АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ТЕРАПИИ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА

Значительный прогресс, достигнутый в последние десятилетия в лечении ХЛ, возможность выздоровления даже после рецидива прежде фатальной болезни предъявляет самые высокие требования к предлагаемым программам терапии с точки зрения минимизации их побочных проявлений - непосредственных и отсроченных. Патологические явления после химиолучевой терапии ХЛ развиваются в различные сроки, риск их возникновения зависит от характера лечения, последовательности применения радио- и химиотерапии, а также связан с возрастом больных и преморбидным их статусом. Например, показано, что более высок риск осложнений при фракционной дозе облучения больше 2 Грей, а также в случаях использования облучения в качестве первой линии терапии с последующим химиолечением. Риск развития сердечно-легочных поражений увеличивается при одновременном применении химио- и лучевой терапии или при слишком коротких интервалах между ними.

Так как первые программы успешного лечения ХЛ, предложенные, например, в Стенфордской Университетской клинике, включали высокие дозы облучения, уже через несколько лет их применения появились публикации этого центра, описывающие развитие самых разных осложнений в результате терапии ХЛ.

В результате многолетней работы по динамическому наблюдению за больными, леченными по поводу ХЛ, показано, что наиболее значимы следующие осложнения терапии ХЛ - ранние и поздние: кардиомиопатия, поражение легких, эндокринных желез, скелетно-мышечной системы, почек и развитие вторичных опухолей.

Риск развития кардиопатии связан как с облучением, так и с использованием антрациклинов, зависит от объема и дозы облучения и суммарной дозы антрациклинов. Усугубляется риск развития кардиопатии при одновременном проведении химио- и радиотерапии. Например, мантиевидное облучение связано с риском поражений сердца, миокарда и перикарда. При высоких дозах облучения могут развиться тяжелые поражения, требующие даже перикардиотомии. В поздние сроки после лечения БХ наблюдается патология со стороны коронарных сосудов (фиброз, атерогенез) с высоким риском инфаркта миокарда.

Изменение легочной функции у лиц, леченых от ХЛ, было обнаружено уже в первые годы использования радиотерапии. В исследованиях Стенфордской группы у детей, облученных в дозах от 15 до 25Гр и получивших 6 курсов ABVD/MOPP, нарушение легочной функции выявлены у 40% больных.

Согласно Б.А. Колыгину (1990), существенное учащение случаев пневмонитов отмечается у детей, подвергшихся облучению средостения в дозе 35Гр и выше. В последние годы появились работы, свидетельствующие, что терапия курсами MOPP/ABVD в сочетании с облучением не ведет к значительному нарушению функции легких у взрослых больных, что относят за счет улучшения техники облучения. Однако представительные исследования у детей с ХЛ, проведенные Группой по изучению рака у детей (CCSG,CUJA), показали, что в педиатрической практике сочетание курсов ABVD с радиотерапией может привести к нежелательной легочной токсичности.

Показано, что радиационные повреждения легких зависят от облучаемого объема, общей и разовой дозы, а также качества облучения. В первые 2 месяца после радиовоздействия в легких выявляются повреждения капилляров и мелких сосудов: повышение их проницаемости, экссудация альвеол; затем 2-9 месяцев спустя обнаруживается обструкция капилляров тромбоцитами, фибрином и коллагеном, гиперплазия и утолщение стенок альвеол. Эти изменения могут подвергнуться обратному развитию или принять хроническое течение с прогрессированием в фиброз. Описанные изменения развиваются не раньше чем через 4-8 недель после завершения облучения.

Паренхиматозные легочные повреждения могут быть вызваны блеомицином. Его токсичность также связана с дозой, преморбидным состоянием системы дыхания (например, у курильщиков этот риск существенно выше), сочетанием с другими препаратами и с облучением, использованием оксигенотерапии. Патологические изменения в легких, вызванные блеомицином, неспецифичны и проявляются повреждением альвеолярного эпителия и мелких сосудов с развитием воспалительных инфильтратов, интерстициального и интраальвеолярного отека, образованием гиалиновых мембран и, в конечном счете, приводят к интерстициальному и альвеолярному фиброзу.

Программа облучения на область грудной клетки должна быть тщательно спланирована, по возможности минимизирована и максимально точно проведена. В свете описанных выше изменений в легких в сочетании со сниженной иммунной защитой у больных ХЛ в ходе облучения велик риск присоединения инфекционных заболеваний органов дыхания (пневмоцистная, грибковые, вирусные пневмонии), что нужно иметь в виду при появлении соответствующих клинических симптомов - лихорадки, кашля, дыхательной недостаточности различной степени выраженности. К сожалению, обычно появление таких симптомов относят за счет острых осложнений облучения, что может привести к самым неблагоприятным последствиям вплоть до летального исхода из-за позднего начала адекватного лечения.

В свете вышесказанного очевидно, что оценка функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем у больных, получающих лечение по поводу ХЛ с облучением грудной клетки, особенно в сочетании с блеомицин- и антрациклинсодержащими программами химиотерапии, должна проводится как в ходе терапии, так и в динамике после завершения в течение длительного времени.

При обследовании детей после терапии по протоколам DAL все больные клинически были эутиреоидными и имели нормальные значения Т4, ТЗ, и TSG. В 17,2% случаев обнаружен субклинический гипотиреоз с нормальным уровнем Т4 и повышением базального и/или стимулированного TSG. Повреждение щитовидной железы было более частым, когда у больного ранее проводили прямую рентгеноконтрастную лимфографию или при больших суммарных дозах лучевой терапии на шею. Функция щитовидной железы была нормальной у всех больных, у которых доза облучения на шею не превышала 30Гр, и которым не проводилась рентгеноконтрастная лимфография.

В связи с этим рекомендуется систематически проводить УЗИ и исследование функции щитовидной железы с определением TSG (tyroid-stimulating hormone) и величины Т4 у детей, получавших облучение на область шеи; в случае наличия изменений показана коррекция под контролем эндокринолога.

Нарушение функции яичников может быть следствием облучения илеоцекальных областей. Для предупреждения рекомендована оваропексия, которая, однако, не всегда эффективна, особенно при облучении с Со-60. Женщины, вылечившиеся от ХЛ, имеют нормальную беременность и рождают здоровых детей; у них может быть ускорено наступление менопаузы.

Более высок риск стерильности у лиц мужского пола. Использование прокарбазина и мустаргена может привести к олигоспермии и азоспермии. Режим МОРР приводит к стерильности почти у 100% леченых по методу ХЛ лиц мужского пола. Восстановление сперматогенеза бывает редко, но может произойти через много месяцев и даже лет после лечения.

Дозы облучения свыше 30Гр ведут к локальному замедлению роста костей, особенно у детей до 13 лет. Нарушение роста, а также фиброз мягких тканей в месте облучения может произойти уже после суммарных доз 20-25Гр. Это является одной из причин снижения суммарных доз лучевой терапии при ХЛ у детей.

При анализе функции почек у детей, получивших лучевую терапию на селезенку (или ножку селезенки после спленэтомии), согласно протоколам DAL-HD в 1978-88 гг. были получены следующие результаты: 1. клинически явлений дисфункции почек не наблюдалось; 2. Показатели креатинина, анализы мочи (с 1 исключением), УЗИ (с 3 исключениями) и артериальное давление были нормальными; 3. у 3 детей доза на верхнюю половину левой почки составила 50-60Гр, что было гораздо больше планируемой. Это было обусловлено негомогенностью дозного распределения в объеме облучения из-за применявшейся тогда методики лучевой терапии. У них не было отмечено поглощения изотопа в верхней половине левой почки, и УЗИ показало повышение эхогенности этих областей, что свидетельствовало о фиброзе.

Небольшое уменьшение в местном клиренсе в верхней половине левой почки отмечалось после облучения этой части почки в дозе 30 –40Гр. Различий в клиренсе между отделами левой почки не отмечалось после облучения верхней ее части в дозе 12 – 30Гр. Таким образом, облучение селезенки и ее ворот (проецирующихся обычно на верхние отделы левой почки) в дозе до 30Гр можно считать допустимым.

Согласно опыту исследований разработчиков программы, шейный отдел спинного мозга следует экранировать защитными блоками, если этот блок не подходит при этом ближе 2 см к лимфатическим узлам, которые необходимо облучить. Не рекомендуется экранировать грудной и поясничный отделы спинного мозга, если в центре облучаемого объекта лучевая нагрузка составит 25Гр, так как блок на спинной мозг повышает неравномерность дозы в облучаемом объеме и создает тем самым угрозу, что часть первично пораженных областей будет облучена в недостаточной степени.

Первые сообщения о повышенном риске развития вторичных опухолей у излечившихся от ЛХ лиц появились уже в начале 70-х годов, и до сих пор эта проблема остается актуальной. Доказан достоверно повышенный риск заболеваемости острым нелимфобластным лейкозом у леченых полихимиотерапией больных и солидных опухолей – в результате радиотерапии ЛХ. В последние годы на представительных группах больных проведен статистический анализ результатов более чем 20-летнего наблюдения за лицами, получавшими лечение по поводу ЛХ от самых первых пацентов, леченых преимущественно курсами МОРР и высокодозным облучением, до тех, что лечился в последнее десятилетие менее токсичными химиорадиотерапевтическими режимами. По данным Голландского института рака, при долгосрочном наблюдении за почти двумя тысячами больных ЛХ в ремиссии прогнозируемый риск (actuarial risk) заболеть в течение 20 лет после лечения какой-либо вторичной опухолью оказался равен 20%. Наиболее часто заболевают острым миелобластным лейкозом, включая миелодиспластический синдром, неходжкинской лимфомой, раком легких, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, мягкотканной саркомой. Существуют определенные временные закономерности возникновения вторичных опухолей. Например, риск возникновения лейкоза высок в любые сроки, кроме первого года после лечения ЛХ, однако наибольшее число случаев вторичных острых лейкозов, преимущественно нелимфобластных, приходится на временной интервал 5-9 лет после терапии.Неходжкинские лимфомы часто развиваются уже в первый год после лечения ЛХ, их частота затем уменьшается, но через 10 лет снова увеличивается. Частота вторичных солидных опухолей нарастает по мере увеличения сроков наблюдения и особенно высок риск этого осложнения через 10 лет – в 4 раза выше, чем дают среднестатистические расчеты. Позднее всего – более чем через 15 лет – выявляются рак легких и молочных желез, причем последняя локализация описана в основном у женщин, получавших мантиевидное облучение за 15-20 лет до этого.

Важныинтенсивность и последовательность, число циклов, дозы облучения. Например, из 462 больных, получавших курсы МОРР и супрадиафрагмальное облучение, частота вторичных лейкозов в течение 15-летнего интервала составила 2,2%, тогда как при инфрадиафрагмальной радиотерапии в той же дозе этот показатель оказался равен 8,4%, а при тотальном облучении - 9,1%.

Факторами, увеличивающими риск вторичных опухолей, являются также возраст (выше после 40 лет), спленэктомия.

Солидные опухоли как следствие лечения БХ описаны примерно у 4% больных, чаще это неходжкинская лимфома. Локализация вторичных опухолей бывает не всегда в месте облучения.

Таким образом, лица, болевшие ХЛ, требуют наблюдения и онкологической настороженности в течение длительного времени. Например, через 10 лет после инициальной радиотерапии программа обследования женщин, получивших мантиевидное облучение, должна включать пальпацию грудных желез и ежегодную маммаграфию.

При выявлении тех или иных осложнений терапии ХЛ больные требуют профильного обследования, наблюдения и лечения в соответствующих специализированных центрах с участием онкогематолога.

Отдаленный эффект облучения.

Кожа. В последние годы удается значительно снизить нагрузки на кожу и подкожную клетчатку, и реакции со стороны кожи в виде эпидермита или эритемы довольно редки, так как доза на кожу редко превышает 30 – 35Гр.

Гемопоэтические ткани. Пролиферирующие клетки костного мозга очень чувствительны к действию радиации и могут поражаться при очень незначительных дозах (0,5Гр и меньше). Из зрелых клеток наиболее чувствительны лимфоциты, в то время как гранулоциты, тромбоциты и эритроциты довольно резистенты. Наибольшее снижение активности костного мозга наблюдается при облучении протяженными полями при лимфогранулематозе, где дозы свыше 40Гр могут приводить к длительным и стойким нарушениям гемопоэза.

Селезенка. Облучение селезенки при лимфогранулематозе или нефробластоме в дозе, превышающей 40Гр, приводит к гипоспленизму и может способствовать развитию таких тяжелых осложнений, как пневмококковый сепсис.

Растущие кости. Ростковые зоны костей, в особенности эпифизы, очень чувствительны к радиационному воздействию. Даже доза 10Гр может привести к значительному угнетению роста костей у маленьких детей, а доза 30 – 40Гр вызывает серьезные нарушения развития скелетной системы.

Позвоночник. Наибольшие изменения со стороны позвоночника, выражающиеся в угнетении его роста, наблюдаются после облучения через протяженные поля при лимфогранулематозе и опухоли Вильмса. Задержка роста может наблюдаться при дозе на позвоночник более 20Гр и зависит от возраста детей.

Грудная клетка. Использование мантийных полей при лимфогранулематозе или широких полей при тотальном облучении легких вызывает характерную деформацию грудной клетки (укорочение ключиц, грудного отдела позвоночника, диспропорциональное развитие ребер), выраженность которой зависит от дозы облучения и возраста ребенка во время лечения.

Головки бедра. Головки бедренных костей особенно чувствительны к поражающему действию радиации и химиопрепаратов. Асептические некрозы, природа которых до сих пор не ясна, давно известны как осложнения кортикостероидной терапии в сочетании с лучевой терапией. При облучении зон тазобедренных суставов не рекомендуется превышать дозу на головки бедер в 25Гр, особенно у детей до 4 лет.

Длинные трубчатые кости. При облучении трубчатых костей наблюдается диспропорция в длине конечностей, их переломы, особенно если в зону облучения попадают эпифизы.

Зубы. Нарушения роста зубов отмечаются при дозах свыше 24Гр на область челюсти.

Мягкие ткани и мышцы. Чаще всего отмечается атрофия мускулатуры шеи при использовании высоких доз в лечении лимфогранулематоза.

Глаза. Наиболее чувствительным к радиации является хрусталик; доза на него, превышающая 10 – 12Гр, приводит к развитию катаракты. Сетчатка довольно резистентна к действию ионизирующего излучения, однако доза на сетчатку свыше 50 Гр может привести к поздней ретинопатии, проявляющейся через 1 – 3 года после лечения и схожей по симптоматике с диабетической ретинопатией. Более высокие дозы могут даже вызвать окклюзию центральной артерии сетчатки с острой потерей зрения. Радиационные поражения зрительного нерва и хиазмы наблюдаются при дозе свыше 50Гр при проведении лучевой терапии опухолей мозга.

Сердечно-сосудистая система. При облучении средостения в дозе свыше 40 ГР могут возникать радиационные поражения перикарда, миокарда, клапанов и проводящей системы сердца.

Легкие. Изменения со стороны легких могут проявляться через 2 – 6 месяцев в виде острого пульмонита или через 6 и более месяцев в виде пневмосклероза и зависят от объема облучаемой легочной ткани и дозы. При тотальном облучении легких толерантной считается доза до 10Гр, при облучении средостения доза на прилегающую легочную ткань не должна превышать 30 –35Гр. Нарушение вентиляционной функции легких могут возникать также в результате деформации грудной клетки при мантийном облучении по поводу лимфогранулематоза.

Желудочно-кишечный тракт. Симптомы острого лучевого эзофагита при облучении шеи и средостения могут проявляться через 2 – 4 недели; при дозе, не превышающих 40Гр, эти симптомы купируются с применением симптоматической терапии, доза свыше 45Гр может приводить к стриктуре пищевода. Усилению поражающего действия радиации на пищевод способствует сочетание лучевой терапии с доксорубицином. Радиационные гепатиты встречаются достаточно редко, так как в настоящее время доза при тотальном облучении печени не превышает 25Гр, однако к тотальному облучению печени следует подходить очень осторожно, с учетом сочетанного облучения и химиотерапии.

Почки. При облучении живота превышение дозы на здоровую почку в 15Гр может привести к нефропатии. Применение химиопрепаратов, выводящихся через почки, может усиливать поражающий эффект радиации.

Яичники. Эффект радиотерапии на функцию яичников зависит как от дозы облучения, так и от возраста, в котором проводилась лучевая терапия. При облучении малого таза доза на яичники свыше 20Гр в большинстве случаев приводит к стойкой дисфункции яичников. При необходимости использования более высоких доз на область таза, в частности при лечении лимфогранулематоза, возможно выполнение овариопексии (методика выполнения описана в приложении).

Яички. Большинство исследований указывают на очень высокую чувствительность яичек к радиации у взрослых. Гораздо меньше информации имеется об эффекте облучения яичек у детей. В основном это касается прямого облучения яичек при острых лейкозах, вызывающего снижение уровня тестостерона, олиго- и аспермию, однако оценить изолированное влияние радиации при острых лейкозах трудно. Во всех остальных случаях при облучении области таза следует стремиться к максимально возможной защите яичек даже от рассеянного излучения с помощью специальных блоков.

Молочные железы. Гипоплазия молочных желез отмечается уже при дозе 10Гр, особенно если в зону облучения входят ареола и сосок, и является довольно частым осложнением при облучении грудной клетки у девочек в препубертатном периоде независимо от возраста.

Эндокринная система. Гипотиреоидизм, гиперпаратиреоидизм наблюдаются при облучении шеи при дозах свыше 20Гр и требуют дальнейшей эндокринной коррекции. Облучение области гипофиза и гипоталамуса в дозе свыше 50Гр также может вызвать серьезные эндокринные осложнения.

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 685 | Нарушение авторских прав