития сер­дечно-сосудистых эпизодов (доля больных с ИМ без Q составляла всего 16 %), в то время как в исследовани­ях essence и timi 11В соответственно 21 и 35 %. Это имеет значение, так как эффективность антитромботи-ческой терапии в большей степени выражена у больных с высоким рис­ком развития осложнений. Особен­ности исследований с эноксапари-ном заключаются в более коротком периоде лечения: НФГ в среднем около 3 дней, эноксапарином — от 3 до 4,5 дня, а кроме того, в essence и timi 1 IB было включено существенно больше больных с ИМ без Q и чаше применялись хирургические спосо­бы лечения.

В большинстве исследований, пос­вященных исследованию эффектив­ности ГНМВ при ОКС без подъемов ST, в качестве конечной точки ис­пользовалась суммарная частота та­ких событий, как сердечно-сосудис­тая смерть, инфаркт миокарда, реци­див стенокардии. В исследовании timi 11В дополнительно учитывали пот­ребность в срочной реваскуляризации миокарда, а в исследовании fraxis час­тоту рефрактерной стенокардии.

В настоящее время считается уста­новленным, что надропарин и даль-



тепарин сравнимы по эффективнос­ти с НФГ, это было показано в ис­следованиях fric, frisc II и fraxis. Исследования essence и timi 11В, проведенные с эноксапарином, по­казали его преимущества перед НФГ в отношении снижения суммарной частоты таких событий, как смерть, ИМ и рецидивирующая стенокар­дия. Объединенный анализ исследо­ваний essence и timi 11В, проведен­ный Antman и соавт. в 1999 г., обна­ружил, что назначение эноксапарина по сравнению с НФГ на 20 % снижа­ет суммарную частоту смерти и не­фатального ИМ.

Активация свертывания крови об­наруживается дольше, чем клини­ческие признаки обострения ИБС, это создает предпосылки к удлине­нию сроков лечения ингибиторами тромбина. Однако вопрос об опти­мальной длительности гепариноте-рапии у больных ОКС без подъема SТ до сих пор открыт. Исследование fraxis не обнаружило преимуществ удлинения срока лечения фраксипа-рином до 2 нед, не исключено, что это могло быть связано с относитель­но "легкими" больными ОКС, вклю­ченными в исследование (смерт­ность в группе плацебо за вторую не­делю терапии составляла всего 1,4 %), так как вероятность обнаружения до­полнительного эффекта на неболь­шой группе больных с низким рис­ком невысока. В исследовании timi 11В у половины больных лечение эноксапарином было продлено до 5 нед в дозе 40 мг дважды в день, при этом положительных эффектов на конечные точки обнаружено не бы­ло, но следует учитывать, что доза эноксапарина была уменьшена и не адаптирована к весу больного, а кро­ме того, 40 % больных с высоким риском осложнений были исключе­ны из длительной программы тера­пии, так как были подвергнуты про­цедурам реваскуляризации миокарда. В этом исследовании эффективность длительной терапии ГНМВ изуча­лась у популяции с низким риском


осложнений. В единственном иссле­довании frisc II продление лечения фрагмином до 90 дней снижало риск развития ИМ, смерти и потребности в АКШ в 1-й месяц лечения.

По мнению экспертов-кардиоло­гов, опрошенных в Европе и Канаде в 1999 г., длительность лечения гепа­рином больных ОКС без подъемов ST определяется симптомами стено­кардии. При консервативном веде­нии больных период терапии боль­ше, удлинение срока лечения оправ­дано при рецидивах стенокардии, невозможности выполнения или ожидании хирургического вмеша­тельства.

По частоте "больших" геморрагии НФГ и ГНМВ близки, как показало исследование fraxis, число серьезных геморрагии увеличивалось в группе надропарина только при удлинении срока лечения. Как было установле­но в исследованиях essence и timi 11В по числу "малых" геморрагии, подав­ляющее число из которых составляли подкожные экхимозы в местах инъ­екций, эноксапарин уступает не-фракционированному гепарину.

На сегодняшний день установле­но, что больные с ОКС без подъемов ST, при отсутствии противопоказа­ний должны получать гепарин: либо нефракционированный внутривенно под контролем АЧТВ, добиваясь его удлинения в 1,5—2,5 раза, либо низ­комолекулярные гепарины. ГНМВ можно вводить подкожно, дозу под­бирать по весу больного, без специ­ального лабораторного контроля, что, безусловно, удобнее для больно­го и медицинского персонала. При этом эффективность дальтепарина и надропарина не меньше, чем у НФГ, а эффективность эноксапарина пре­вышает эффективность НФГ.

Эффективность прямого ингиби­тора тромбина — гирудина изучалась в трех исследованиях: oasis-1, oasis-2 и gusto IIB. Их объединенный анализ не обнаружил преимуществ гирудина перед НФГ у больных ОКС без подъ­емов ST. В настоящее время гируди-



ны не рекомендованы к применению при ОКС без подъемов ST. В соот­ветствии с рекомендациями Европей­ского общества кардиологов их при­менение возможно лишь при тромбо-цитопении, вызванной гепарином.

Применение тромболитических препаратов при ОКС без подъемов ST не оправдано. Как сообщают Braunwald и соавт. (1993), в исследо­вании TIMI-IIIa было показано, что хотя на фоне введения т-АП ангио-графическая картина в стенозирован-ном участке артерии, "ответственном" за обострение болезни, улучшается, но это не сопровождается повышени­ем основного показателя оценки эф­фективности терапии НС — частоты развития ИМ. Близкие результаты были получены и при использовании у больных НС комплексов стрепто-киназы с ацилированным плазмино-геном [Bar et al., 1992]. Более того, после завершения timi IIIb, где в груп­пе больных НС, получавших т-АП, оказалось больше ИМ, чем в группе плацебо, стал обсуждаться возмож­ный вред тромболитиков при НС.

В связи с установленной ролью ак­тивации свертывания крови в пато­генезе ОКС, а также упомянутыми выше фактами, указывающими на необходимость длительной терапии антикоагулянтами у больных, пере­несших ОКС, а также появлением возможности повысить безопасность терапии непрямыми антикоагулян­тами (НАКГ) в последние годы во­зобновился интерес к этой группе антитромботических средств.

Механизм действия непрямых (оральных) антикоагулянтов связан с уменьшением образования пече­нью четырех витамин К-зависимых факторов свертывания крови: II, VII, IX и X, что в конечном итоге приво­дит к уменьшению образования тром­бина. Оральные АКГ, помимо ука­занных функций, ограничивают кар-боксилирование таких регуляторных белков, как протеины С и S, и тем са­мым оказывают влияние на функцию противосвертывающей системы.


К оральным АКГ относят произ­водные индандиона (фенилин) и ку­марина (варфарин, неодикумарин, синкумар, аценокумарол). Наиболее широко применяются производные кумарина — варфарин, синкумар, что связано с началом и длительнос­тью их действия, а также с предска­зуемостью эффектов препаратов. Варфарин связывается с белками плазмы и быстро накапливается в печени. Из-за того что отношение доза/ответ различается у отдельных больных, доза препарата должна подбираться индивидуально. В связи с индивидуальными особенностями всасывания, метаболизма печени и почек доза варфарина, так же как и других НАКГ, регулируется по ве­личине протромбинового времени — показателя, увеличивающегося в от­вет на угнетение трех из четырех ви­тамин К-зависимых факторов свер­тывания: протромбина II, VII и X. Для стандартизации показателя про­тромбинового времени, принимая во внимание разные препараты тром-бопластина, используемые в лабора­ториях, экспертами ВОЗ был реко­мендован показатель INR (Interna­tional Normalisation Ratio), в русской транскрипции MHO (Международ­ное Нормализованное Отношение). MHO позволяет учесть особенности разных тромбопластинов, выражаю­щиеся в так называемом Междуна­родном Индексе Чувствительности (МИЧ), указываемом на препарате тромбопластина. MHO = (протромби-новое время больного/протромбино-вое время нормальной плазмы)мич. Величина MHO прямо пропорцио­нальна степени антикоагуляции.

Многочисленные исследования, проведенные с НАКГ, позволили ус­тановить оптимальный терапевти­ческий уровень MHO, находящийся в диапазоне от 2,0 до 3,0. При этом уровне MHO достигается оптима­льное соотношение профилактики тромбоэмболии и риска кровоте­чений.



В последние несколько лет опуб­ликованы результаты четырех иссле­дований, в которых изучалась эф­фективность оптимальных терапев­тических доз варфарина (MHO = = 2,0—3,0) у больных, перенесших ОКС. В исследование ASPECT (Anti­coagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis-2) было включено 993 больных с ОКС: у 43 % из них был крупноочаговый ИМ, у 41 % - ИМ без Q, у 14 % -НС. В среднем на 7-й день от начала ОКС больные были рандомизирова-ны в три группы: аспирин 80 мг, вар-фарин (MHO = 3,0—4,0) и комбина­ция аспирин + варфарин (MHO = = 2,0—2,5). Через 1 год наблюдения суммарная частота смерти, ИМ и ин­сульта соответственно составила 9,2/5,1/5,2 %, т.е. снижение ОР в обеих группах больных, лечившихся варфарином, составило 45 %. Часто­та серьезных геморрагических ос­ложнений соответственно составила 0,9/2,1/0,9 %; р > 0,05. Таким обра­зом, добавление варфарина к аспи­рину (MHO = 2,0—2,5) и монотера­пия варфарином (MHO = 3—4) имели преимущества перед монотерапией аспирином у больных, перенесших ОКС без статистически достоверно­го увеличения частоты серьезных ге­моррагии.

Исследование apricot-2 (Antithrom­botics in the Prevention of Reocclusion in Coronary Thrombolysis-2) было про­ведено с целью изучения эффектив­ности варфарина в отношении под­держания проходимости инфарктсвя-занной артерии (ИСА) у больных ИМ после успешного тромболизиса. В исследование было включено 306 больных в возрасте до 76 лет с вос­становлением кровотока в ИСА (III степень по timi) после тромболизиса, проведенного в первые 6 ч ИМ. Больные были рандомизированы в две группы: аспирин 80 мг в сутки и аспирин + варфарин (MHO = 2—3). Через 3 мес всем больным была пов­торена КАГ и оценена частота реок-клюзий ИСА (0—1 степень по timi).


В группе аспирина частота реокклю-зий составила 30 %, в группе аспи­рин + варфарин 18 %, снижение от­носительного риска составило 40 %; р = 0,02. Частота серьезных геморра­гии была соответственно 1 и 2 %. Та­ким образом, данное исследование показало, что комбинация аспирина с варфарином (MHO = 2—3) имеет преимущества перед монотерапией аспирином в отношении возникно­вения реокклюзий ИСА у больных ИМ после тромболизиса, при отсутс­твии разницы в числе серьезных ге­моррагических осложнений.

Интересными представляются ре­зультаты исследования OASIS-2, од­ной из целей которого было оценить эффективность варфарина у больных после ОКС без подъемов ST в тече­ние 5 мес наблюдения. В исследова­ние было включено 3703 больных, которые после терапии ингибитора­ми тромбина были рандомизирова­ны в группу аспирина и комбинации аспирина и варфарина (MHO = 2,0— 3,0). Результаты данного исследова­ния отражают проблему терапии НА-КГ в целом, при анализе всех боль­ных оказалось, что снижение ОР смерти и ИМ составило всего 11 %, а смерти, ИМ и рефрактерной ише­мии — 6 %, что было статистически недостоверным, при этом привер­женность терапии варфарином на протяжении наблюдения в ряде стран была низкой. При отдельном анализе стран, в которых более 70 % больных в течение 5 мес продолжали получать варфарин, результаты оказались бо­лее впечатляющими: снижение ОР смерти и ИМ в группе варфарина со­ставило 31 %; р = 0,03, а смерти, ИМ и рефрактерной ишемии — 26 %; р = 0,01. Частота серьезных геморра­гии в группе варфарина была невы­сокой и составила 2,6 против 1 % в группе аспирина.

2 сентября 2001 г. в Стокгольме на XXIII конгрессе ЕОК были доложе­ны результаты исследования WARIS, организованного в Норвегии, целью которого было сравнительное изуче-



ние аспирина (160 мг), варфарина (MHO 2,8—4,2) и комбинации аспи­рин 75 мг + варфарин (MHO 2,0—2,5) у больных, перенесших ОКС. Иссле­дование было открытым, рандомиза­ция больных проводилась при вы­писке из стационара, срок наблюде­ния составил 4 года. Оценивалась суммарная частота смерти от всех причин, не фатального ИМ и ише-мического инсульта. Всего в иссле­дование было включено 3630 боль­ных, средний возраст 60 лет, боль­шинство (77 %) были мужского пола. У 59 % больных ОКС проявлялся крупноочаговым ИМ, по поводу ко­торого у 54 % была проведена тром-болитическая терапия. Статины при выписке были назначены 77 % боль­ным, b-блокаторы — 74 %. Ингиби­торы АПФ получали 29 %, нитраты — 22 %, антагонисты кальция — 13 %, диуретики — 14 % больных.

Средний уровень MHO за период наблюдения в группе монотерапии варфарином составил 2,8, в группе аспирин + варфарин — 2,2. Суммар­ная частота смерти, ИМ и инсульта за 4 года наблюдения составила в группе аспирина 20 %, в группе варфарина 16,7 %, а в группе аспи­рин + варфарин 15 %. Снижение от­носительного риска событий в груп­пе варфарина по сравнению с груп­пой аспирина составило 19 %, р = 0,028, а в группе комбинирован­ной терапии по сравнению с группой монотерапии аспирином — 29 %, р = 0,0005. Таким образом, наилуч­шие результаты в отношении влия­ния на частоту конечных точек были достигнуты в группе больных, полу­чавших аспирин в дозе 75 мг в сутки в комбинации с варфарином при среднем MHO = 2,2. Частота серьез­ных геморрагии в группах аспирин, варфарин, аспирин + варфарин соста­вила соответственно 0,15/0,58/0,52 % в год, что было меньше, чем в иссле­довании CURE при использовании клопидогреля.

Резюмируя исследования, посвя­щенные использованию варфарина у


больных, перенесших ОКС, следует подчеркнуть, что добавление варфа­рина (умеренная антикоагуляция, MHO 2,0—2,5) к аспирину в суточной дозе 80 мг уменьшает частоту сер­дечно-сосудистых эпизодов (aspect, oasis-2, waris-II), уменьшает риск реокклюзий ИСА (apricot-2), и при этом не увеличивает частоты серьез­ных геморрагии (aspect-2, oasis-2). Монотерапия варфарином (MHO 2,8—3,2) также в большей степени, чем аспирин в дозе 80 мг, снижает риск развития сердечно-сосудистых эпизодов (aspect-2, waris-II). Частота серьезных геморрагии при умерен­ной антикоагуляции не столь высока, как это отмечалось в более ранних ис­следованиях с высокой степенью ан­тикоагуляции. В исследовании waris-II в группе аспирина она составила 0,15 % за год, в группе аспирин + варфарин (MHO = 2,2) - 0,52 % за год, в группе аспирин + варфарин (MHO = 2,8) - 0,58 % за год, для сравнения интересны данные о час­тоте геморрагических осложнений в исследовании сиге, которые состави­ли 3,6 % за 9 мес наблюдения.

Таким образом, результаты пос­ледних исследований указывают, что достижение умеренной антикоагуля­ции варфарином (MHO 2,2) усилива­ет эффективность аспирина у боль­ных, переживших ОКС. Вероятно, эта комбинация особенно целесооб­разна у больных высокого риска сер­дечно-сосудистых осложнений в слу­чаях невозможности проведения процедур реваскуляризации миокар­да, неэффективности аспирина как средства вторичной профилактики. Стоимость варфарина существенно меньше стоимости клопидогреля, что также немаловажно для нашей страны. Единственной проблемой, ограничивающей широкое и без­опасное применение НАКГ в нашей стране, является то, что в большинс­тве случаев лабораторный контроль за терапией НАКГ осуществляется с помощью протромбинового индекса, что снижает безопасность терапии



НАКГ и не должно применяться. Кро­ме того, терапия подобранной дозой НАКГ требует регулярного (не реже 1 раза в 3 нед) контроля MHO и при необходимости корректировки дозы. В настоящее время созданы порта­тивные приборы индивидуального пользования, позволяющие из капли капиллярной крови определить про­тромбин и рассчитать MHO, что со­здает удобства для больного и позво­ляет повысить безопасность терапии НАКГ.

В последние годы созданы новые препараты, ингибирующие каскад ко­агуляции на разных этапах: ингибито­ры комплекса VIIa/тканевый фактор, пентасахариды — синтетические ана­логи пентозной последовательности НФГ и ГНМВ, а также прямой пер-оральный ингибитор тромбина — ксимелагатран. Эффективность пен-тасахаридов и ксимелагатрана в на­стоящее время изучается у больных с острым коронарным синдромом.

Литература

Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ/Российские рекомендации. Разрабо­таны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. — М., 2001. Приложение к журналу "Кардиоло­гия" № 10, 2001.

Acute myocardial infarction: pre-hospital and in-hospital management. The task force on the management of acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology //Europ. Heart. J. - 1996. - Vol.17. - P.43-63.

Ambrose J.A., Tannenbaum M.A., Alexopouluos D. et al. Angiographic progression of coronary ar­tery disease and the development of myocardial infarction//J. Amer. Coll. Cardiol. — 1998. -Vol. 12. - P. 56-62.

Antman E.M., Cohen M., Radley A. et al. As­sessment of the treatment effect of enoxaparin for unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction: TIMI UB-ESSENCE meta-analy-sis//Circulation. - 1999. - Vol. 100. -P. 1602-1608.

Arnesen H. WARIS-II (Warfarin-Aspirin Re-Infarction Study) Presented at the 23d Congress of the European Society of Cardiology. — Stockholm, Sweden, September 2001.

Assessment of the Safety an Efficacy of a new Thrombolytic (ASSENT-2) Investigators. Sin-


gle-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: The ASSENT-2 double blind randomised trial // Lancet. - 1999. - Vol. 354. - P. 716-722.

Badimon J.J., Lettino M., Toschi V. et al. Local inhibition of tissue factor reduces the thrombo-genicity of disrupted human atherosclerotic plaques: Effects of TFPI on plaque thrombo-genicity under flow condition//Circulation. — 1999. - Vol. 14. - P. 1780-1787.

Braunwald E., Jones R.H., Mark D.B. et al. Di­agnosing and managing unstable angina. Agen­cy for health care policy and research//Circu-lation. - 1994. - Vol. 90. - P. 613-622.

Brouwer M. APRICOT-2 (Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion in Coronary Thrombolysis)//Presented at the 22nd Congress of the European Society of Cardiology. — Am­sterdam, The Netherlands. — September, 2000.

Brown B.G., Gallery C.A., Badger R.S. etal. In­complete lysis of thrombus in the moderate un­derlying atherosclerotic lesion during intracor-onary infusion of streptokinase for acute myo­cardial infarction. Quatitave angiographic ob-servations//Circulation. — 1986. — Vol. 73. — P. 653-661.

Calvete J.J. Clues for understanding the struc­ture and function of a prototypic human inte-grin: the platelet glycoprotein Ilb/IIIa com-plex//Thromb Hemost. - 1994. - Vol. 72. -P. 1-15.

Dangas G., Badimon J.J., Smith D.A. etal. Prav­astatin therapy inhyperlipidemia: effects on thrombus formation and the systemic hemo­static profile//J.AC.G. - 1999. - Vol. 33, N 5. - P. 1294-1304.

Davies V.J., Bland J.M., Hangartner J.R.W. et al. Factors influencing the presence of absence of acute coronary thrombi in sudden ischaemic death//Europ. heart J. - 1989. - Vol. 10 -P. 203-208.

Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes with­out ST elevation. The CURE trial investiga-tors//N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. -P. 494-502.

Efficacy and safety of tenecteplase in combina­tion with enoxaparin, abciximab, or unfra-tionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction//Lancet. — 2001. - Vol. 338. - P. 605-613.

Epilog investigators. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor blockade and low dose hep­arin during percutaneous coronary revascular­ization. The EPILOG Investigators//N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 336. - P. 1689-1696.

Epistent Investigators. Randomised placebo-controlled and balloon-angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein Ilb/IIIa blockade.



The Epistent Investigators. Evaluation of plate­let Ilb/IIIa inhibitor for stenting//Lancet. — 1998. - Vol. 352. - P. 87-92.

Falk E. Why do plaques rupture?//Circulation. —

1992. - Vol. 86. - Suppl. Ill: 111-30—111-42.

Farb A., Burke A.P., Tang A.L. et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death // Circulation. — 1996. - Vol. 93. - P. 1354-1363.

Flugelman M.V., Virmani R., Correct R. et al. Smooth muscle cell abundance and fibroblast growth factors in coronary lesions of patients with nonfatal unstable angina. A clue to the mechanism if transformation from the stable to the unstable clinical state//Circulation. —

1993. - Vol. 88. - P. 2493-2500.

Fragmin and fast revascularization during insta­bility in coronary artery disease (FRISC-II) in­vestigators. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary artery disease: FRISC-II prospective randomized multicenter study//Lancet. - 1999. - Vol. 354. - P. 701— 707.

Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) study group. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease//Lancet. — 1996. — Vol. 347. — P. 561-568.

Fraxis study group. Comparison of two treat­ment durations (6 days and 14 days) of a low molecular weight heparin with a 6-day treat­ment of unfractionated heparin in the initial management of unstable angina or non-Q wave myocardial infarction.—Fraxis//Europ. Heart J. - 1999. - Vol. 20. - P. 1553-1562.

Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: Insights from studies of vascular bi-ology//Circulation. - 1994. - Vol. 90. -P. 2126-2146.

Ginsburg D., Sadler J.E. Von Willebrand dis­ease: a data base of point mutation, insertions and deletions//Thromb Haemost. — 1993. — Vol. 69. - P. 177-184.

Gruppo Italiano per lo Studio Delia Soprav-vivenza NeU'Infarto Miocardico. GISSI-2: A factorial randomised trial of alteplase versus streptokinase and heparin versus no heparin among 12,490 patients with acute myocardial infarction//Lancet. - 1990. - Vol. 336. -P. 65-71.

Lefkovits J., Plow E.F., Topol E.J. Platelet gly­coprotein Ilb/IIIa receptors in cardiovascular medicine//N. Engl. J. Med. - 1995. -Vol. 332. - P. 1553-1559.

Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST seg­ment elevation//Eur. Heart J. — 2000. — Vol. 21. - P. 1406-1432.


Meta-analysis by the FTT collaborative group//Lancet. — 1994. - Vol. 343. — P. 311-322.

Meyr D., Girma J. P. Von Willebrand factor: structure and function//Thromb. Haemost. — 1993. - Vol. 70, N 1. - P. 99-104.

Neri Serneri G.G., Modesti P.A., Gensini G.F. et al. Randomised comparison of subcutaneous heparin, intravenous heparin, and aspirin in un­stable angina//Lancet. — 1995. — Vol. 345. — P. 1201-1204.

OlerA., Whooley M., OlerJ., Grady D. Adding heparin to aspirin reduces the incidence of my­ocardial infarction and death in patients with unstable angina. A meta-analysis//J.A.M.A. —

1996. - Vol. 276. - P. 811-815.

Paragon investigators. International, random­ized controlled trial of lamifiban, heparin, or both in unstable angina. The PARAGON in-vestigators//Circulation. — 1998. — Vol. 97. — P. 2386-2395.

Plow E.F., D'Souza S.E., Ginsberg M.H. Ligand Binding to GPIIb-IIIa: a status report//Semin. Thromb. Hemost. - 1992. - Vol. 18. - P. 324-332.

Prism-plus study investigators. Inhibition of platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor with tor-ofiban in unstable angina and non-Q-wave my­ocardial infarction. Platelet receptor inhibition in ischemic syndrome management in patients limited by unstable signs and symptoms (PRISM-PLUS) study investigators//N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. - P. 1488-1497.

Pursuit Investigators. Inhibition of platelet gly­coprotein Ilb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. The PUR­SUIT trial investigators. Platelet Glycoprotein Ilb/IIIa in Unstable angina: receptor suppression using Integrilin therapy//N. Engl. J. Med. — 1998. - Vol. 339. - P. 436-443.

Randomised placebo-controlled trial of abcix-imab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE study//Lancet. - 1997. - Vol. 349. -P. 1429-1435.

Randomised placebo-controlled trial of effect of eptifibatide on complications of percutaneous coronary intervention: IMPACT-II//Lancet. —

1997. - Vol. 349. - P. 1422-1428.

Ruggeri Z.M., Ware J. The structure and func­tion of von Willebrand factor//Thromb. Hae­most. - 1992. - Vol. 67. - P. 594-599.

The EPIC Investigators. Use of A Monoclonal Antibody Directed Against The Platelet Glyco­protein Ilb/IIIa Receptor In High-Risk Coro­nary Angioplasty//N. Engl. J. Med. — 1994. — Vol. 330. - P. 956-961.

The Global Use Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (gusto III) Investigators. A



comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction//N. Engl. J. Med. — 1997. - Vol. 337. - P. 1118-1123.

The Organization to Assess Strategies for Is­chemic Syndromes (OASIS) investigators. Ef­fects of long-term, moderate-intensity oral an­ticoagulation in addition to aspirin in unstable angina// J. Amer. Coll. Cardiol. — 2001. — Vol. 37. - P. 475-484.

The Restore Investigators. Effects of platelet glycoprotein Ilb/IIIa blokade with tirofiban on


adverse cardiac events in patients with unstable angina or acute myocardial infarction under­going coronary angioplasty//Circulation. — 1997. - Vol. 96. - P. 1445-1453.

Van Belle et a /.//Circulation. — 1998. -Vol. 97. - P. 26-33.

Van Es RF ASPECT (Anticoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis-2) Presented at the 22nd Congress of the European Society of Cardiology. — Am­sterdam, The Netherlands. — September 2000.


Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 723 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.021 сек.)