АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПОЗВОНОЧНЫЕ

Бесчелюстные (круглоротые, например миноги). Переломный момент в истории иммунитета. Первые выжившие позвоночные, у которых лимфоциты организованы в центры в области глотки и в других местах, и впервые определяются антительные иммуноглобулины — лабильные молекулы из 4 цепей, специфически вырабатываемые в ответ на различные антигены. Некоторые другие молекулы (например, адгезивные) суперсемейства иммуноглобулинов присутствуют у беспозвоночных, как и у членистоногих.

Хрящевые рыбы (например, акулы). Впервые появляются тимус, плазматические клетки (антителопродуценты) и гуморальный ответ по вторичному типу. В молекулах иммуноглобулинов появляются дисульфидные связи, а также лёгкие и тяжёлые цепи, означающие пока скорее полимеризацию, чем различия по классам. Присутствуют также молекулы комплемента (классический путь активации).

Костные рыбы. Различия в ответе на митогены и клеточная кооперация в продукции антител знаменуют начало разделения функций между Т- и В-лимфоцитами. Обнаруживаются NK-клетки, цитокины (например, интерлейкин-2, интерферон), наблюдается реакция лимфоцитов в смешанной культуре. Ещё отсутствует ГКГС, характерный для млекопитающих.

Амфибии. Впервые появляются другой класс иммуноглобулинов (IgG; рис. 16) и явно выраженные антигены ГКГС. В процессе морфогенеза (например, головастик—лягушка) возможно развитие специфической толерантности к антигенам взрослой особи. Впервые на данной стадии появляются лимфатические узлы, гемопоэз в костном мозге, лимфоидная ткань, ассоциированная с кишечником (ЛТАК).

Рептилии. Ранее считалось, что клетки тимуса у рептилий несут молекулы, сходные с сывороточными иммуноглобулинами. Более вероятно, что эти молекулы — предшественники Т-клеточных рецепторов, и антисыворотка, использованная для их выявления, перекрёстно реагировала с иммуноглобулинами. Это одна из проблем иммунологии.

Птицы замечательны тем, что имеют специальный орган для выработки В-лимфоцитов —фабрициеву сумку (или бурсу), представляющую собой мешковидный выступ заднего отдела клоаки. У птиц имеется большой многодольчатый тимус, но отсутствуют типичные лимфатические узлы. Система комплемента отличается от таковой у млекопитающих, например фактор В замещает компоненты С2 и С4 (рис. 5).

Млекопитающие характеризуются большим разнообразием классов и подклассов иммуноглобулинов и антигенов ГКГС, чем дальнейшим развитием эффекторных функций. Различия между млекопитающими достойны изумления. Например, у крыс чрезвычайно развит естественный иммунитет, а у китов и сирийских хомячков необычно низкий полиморфизм ГКГС. То, что среди такого разнообразия есть мыши, иммунологически сходные с человеком, можно считать счастливой для него случайностью.

7. ФАГОЦИТАРНЫЕ КЛЕТКИ. СИСТЕМА МОНОНУКЛЕАРНЫХ ФАГОЦИТОВ

Частицы продуктов распада, образовавшихся в результате гнойного процесса, поступают в кровоток или в ткани и быстро удаляются специализированными клетками. Свойство этих клеток захватывать красители, коллоиды и др. дало основание анатомам объединить широко распространённые по организму фагоцитарные клетки в ретикулоэндотелиальную систему. В неё включили сосудистый эндотелий, ретикулярные тканевые клетки (на рисунке справа вверху) и различные типы макрофагов, чья обычная функция направлена на клиренс продуктов распада собственного организма, а также убитых и переваренных бактерий.

Более поздние исследования выявили существенные различия между фагоцитарными клетками, происходящими из костного мозга через моноцит крови (затушёвано), и теми, которые сформировались непосредственно в тканях (правая часть рисунка). Поскольку ретикулярные и эндотелиальные ткани выполняют скорее структурные, чем фагоцитарные, функции, в настоящее время вместо понятия «ретикулоэндотелиальная система» употребляют понятие «система мононуклеарных фагоцитов» (СМФ).

Взаимодействие СМФ с адаптивным иммунитетом начали изучать сравнительно недавно. Все, что известно о влиянии антител на фагоцитоз, а Т-лимфоцитов на прочие функции макрофагов, подробно изложено в разделах 8 и 35. Здесь важно подчеркнуть, что В- и Т-лимфоциты не способны полноценно реагировать на чужеродный антиген, не представленный должным образом. Считалось, что антигенпредставляющими клетками являются макрофаги, но сейчас ясно, что имеются специальные популяции клеток в коже и лимфоидных органах, способные связывать и расщеплять белковые антигены на короткие пептиды, которые ассоциируются с молекулами ГКГС и затем распознаются Т-лимфоцитами.

Эндотелиальные клетки выстилают внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. Способны захватывать краситель, но полноценными фагоцитарными способностями не обладают. Доказано, что при определённых условиях клетки эндотелия могут представлять антиген лимфоцитам, а также секретировать цитокины и реагировать на них подобно макрофагам.

Ретикулярные клетки. Основные поддерживающие или стромальные клетки лимфоидных органов, обычно связанные с подобными коллагену ретикулиновыми волокнами. В связи с этим их нелегко отличить от фибробластов и других отростчатых (дендритных) клеток (см. ниже).

Мезангий. Мезангиальные клетки находятся в почечных клубочках (гломерулах) и способны фагоцитировать попавший туда материал,особенно комплексы антиген-антитело.

Остеокласт — большая многоядерная клетка, обеспечивающая резорбцию, а также формирование костной ткани. Найдены подтверждения тому, что их функция регулируется Т-лимфоцитами.

Дендритные клетки. Обладающие слабыми фагоцитарными способностями клетки Лангерганса в эпидермисе и подобные, но не фагоцитирующие клетки лимфоидных фолликулов в селезёнке и лимфатических узлах — основные клетки Т-клеточной стимуляции. Т-лимфоциты распознают чужеродные антигены в ассоциации с клеточно-поверхностными антигенами, кодируемыми ГКГС (генетическая область, непосредственно вовлечённая во все виды иммунных процессов; рис. 13, 14, 17, 20). Существуют также отдельные фолликулярные дендритные клетки, которые специализируются на захвате комплексов антиген-антитело и представлении антигена В-клеткам. Вероятно, наблюдаемые в лимфе вуалевые клетки представляют собой клетки Лангерганса, несущие антиген в лимфатические узлы, где они становятся интердигитальными дендритными клетками. Дендритные клетки также участвуют в реакциях отторжения чужеродного трансплантата (рис. 37).

Лимфоциты (Лф) часто обнаруживают в тесном контакте с дендритными клетками (рис. 17,18). Это, возможно, происходит там, где имеют место представление антигена и кооперация Т- и В-клеток.

Полипотентная стволовая клетка (ПСК) костного мозга — родоначальница всех клеток крови.

Тромбоцит (Тр). Помимо активного участия в свёртывании крови, способен фагоцитировать комплексы антиген-антитело.

Эритроцит (Эр) способен присоединять комплексы антигенантитело-комплемент посредством CR1-рецептора к комплементу (рис. 5) и транспортировать их в печень для удаления макрофагами. Процесс иногда называют иммуноприлипанием.

Полиморфно-ядерный лейкоцит (ПМЯЛ) — главная фагоцитарная клетка крови. Обычно её не включают в СМФ.

Моноцит (Моно) образуется в костном мозге и, поступая через кровоток в ткани, созревает в макрофаг. Возможно, специализированные антигенпредставляющие клетки также произошли из моноцитов.

Макрофаг (МФ) — оседлый или долгоживущий тканевый фагоцит. Макрофаги могут находиться в свободном состоянии в тканях или закрепляться на стенках кровеносных синусов, где отслеживают в крови чужеродные частицы, ослабленные эритроциты и др. Эта способность наиболее сильно выражена в печени, где макрофаги называют клетками Купфера. Подобные функции альвеолярные макрофаги выполняют в лёгких, где очищают альвеолы от свободных частиц и микробов. Макрофаги (как и полиморфно-ядерные лейкоциты) обладают ценной способностью распознавать не только чужеродный материал, но и связанные с ним антитела и/или комплемент, что существенно ускоряет процесс фагоцитоза (рис. 8).

Синусы — извилистые каналы в печени, селезёнке и других органах, через которые проходит кровь, чтобы достичь вен. Множество макрофагов, выстилающих стенки синусов, очищают протекающую кровь от повреждённых или покрытых антителами клеток и других частиц. Процесс настолько эффективен, что за считанные минуты печень и селезёнка очищают кровь от большой дозы частичек угля, чернея при этом буквально на глазах.

Микроглия — фагоцитарная клетка мозга. Происходит, вероятно, из поступающих с кровью моноцитов.

Лизоцим — важный бактерицидный фермент, выделяемый в кровь и биологические секреты макрофагами. Макрофаги секретируют многие другие естественные гуморальные факторы: интерферон, некоторые компоненты комплемента, цитотоксические факторы и др.

Гигантская клетка, эпителиоидная клетка — клетки, происходящие из макрофагов, обнаруживаются в местах хронического воспаления; соединяются в твёрдую массу или гранулёму, где локализованы и ограничены стенкой токсические вещества или непереваренные частицы.

8. ФАГОЦИТОЗ

Многочисленные клетки поглощают чужеродный материал, но способность к усилению этой активности в ответ на опсонизацию антителами и/или комплементом, так же как приобретение специфичности к антигену, ограничивается клетками миелоидного ряда, а именно полиморфно-ядерными лейкоцитами, моноцитами и макрофагами, На этом основании их называют профессиональными фагоцитами.

Процесс фагоцитоза, т.е. присоединение (на рисунке вверху), поглощение (эндоцитоз; в центре) и переваривание (внизу), практически одинаков у всех миелоидных клеток. Основные различия состоят в используемых лиэосомальных ферментах. Различаются, разумеется, и сами клетки: гранулоциты живут недолго (часы и дни) и часто погибают в процессе фагоцитоза в отличие от макрофагов, осуществляющих фагоцитоз неоднократно. Макрофаги лишены некоторых наиболее деструктивных ферментов. Они также способны активно секретировать некоторые ферменты (например, лизоцим). Очень велики межвидовые различия в количественных соотношениях лизосомальных ферментов.

На рисунке показан процесс фагоцитоза обычных бактерий (обозначены чёрными палочками). Если бактерия имеет капсулу (на рисунке обведена контуром), то без предварительной опсонизации фагоцитоз невозможен. Некоторые этапы фагоцитоза, приведённые на рисунке, могут активно подавляться микроорганизмами (рис. 27-29) или оказаться специфически дефектными в результате генетических нарушений (рис. 39), что в обоих случаях приводит к неспособности эффективно удалять микроорганизмы или чужеродный материал и как следствие к хронической инфекции и/или хроническому воспалению.

Хемотаксис — движение клеток в направлении градиента молекул, выделенных микроорганизмом.

Пиноцитоз (поглощение жидкости) — поглощение клеткой растворимых веществ, диаметр которых не превышает 1 мкм.

Гидрофобность. Гидрофобные группы тяготеют к гидрофобной поверхности клеток. Возможно, этим объясняется распознавание повреждённых клеток, денатурированных белков и др. Многие вирулентные бактерии в качестве защитного механизма имеют полисахаридную капсулу, которая снижает гидрофобность и блокирует присоединение.

Неспецифические рецепторы. В некоторых случаях фагоциты имеют поверхностные структуры, комплементарные широкому спектру веществ, которые они распознают и связывают. Обычно это углеводы.

C3R — рецептор к СЗb, продуцируемому из СЗ при активации комплемента бактериями по классическому или альтернативному пути (рис. 5). Присутствует на фагоцитарных клетках и некоторых лимфоцитах.

FcR — Fc-рецептор; фагоциты и большинство лимфоцитов, тромбоцитов и других клеток могут связывать антитело (обычно IgG) через Fc-фрагмент.

Опсонизация А. Райт открыл, а Г.Б. Шоу в своей книге «Выбор врача» впервые подробно описал феномен опсонизации, состоящий в том, что Fc- и СЗ-рецепторы значительно облегчают и ускоряют процесс распознавания и захвата чужеродных частиц фагоцитами. Возможно, опсонизация — один из наиболее важных процессов, с помощью которых антитело помогает преодолеть инфекции,особенно бактериальные.

Фагосома — вакуоль, образованная при инвагинации участка поверхностной мембраны с прикрепленной на ней чужеродной частицей.

Микротрубочки — короткие жёсткие структуры, которые состоят из белка тубулина и соединяются в каналы для вакуолей, чтобы транспортировать вещества внутрь клетки. Они поддерживают также жёсткость мембраны.

Микрофиламенты — сократимые цитоскелетные нити, ответственные за активность мембраны при пиноцитозе и образовании фагосом. Основной компонент — белок актин, а у промежуточных микрофиламентов — виментин.

Эндоплазматический ретикулум (ЭР) (цитоплазматическая сеть). Мембранная система уплощённых мешков (цистерн) и трубочек, с которой рибосомы связаны в синтезе многих секретируемых белков.

Комплекс Гольджи — органоид, в котором продукты ЭР упакованы в везикулы (рис. 17).

Лизосома — окружённая мембраной упаковка гидролитических ферментов, обычно активных в кислой среде (кислая фосфатаза, ДНКаза и т.д.). Лизосомы имеют условия для секреции и переваривания, обнаружены почти во всех клетках. Они особенно выражены в макрофагах и гранулоцитах, которые также имеют отдельные везикулы, содержащие лизоцим и другие ферменты. Вместе с лизосомами они образуют гранулы. По характеру окрашивания гранулы характеризуют различные типы клеток (нейтрофилы, базофилы и эозинофилы). Новообразовавшуюся лизосому, ещё не содержащую какого-либо субстрата, называют первичной.

Фаголизосома — вакуоль, образованная слиянием фагосомы и лизосомы, в которой происходит уничтожение и переваривание микроорганизмов.

Лактоферрин — белок, подавляющий бактерии, лишая их железа, с которым связывается с крайне высоким аффинитетом.

Катионные белки — антимикробные агенты (например, фагоцитин, лейкин), обнаруженные в некоторых полиморфных гранулах. Эозинофилы особенно богаты катионными белками, которые они могут секретировать при дегрануляции, что делает клетку высокоцитотоксичной.

Аскорбат. Взаимодействует с ионами меди и перекисью водорода. Способен оказывать бактерицидное действие.

Кислород. Большинство фагоцитарных процессов аэробны, т.е. требуют присутствия кислорода. При реакциях ферментов с участием НАДФ-Н-оксидазы и супероксиддисмутазы кислород поэтапно превращается в супероксид (О2), перекись водорода (Н2О2) и, наконец, в гидроксильные ионы (ОН) и синглетный кислород (О2-). Эти свободные радикалы крайне токсичны для многих микроорганизмов, но быстро уничтожаются клеточными ферментами, такими, как каталаза и глутатионпероксидаза (ГП). Не удивительно, что такие же ферменты вырабатывают многие бактерии (рис. 27). Недавно выяснилось, что получаемая в фагоцитах из аргинина окись азота (NO) тоже токсична.

Миелопероксидаза. Вместе с перекисью водорода и галогенид-ионами (например, хлоридами) является важным антимикробным ферментом. Миелопероксидаза отсутствует в зрелых макрофагах, но в какой-то мере может быть замещена каталазой.

Лнзоцим (мурамидаза) — основной секреторный продукт макрофагов, присутствующий в крови в количествах порядка 1 мг/мл. Лизирует многие сапрофиты (например, Micrococcus lysodeicticus) и некоторые патогенные бактерии, повреждённые антителами и/или комплементом.

Протеолитические ферменты — кислая фосфатаза, липаза, эластаза, р-глюкуронидаза и катепсины. Важны в переработке антигена для взаимодействия с молекулами ГКГС класса II (рис. 17). Обычно именно по ним идентифицируют лизосомы.

9. ЛИМФОЦИТЫ

Как клетка адаптивного иммунитета лимфоцит имеет некоторые уникальные характеристики: узкоспециализированные рецепторы, позволяющие каждой клетке отвечать на индивидуальный антиген (основа специфичности), клональная пролиферация, длительная продолжительность жизни (основа иммунной памяти), рециркуляция из тканей обратно в кровоток. Из этого следует, что специфическая память после локального ответа на антиген распространяется о нём по всему организму.

Открытие в 60-х годах двух популяций лимфоцитов — Т (тимусзависимые) и В (зависимые от бурсы или костного мозга) — означало для клеточной иммунологии почти то же, что открытие ДНК для молекулярной биологии. Первым отличительным свойством Т-клеток явилось то, что они помогают В-лимфоцитам в продукции антител. В дальнейшем на основании различия функциональных и структурных характеристик были выявлены субпопуляции лимфоцитов. Сейчас различают 3 или 4 субпопуляции Т-лимфоцитов (на рисунке справа вверху). На рисунке, согласно классификации CD (рис. 44), показаны основные поверхностные структуры (маркёры) лимфоцитов на разных этапах дифференцировки, а также этапы, где впервые появляются другие значимые поверхностные молекулы.

Клетки, сходные с лимфоцитами, но не имеющие явно выраженных маркёров Т- или В-клеток, обозначаются иногда как нулевые (слева). Эта группа, возможно, включает ранние Т- и В-клетки, моноциты и NK-клетки (естественные киллеры, участвующие в противоопухолевом и противовирусном иммунитете). Нулевые клетки составляют до 10% всех лимфоцитов в крови и лимфоидных органах.

Одним из замечательных достижений биологии стало получение практически бессмертной гибридомы, образованной слиянием отдельного лимфоцита с опухолевой клеткой. Это дало возможность получать в неограниченных количествах специфические моноклональные антитела, происходящие от одного В-лимфоцита. Такие антитела широко применяются в диагностике и лечении заболеваний и исследовании поверхностных структур клеток, Так, классификация лимфоцитов и многих других клеток сейчас основана главным образом на реагировании с ними широкого набора типирующих моноклональных антисывороток (см. раздел 44).

Получение in vitro бессмертных Т-лимфоцитов возможно только при тщательном комбинировании воздействий специфического антигена и неспецифических факторов роста, таких, как ИЛ-2 (рис. 23). Свойства полученных линий или клонов должны помочь в изучении нормальных функций Т-лимфоцитов, но в этой области ещё много проблем.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 1000 | Нарушение авторских прав