АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ. Возраст. В младенчестве и пожилом возрасте иммунитет ослаблен

Возраст. В младенчестве и пожилом возрасте иммунитет ослаблен. В первом случае дефицит частично компенсируется пассивно переносимыми материнскими антителами.

Нарушение питания приводит к дефектам антителообразования, а в тяжёлых случаях — Т-клеток. Этим объясняется более тяжёлое течение болезней (например, кори) в развивающихся странах. Для нормального иммунного ответа необходимы белки, калорийное питание, витамины и минералы, включая железо, медь, цинк.

Лекарственные препараты. Применением лекарств можно умышленно или непреднамеренно создать иммунодефицит (рис. 38).

Инфекции. Многие патогенные микроорганизмы (рис. 25-30) в качестве основного защитного механизма вызывают иммуносупрессию у хозяина. Наиболее тяжёлый вторичный иммунодефицит вызывает ВИЧ, инфицируя Т-хелперы (рис. 40).

Опухоли часто связаны с иммунодефицитами, но порой трудно понять, где причина, а где следствие (например, болезнь Ходжкина, миелома,лейкоз).

40. ВИЧ И СПИД

Летом 1981 г. американские центры контроля заболеваемости зарегистрировали рост потребности в препарате для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis, которая встречается редко, но частота заболевания резко возрастает у людей с сильной иммуносупрессией. Когда затем стали поступать сообщения о росте заболеваемости среди мужчин-гомосексуалов, наркоманов, использующих один шприц на несколько человек, больных гемофилией, получающих постоянно препараты крови, стало ясно, что на человечество обрушилась новая эпидемия, более коварная, чем чума, и более безысходная, чем проказа. Болезнь назвали синдромом приобретённого иммунного дефицита (СПИД), и ещё ни одно инфекционное заболевание в истории человечества не исследовали с такой тщательностью, как это.

В 1983 г. обнаружен вирус, названный вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Им оказался РНК-овый ретровирус, содержащий обратную транскриптазу — фермент, который на базе вирусной РНК синтезирует ДНК, подготавливая её для интеграции в геном инфицированной клетки. ВИЧ заражает главным образом Т-хелперы и макрофаги; механизмы этого процесса до конца не ясны, однако установлено, что постепенное исчезновение Т-хелперов приводит к расстройству всей иммунной системы и развитию тяжёлых оппортунистических инфекций и опухолей.

ВИЧ имеет большое число других генов, которые дают необычайно широкую антигенную изменчивость, что делает протективный иммунитет или вакцинацию малоэффективными. Для полного развития СПИДа требуются кофакторы, возможно, вирусной и цитокиновой природы.

ВИЧ I и ВИЧ II — РНК-содержащие ретровирусы, более близкие к SIV (вирус иммунодефицита обезьян), чем к HTLV-I и HTLV-II — вирусам, которые вызывают Т-клеточный лейкоз. Их геном состоит из двухцепочечной РНК.

gag — ген, кодирующий белки ядра р17, р24, р15.

pol — ген, контролирующий синтез некоторых ферментов, в том числе обратной транскриптазы.

env — ген для белка оболочки gpl60, участвующего в присоединении вируса к молекулам CD4 на Т-клетках и макрофагах. gag-, pol- и env-гены имеются у всех ретровирусов.

tat, rev, vif, nef — уникальные для ВИЧ гены, способные как ингибировать, так и стимулировать вирусный синтез.

Обратная транскриптаза на основе вирусной РНК синтезирует ДНК, которая встраивается затем в геном инфицированной клетки. С ДНК такой клетки копируются вирусные РНК, собирающие новые полноценные вирусы. Вирусы отпочковываются с поверхности клетки и инфицируют другие клетки.

Острая инфекция Через несколько недель после инфицирования ВИЧ у некоторых больных развивается лимфаденопатия с лихорадкой, хотя более чем в 80% случаев заболевание начинается бессимптомно.

Прогрессирующая распространённая лимфаденопатия (ПРЛ) по крайней мере в 50% случаев заканчивается развитием СПИДа.

КАС — симптомокомплекс, ассоциированный со СПИДом, включает более тяжёлые симптомы: потерю массы тела, лихорадку, обильное потоотделение и рецидивирующие инфекции.

СПИД. Полная клиническая картина СПИДа складывается из симптомов КАС, тяжёлых, опасных для жизни оппортунистических инфекций и/или опухолей. У некоторых больных преобладают симптомы поражения ЦНС. Доля носителей ВИЧ, у которых формируется СПИД, по разным оценкам колеблется от 50 до 100%. Такой разброс обусловлен тем, что СПИД развивается медленно и известен всего 16 лет. На 1995 г. в мире было зарегистрировано 1 170 000 случаев СПИДа, из них 440 000 в США, 140 000 в Европе и 10 000 в Англии. В настоящее время носителей ВИЧ примерно в 10-20 раз больше, т.е. речь идёт примерно о 14 млн человек.

Саркома Капоши — диссеминированная опухоль кожи, происходящая из эндотелия лимфатических сосудов. По неизвестным причинам при СПИДе наблюдается чаще, чем при других иммунодефицитных состояниях.

Т-клетки — основные мишени для ВИЧ. По мере прогрессирования СПИДа постепенно уменьшается количество CD4+ Т-клеток (хелгеров), что ведёт к недостаточности всех видов Т-зависимого иммунитета. При СПИДе вирусом инфицировано не более 1 % всех Т-клеток, которые гибнут в результате прямого цитолитического действия. Разрушение остальных Т-лимфоцитов, возможно, связано с другими механизмами, например, по типу аутоиммунной реакции (см. ниже).

Макрофаги и родственные антигенпредставляющие клетки, микроглия мозга и др., возможно, являются основными носителями ВИЧ.

Передача вируса происходит в основном при половом контакте (как гомо-, так и гетеросексуальном). Для некоторых регионов наиболее характерна передача заболевания с инфицированной кровью через нестерильные иглы и шприцы. Не каждое попадание ВИЧ ведёт к заражению, но по крайней мере 10 вирусов для этого достаточно.

Патология. ВИЧ относится к литическим вирусам, но, как уже упоминалось, прямое повреждающее действие он оказывает на очень небольшое число Т-клеток. Предполагается, что основная часть повреждений происходит вследствие аутоиммунной реакции против CD4, цитотоксического действия CD8 клеток, дисбаланса цитокинов, необъяснимого апоптоза, слияния клеток, действия растворимых молекул CD4 и многих других процессов.

Иммунитет. Основной антительный ответ ВИЧ направлен против р24, р41 и других 120 антигенов, но при поликлональной активации В-клеток может возрастать общий уровень иммуноглобулинов, CD8, Т-клетки, NK и другие клетки оказывают цитотоксическое действие на клетки, инфицированные ВИЧ. Опыты на обезьянах по испытанию вакцины против СПИДа показывают, что эти реакции оказывают протективное действие, но в результате сверхвысокой антигенной изменчивости вируса недостаточно эффективны.

Лечение. Единственные препараты, дающие сегодня положительный эффект, — это азидотимидин (зидовудин) и лекарства того же ряда, блокирующие обратную транскриптазу. Предпринимаются попытки истощить ВИЧ инъекциями больших количеств растворимых CD4-молекул. Иммуностимуляция (например, цитокинами) до сих пор не имела успеха, хотя саркома Капоши иногда реагирует на ИФ-a. Несмотря на многочисленные исследования, не удаётся разработать вакцину против ВИЧ. Активно ведётся борьба с оппортунистическими инфекциями и другими осложнениями, используются всё врачебное искусство и вся самоотверженность, на которую способен врач.

41. ИММУНОСТИМУЛЯЦИЯ И ВАКЦИНАЦИЯ

У большинства животных сочетание естественной резистентности и стимуляции адаптивного ответа антигеном достаточно, чтобы преодолеть большинство инфекции (иначе многие биологические виды погибли бы). Однако иммунная система не всегда эффективна в защите организма, и этот недостаток в некоторых случаях удаётся преодолеть с помощью искусственных приёмов.

Обычно естественные иммунные механизмы действуют против поражения немедленно. Иногда их воздействие проявляется на грани эффекта (например, при некоторых опухолях и паразитарных инфекциях). В таких случаях необходимый толчок может дать неспецифическая иммуностимуляция (на рисунке слева вверху).

Адаптивный иммунный ответ отличается медленным развитием, в результате чего максимальный уровень антител может быть достигнут в тот период, когда уже поздно предотвращать летальный исход или инвалидность (полиомиелит, столбняк). В противном случае больной не только бы выздоровел, но и приобрёл устойчивость к реинфекции. В этих случаях может помочь специфическая иммунизация. При активной иммунизации (справа вверху) антиген, иногда со специализированным неспецифическим усилителем или адъювантом (слева вверху), используется для получения надёжной иммунной памяти. При пассивной иммунизации вводят готовые антитела, что обеспечивает немедленный, но непродолжительный эффект. Иногда иммунный ответ удаётся усилить, повышая уровень различных растворимых медиаторов (слева в центре).

При дефиците некоторых компонентов иммунной системы (рис. 39) может быть проведена коррекция гормонами, ферментами, цитокинами, клетками или органами.

В будущем вместо временной фенотипической коррекции будет разработана терапия, основанная на замещении дефектных генов. Между тем, пока продолжается поиск новых иммуностимуляторов, следует помнить, что многие средства современной медицины могут быть полезными в лечении нарушении иммунной системы.

Адъюванты — вещества, которые усиливают иммунный ответ на антиген при совместном с ним введении в организм. Точный механизм их взаимодействия неизвестен, но наиболее вероятно, что они улучшают и пролонгируют представление антигена. В число адъювантов входят эмульсии минеральных масел, соли металлов [например, А1(ОН)з], а с недавнего времени липидные везикулы (липосомы) и решётчатые структуры из сапонина (ISCOM). К сожалению, наиболее мощные адъюванты (например, полный адъювант Фрейнда) слишком разрушительны для тканей, что ограничивает их широкое применение у человека. В настоящее время идёт интенсивный поиск более безопасных адъювантов. Различные фракции клеточных стенок микобактерий (например, мурамил-дипептид) и растительные субстанции (например, сапонин), а также некоторые цитокины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИФ-у) обладают свойствами адъювантов.

Активация макрофагов. Микобактерий (например, БЦЖ), коринебактерии и некоторые бактериальные продукты (например, эндотоксины) способны стимулировать многие функции макрофагов, в том числе цитотоксическое действие против опухоли. Способностью активировать макрофаги обладают также многие адъюванты и Т-клетки (посредством цитокинов). Конкретный эффект, оказываемый на функцию макрофага, в некоторой степени зависит от природы активирующего стимула. Фактор некроза опухоли, против всяких ожиданий, до сих пор не оправдывал своего названия как противоопухолевого агента (рис. 31).

Заместительная терапия. При некоторых формах тяжёлого комбинированного иммунодефицита удаётся достичь значительного улучшения после пересадки костного мозга. Дефицит аденозиндезаминазы достаточно эффективно восполняется переливаниями крови. Пересадка тимуса эффективна в восстановлении функции Т-клеток при синдроме Ди Джорджа. Тимические гормоны могут оказаться полезными при многих иммунодефицитах, связанных с дефектами Т-лимфоцитов.

Цитокины Перспективным представляется использование цитокинов (интерлейкинов, интерферонов и др.) для специфической стимуляции клеток-мишеней. Показано, что NK-клетки особенно чувствительны к действию ИЛ-12 и ИФ. ИФ-a оказывается эффективным при некоторых вирусных инфекциях и редких опухолях. Фактор переноса (экстракт нормальных лейкоцитов) даёт значительное улучшение при инфекциях, связанных с дефицитом Т-клеток. Впрочем, до сих пор неизвестно, насколько его действие специфично.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 897 | Нарушение авторских прав