АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Типы наследования ГБ

ГБ передаются по следующим типам на­следования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный (преимущественно рецессивный). Последние, однако, нередко ведут себя как доминантные у особей мужского пола, где они оказываются в гемизиготном состоя­нии - наличие только одной копии мутантного гена на Х-хромосоме и отсутствие гомологичного аллеля на Y-хромосоме. То же самое относится и к немногочисленным генам Y-хромосомы — пе­редача признака по мужской линии (голандрическнй тип наследования). Весьма многочислен­ная группа «митохондриальных» заболеваний наследуется исключительно по материнской линии, т. к. митохондрии передаются зародышу только через цитоплазму ооцита. Важнейшим и простым диагностическим методом определения типа наследования ГБ является генеалогический метод, т.е. исследование родословной. Составле­ние родословной пробанда (лица, обращающего­ся за медико-генетической консультацией), сим­волы и принципы составления родословной при­ведены на рис. 14.1 и 14.2.

Для болезней с аутосомно-доминантным ти­пом наследования характерно проявление мутантого гена (т.е. ГБ) в гетерозиготном состоя­нии (А/а, где А — доминантный (мутантный) аллель, а — рецессивный (нормальный) ал­лель). Вероятность наследования аутосомно-доминантной ГБ составляет 50%. На рис. 14.3 изображена родословная семьи, отдельные представители которой страдают аутосомно-доминантным заболеванием — хореей Гентингтона. Мутации гена гентингтина относятся к ди­намическому типу, а само заболевание — к группе болезней экспансии, молекулярные осо­бенности которых рассмотрены ниже. Отметим только, что биохимическую основу многих доминантных мутаций составляет появление белков с новыми, несвойственными имфункциями или потенциирование (усиление) уже существующих функций (gain-of-function).

При аутосомно-рецессивном типе наследова­ния ГБ прослеживается по родословной родст­венников больного по горизонтали, т. к. мутантный ген может проявить себя только будучи в гомозиготном состоянии (b/b). Мальчики и де­вочки болеют одинаково часто, вероятность по­явления больного ребенка в семье фенотипически здоровых гетерозиготных носителей В/Ь (В — здоровый ген, a b — мутантный ал­лель) составляет 25%. На рис. 14.4 представле­на родословная семьи высокого риска болезни Вильсона—Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация). Из 10 братьев и сестер трое ока­зались больными. Точкой отмечены гетерозигот­ные носители патологического гена [5]. На рис. 14.5 приведен пример наличия болезни Вильсона — Коновалова в двух поколениях. Интересно, что в данной семье больные дети рождались от брака больной (гомозиготы b/b) с ее дальним родственником (гетерозигота В/b), т. е. в данном случае имел место родственный брак. Многие наиболее частые тяжелые ГБ, такие как муковисцидоз, фенилкетонурия, поликистоз почек (рецессивная форма), адрено-генитальный син­дром и др. наследуются именно по такому типу. Их биохимическую основу, как правило, состав­ляет полная или частичная утрата функции спе­цифического мутантного белка (loss-of-function).

Наследственные болезни, сцепленные с X-хромосомой, при наличии доминантной мутации, прослеживаются в родословной по вертикали по материнской или отцовской линии. При наличии заболевания у отца — болеть будут все его до­чери, но не сыновья; если больна мать, то неза­висимо от пола больными окажется половина всех детей. При наличии рецессивных мутаций в Х-хромосоме женщины являются только носи­телями (кондукторами) патологического гена. Болеют только мальчики. Вероятность передачи заболевания составляет 50%. На рис. 14.6 пред­ставлена родословная беременной М. (II₄), род­ной брат (II₁) которой умер от миодистрофии Дюшенна; у первого сына (III₃) также имеется манифестная форма миодистрофии Дюшенна, второму сыну (III₄) поставлен тот же диагноз в преклинической стадии во время ДНК-обследо­вания семьи, плоду мужского пола поставлен диагноз миодистрофии Дюшенна ДНК-метода­ми, и беременность была прервана. Такой тип наследования характерен также для таких рас­пространенных болезней, как гемофилии А и В и отчасти синдром ломкой Х-хромосомы. В по­следнем случае, однако, в связи с наличием «ди­намического» типа мутаций наследование носит более сложный характер и может проявляться не только у мальчиков, у которых оно протекает особенно тяжело, но и у девочек, у которых бо­лезнь может быть выражена в разной степени, т.е. имеет различную пенетрантность.

В случае «митохондриальных» болезней (му­тации в митохондриальных генах) передача по­томству происходит только по материнской линии и не зависит от пола ребенка. Больной отец не является трансмиттером заболеваний, таких как атрофия зрительного нерва Лебера, митохондриальная энцефалопатия, миоклональная эпилепсия и многие другие. Варьирование доли нормальных и «мутантных» митохондрий в раз­личных органах и тканях, в том числе в гонадах (так называемая гетероплазмия митохондриаль­ных мутаций), приводит к значительной клини­ческой вариабельности митохондриальных бо­лезней и существенно затрудняет их прогноз для потомства.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 742 | Нарушение авторских прав