АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ. Исследования показали, что метастазирование очень сложный, многоэтапный процесс при котором лишь ничтожная доля опухолевых клеток – менее чем 1 на 10 000

Исследования показали, что метастазирование очень сложный, многоэтапный процесс при котором лишь ничтожная доля опухолевых клеток – менее чем 1 на 10 000, оставляющих первичную опухоль, выживает и дает начало новой (вторичной) злокачественной колонии.

Изучение отдельных этапов метастазирования привело к накоплению информации, которая определяет его как активный процесс опухолевых клеток и реакцию нормальных клеток. Несмотря на то, что зловещая сущность метастазирования хорошо известна, интимные механизмы этого процесса крайне сложны и запутаны.

Важный успех в изучении метастазирования достигнут в связи с полученными результатами в изучении биохимических механизмов инвазии, действующих на уровне клеточной поверхности и генетических механизмов, которые делают метастазирование возможным. В частности удалось идентифицировать ряд генов и белков, которые регулируют некоторые стороны инвазии и метастазирования.

Трудности для опухолевых клеток начинаются с момента их отделения.

Опухоль индуцирует самообеспечение новыми кровеносными сосудами (ангиогенез) для питания быстро разрастающейся массы клеток (Фолькман 1976 год). Стенки новообразованных сосудов в опухолях относительно легко проницаемы для злокачественных лейкозных клеток. Любое разветвление кровеносных сосудов в опухолевой ткани является потенциальным участком проникновения её клеток в кровоток.

Лимфатические сосуды также доступны для проникновения опухолевых клеток, но опухоли не индуцируют образование собственной сети лимфатических сосудов. Важно отчетливо представлять, что именно отсутствием лимфатической системы опухоли обусловлено распространение – инвазий и метастазирование злокачественных клеток. Механизм этого способствования заключается в том, что через лимфатическую систему сбрасывается избыток интерстициальной жидкости притекающей по кровеносным сосудам, а отсутствие такой дренажной системы повышает гидростатическое давление в опухолевой ткани. Эти механизмы разрабатывал П. Гуллино, институт патологической анатомии в Турине. Он же показал, что повышенное внутриопухолевое давление может повреждать опухоль, и тем самым помогать избавлению организма хозяина от опухоли, нарушая, пережатием сосудов, трофику опухолевой ткани. Но! Распад ткани, а также повышенное гидростатическое давление, способствуют распространению опухолевых клеток.

Обычно опухолевые клетки перемещаются по вене или лимфатическому сосуду, пока не застрянут где-нибудь из-за сужения сосуда, либо прикрепившись к его /сосуда/ внутренней выстилке. Нередко метастазирующая клетка где-либо закрепляется после того, как проходит через сердце.

Исходя из анатомических соображений, можно предсказать, где будет формироваться 60% метастазов первичной опухоли.

Так обычным местом метастазов многих опухолей являются легкие, поскольку из сердца вся кровь прокачивается через лёгочные капилляры, прежде чем разнестись по остальным тканям организма. При раке толстой кишки метастазы часто возникают в печени, которая принимает портальную кровь из толстого кишечника. Когда метастазы обнаруживаются не в тех местах (органах), в которых ожидались, это обычно связано с тем, что опухолевые клетки находят там особо благоприятные условия для выживания и роста, которые могут обеспечиваться гормонами или какими-либо другими факторами роста, избирательно стимулирующими опухолевые клетки.

Концентрационные градиенты определённых белков, выделяемых органами-мишенями, также могут привлекать опухолевые клетки и побуждать их мигрировать из кровеносного русла.

Подавляющее большинство опухолевых клеток, задерживающихся в капиллярах и лимфоузлах, погибают там в результате механических повреждений, возникающих из-за завихрений потока крови, или атаки со стороны защитных сил организма. Однако в течение 8–24 часов часть выживших опухолевых клеток начинает внедряться в стенку сосудов и покидает кровоток.

Но образовать новые колонии способны только те опухолевые клетки, которые, осев в ткани, приступают к пролиферации. Злокачественная пролиферация может стимулироваться различными факторами роста.

Лейкозная /злокачественная/ пролиферация может стимулироваться различными факторами роста, как и нормальная пролиферация:

– Длиннодистантно – например, как гормон роста, витамин и др.

– Среднедистантно – например, эритропоэтины, лейкопоэтины и др. поэтины.

– Короткодистантно – ауторегуляция /стимуляция/ кейлоны, колонистимулирующие факторы и др.

– Гетерогенность самой клеточной массы и др. формы регуляции пролиферации.

Метастазные колонии сами могут метастазировать. В частности, на некоторых этапах метастазирования при выходе клеток в кровоток, при внедрении в стенку сосуда, при проникновении в нормальную ткань опухолевые клетки должны проявить инвазивные свойства.

Представления о механизмах метастазирования семидесятых годов прошлого столетия опирались в основном на 2 фактора инвазивности опухолевых клеток:

– повышение внутриопухолевого давления по мере её роста,

– понижение тенденции опухолевых клеток к межклеточным связям.

Как известно, злокачественный рост не имеет четкой границы здоровой и опухолевой ткани – эта область называется фронтом инвазии, где индивидуальные опухолевые клетки активно мигрируют от первичной опухолевой массы.

Для понимания механизма инвазии следует разобраться в сущности барьеров между циркулирующими опухолевыми клетками и нормальными тканями вне сосудов.

1. Первый барьер образуют клетки эндотелия, выстилающие изнутри кровеносные и лимфатические сосуды – опухолевые клетки могут обладать специальными адгезивными свойствами относительно поверхности эндотелия. /Г. Николсон/. Связывание опухолевых клеток со слоем эндотелиальных клеток вызывает сокращение последних и обнажение подлежащей ткани. Таким образом, опухолевые клетки как бы побуждают клетки эндотелия к кооперации в процессе инвазии.

2. Второй барьер. Под клетками эндотелия находится более прочный второй барьер межклеточный матрикс, проникнуть через который сложнее. Он представляет собой плотную сеть различных белковых и углеводных молекул. Одной из специализированных форм матрикса является – базальная мембрана, обволакивающая кровеносные сосуды, мышечные клетки и нервные волокна.

Другой матрикс – называемый интерстициальной стромой, прилегает к базальной мембране, которая поддерживает другие клетки. Роль межклеточного матрикса заключается в том, что он служит опорой при росте тканей. Матрикс обеспечивает избирательную проницаемость для транспорта белков и других веществ между клетками, через стенки кровеносных сосудов и в процессе фильтрации почками. Кроме того, он выполняет роль механического барьера при инвазии опухолевых клеток.

В норме популяции клеток по разные стороны межклеточного матрикса не перемешиваются даже при заживлении ран или при развитии органов в ходе эмбриогенеза.

Злокачественные клетки, тем не менее, легко проникают в межклеточный матрикс. Пересекают границы тканей и поселяются в новом месте.

Метастазирующая клетка не только разрушает межклеточный матрикс, что для неё характерно, нарушает тканевые границы, но и смешивается с клетками типов, отличных от тех, что формировали ложе исходных опухолей.

Непрерывная базальная мембрана, окружающая кровеносные сосуды, обычно не имеет пор или каналов, достаточно крупных для пассивного прохождения по ним опухолевых клеток, Следовательно, метастазирующие опухолевые клетки, покидая кровоток, находят другой путь проникновения через базальную мембрану.

Для преодоления базальной мембраны опухолевые клетки прикрепляются к ней (1), лизируют её (2), фрагментируя белки, внедряются (3) и перемещаются (4) через разрушенный участок базальной мембраны.

Первый этап – прикрепление, осуществляется за счет специфических рецепторов на клеточной поверхности – распознающими компонентами базальной мембраны.

Второй этап – активируются ферменты деструкции, которые разрушают или перестраивают молекулы базальной мембраны непосредственно под опухолевыми клетками.

Третий и четвёртый этапы – опухолевые клетки вытягивают псевдоподии /амебовидные ложноножки/ в зону лизиса, что сопровождается миграцией самих клеток.

Эти четыре этапа инвазии опухолевой клетки должны быть тесно скоординированы и упорядочены во времени.

Интересно, как возникла такая способность у этих клеток? Такие процессы наблюдаются в норме при имплантации плаценты в стенке матки, при формировании органов в ходе эмбрионального развития. Лейкоциты могут проникать через стенки сосудов и достигать участков воспаления; васкуляризация тканей в тех участках, которые нуждаются в питании и кислороде, что осуществляется через инвазию и миграцию клеток эндотелия.

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 554 | Нарушение авторских прав