АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Апоптоз

Апоптоз — это программированная форма гибели клетки, проявляющаяся уменьшением ее размера, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении наружной и цитоплазматических мембран без выхода содержимого клетки в окружающую среду.

Структурно-функциональные изменения клеток при апоптозе. На ранних этапах развития апоптоза (до возникновения структурных изменений) происходит синтез ферментов, необходимых для осуществления гибели клетки.

Наиболее ранним морфологическим проявлением апоптоза, выявляемым на электронно-микроскопическом уровне, служит утрата клетками специализированных структур на их поверхности (например, микроворсинок и межклеточных соединений), а также уплотнение ядра (в котором накапливаются крупные глыбки хроматина) и конденсация цитоплазмы. Изменения в ядре при апоптозе обусловлены активацией эндогенной Ca²⁺/Mg²⁺-зависимой эндонуклеазы, что приводит к упорядоченному расщеплению геномной ДНК на отдельные нуклеосомные сегменты. Хроматин укладывается в ядре в виде крупных полулуний, после чего ядро распадается на фрагменты, окруженные мембраной. Таким образом, в отличие от некроза, изменения ядра при апоптозе включают только кариопикноз и кариорексис (без разрушения кариолеммы).

Образование и удаление апоптозных тел. Выпячивания, содержащие жизнеспособные органеллы, а также фрагменты ядра, отшнуровываются, формируя крупные окруженные мембраной фрагменты округлой или овальной формы - апоптозные тела. Апоптозные тела быстро захватываются соседними клетками посредством фагоцитоза и перевариваются ими (Рис.2.3).

Процесс апоптоза развивается сравнительно быстро и обычно длится от нескольких минут до нескольких часов.

Причины апоптоза. Феномен апоптоза является результатом действия различных факторов, приводящих к гибели клетки. К ним относятся неспецифические факторы, такие как температура, токсические агенты, свободные радикалы, гамма- и УФ- излучение, бактериальные токсины и др. Во всех этих случаях происходит индукция апоптоза, но при увеличении дозы соответствующего агента развивается некроз клетки. К настоящему времени известно, что апоптоз могут вызывать как внутриклеточные сигналы, так и внешние, опосредующие свое действие через рецепторные системы, которые сами по себе не являются токсическими или деструктивными.

Важным фактором регуляции апоптоза клеток являются гормоны.

Удаление эндокринной железы приводит к массовой инволюции клеток-мишеней. Механизм этого явления долго не был известен, и только открытие явления апоптоза дало толчок к изучению процессов, лежащих в основе действия гормонов на жизнеспособность клеток. Так, кастрация приводит к атрофии железистых клеток простаты. Введение андрогенов предотвращает этот процесс. т.е. андрогены являются ингибиторами апоптоза для клеток простаты. В тоже время они являются индукторами апоптоза для фолликулярных клеток яичника. На данном примере можно видеть, как одни и те же гормоны являются ингибиторами апоптоза для одних клеток и индукторами апоптоза для других.

Другими важными физиологическими регуляторами апоптоза являются цитокины. В отличие от гормонов, цитокины действуют, в основном, на пара- и аутокринном уровне. К апоптогенным цитокинам относятся ростовые факторы (колониестимулирующие факторы, эпидермальный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста и т.д.), семейство фактора некроза опухоли (ФНО) и спиральные цитокины (интерлейкины, интерфероны). Эффект цитокинов на клетки также неоднозначен: для одних клеток они выступают в роли индуктора апоптоза, для других - в роли ингибитора апоптоза. Это зависит от типа клетки, от стадии ее дифференцировки, от функционального состояния клетки.

Таким образом, апоптоз является механизмом, обуславливающим элиминацию клеток с определенной специфичностью рецепторов. Реализация программы гибели клетки зависит от соотношения факторов, вызывающих апоптоз и предотвращающих его, а также от регуляторных внутриклеточных механизмов.

Роль протеолиза в развитии апоптоза. При апоптозе действуют свои, характерные только для программированной гибели, специализированные необратимые реакции протеолиза, катализируемые специфическими протеазами. Эта группа протеаз, названная каспазы (caspases), существует обособленно и функционирует как медиатор сигнала смерти. Каспазы образуют ферментативную систему, подобно ферментативному каскаду свертывающей системы крови или системы комплемента.

Среди каспаз различают ферменты эффекторы, непосредственно гидролизующие структурные белки клетки, и индукторы, принимающие апоптотический сигнал и передающие его на эффекторы. Среди молекулярных мишеней каспаз-эффекторов известны многие белки, деградация которых вызывает развитие необратимых процессов, характерных для апоптоза. Каспазы присутствуют в клетке изначально, что позволяет индуцировать апоптоз быстро. Рис.2.4.

Механизмы индукции апоптоза при повреждении ДНК. В индукции запрограммированной гибели клеток (при наличии повреждений в ДНК клетки) важная роль принадлежит белку р53 (с молекулярной массой 53 кД), локализованному в ядре клетки. При действии генотоксических агентов р53 не только увеличивает время репарации ДНК, но и защищает организм от клеток с опасными мутациями. Блокирование процесса апоптоза на разных стадиях канцерогенеза приводит к снижению способности трансформированных клеток активировать программу клеточной гибели, что способствует прогрессирования опухолевого процесса.

Роль белков семейства Вс1-2 в регуляции апоптоза клетки. Процесс регулированной клеточной гибели условно может быть разделен на несколько различных фаз: инициации апоптоза, проведение сигнала, активация каспаз, активация эндонуклеаз и специфическая деградация ДНК, в результате чего наступает гибель клетки. Последняя фаза универсальна для большинства клеток и является переходом к необратимой - терминальной стадии апоптоза, которую контролируют белки семейства Вс1-2, производные одноименных генов. Белки этого семейства относятся либо к индукторам апоптоза (Bad, Bax, Bcl-X_s, Bik, Bid, Bak), либо к ингибиторам (Bcl-2, Bcl-X_L). Эти белки являются перспективной мишенью для различных манипуляций с целью воздействия на желаемую судьбу клетки.

Апоптоз – один из фундаментальных и универсальных биологических механизмов тканевого гомеостаза, поэтому он в той или иной степени связан со всеми проявлениями жизнедеятельности тканей в норме и патологии. Особенно значима роль апоптоза в следующих процессах: (1) эмбриональном развитии; (2) удалении стареющих клеток в зрелых тканях; (3) инволюции зрелых тканей; (4) иммунных реакциях; (5) реакциях тканей на действие повреждающих факторов; (6) развитии ряда дегенеративных и инфекционных заболеваний; (7) опухолевом росте.

Индукцию апоптоза возможно использовать, как метод лечения опухолей. Установлено, что лечебный эффект при химиотерапии и радиотерапии новообразований обусловлен не развитием тяжелых необратимых нарушений генома опухолевых клеток (как полагали ранее), а относительно небольшими повреждениями ДНК, которые, однако, достаточны для запуска программы апоптоза в опухолевых клетках. Одним из перспективных направлений генной терапии опухолей может служить внесение в их клетки неизмененного гена р53 с целью индукции апоптоза. Многообещающими являются также подходы, связанные с регуляцией апоптоз - специфических генов и реализующиеся, в частности, в генной терапии - одной из самых перспективных областей современной медицины - при лечении заболеваний, вызванных нарушением функционирования отдельных генов. Идентификация морфологических и биохимических маркеров апоптоза должна в перспективе способствовать более глубокому пониманию механизмов патогенеза заболеваний, улучшению дифференциальной диагностики и созданию принципиально новых направлений терапии.

Аутофагия – это эволюционно консервативный механизм самопереваривания повреждённых белков и органелл и высвобождения энергии и аминокислот, при помощи которого поддерживается клеточный гомеостаз. При повреждении клеток активируются лизосомальные гидролазы, которые осуществляют локализованный в аутофагосомах процесс расщепления разрушающихся органоидов клетки (по образному определению К. де Дюве – «мешок самоубийства»).

Система аутофагии не только сама устраняет патогенные микроорганизмы, она также принимает участие в иммунном ответе на них. Аутофагия участвует в предотвращении превращения нормальной клетки в раковую клетку. Оксиданты могут индуцировать повреждения ДНК ядерного аппарата клетки. Система аутофагии способна расщеплять токсические продукты метаболизма и удалять поврежденные митохондрии.

Количественное (медленное или быстрое развитие) или качественное нарушение аутофагии способствует повреждению клеток. Аутофагия может приводить к гибели клеток двумя путями. Первый из них состоит в неограниченном «переваривании» содержимого цитоплазмы вплоть до гибели клетки, второй заключается в стимулировании апоптоза. Аутофагия является механизмом выживания опухолевых клеток после лучевой терапии или при воздействии химиопрепаратов, инициирующих апоптоз, путем экспрессии гена р53. Правильное представление о работе системы аутофагии не только поможет понять, как функционирует клетка, но и послужит основой в поиске лекарственных веществ, способных стимулировать или подавлять ее.

Дата добавления: 2015-08-06 | Просмотры: 1627 | Нарушение авторских прав