АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

(ИАПФ). Действие этой очень важной группы антигипер­тензивных средств нацелено на нейтрализацию конечных эффектов ренина почек, опосредованных через ангиотен- зин И. Протеолитический фермент — ренин — секретируется юкстагломерулярным аппаратом почек (клетками в области афферентных артерий клубочков) и способен гидролизовать относительно крупные белки плазмы. Тем самым включается сложная цепь биохимических реакций с участием присутству­ющего в плазме ангиотензинпревращающего (конвертирую­щего) фермента (АПФ). Последний отщепляет от биологиче­ски неактивного ангиотензина I две аминокислоты, превра­щая его в высокоактивный ангиотензин II (рис. 18). Функция АПФ не ограничивается образованием ангиотензина II, он осуществляет параллельно инактивацию физиологического вазодилататора брадикинина, роль которого в регуляции АД невелика, но полезна (он расширяет периферические арте- риолы). С участием серии пептидаз ангиотензин II быстро переходит в менее активный ангиотензин III и неактивные фрагменты. АПФ обнаружен не только в плазме крови, он присутствует в эндотелии сосудов, в миокарде и мозгу, где также активирует образование ангиотензина II.

Ренин-ангиотензиновой системе (РАС) отводят очень важную роль в патогенезе ГБ, сердечной недостаточности и ряда других патологических состояний. Ее вовлечение в реак­ции осуществляется через симпатическую иннервацию (бе- та^адренорецепторы в юкстагломерулярных клетках) и, ви­димо, посредством иных, в том числе местных, механизмов осмо- и волюморецепторов. Любые фармакологические и другие сдвиги, ведущие прямо или рефлекторно к повыше­нию тонуса симпатической иннервации, сопровождаются усилением секреции ренина; она активируется при снижении уровня ангиотензина в крови и тормозится (механизм обрат­ной связи) при его повышени^. Гипонатриемия и бедная по-

Ангиотензиноген плазмы

Ангиотензин I

[Ангиотензинпре вращающий | фермент (АПФ) АТ-И-рецепторы сосудов АТ-И-рецепторы коры надпочечников

Задержка натрия и воды, повышение ОЦК

Повышение АД

Рис. 18. Схема ренин-ангиотензиновой системы. Пути фармакологического воздействия на функции системы

варенной солью диета также являются сильными активато­рами секреции ренина.

ИАПФ были введены в широкую практику лечения ГБ в середине 1980-х гг. и сегодня занимают равное место с бло- каторами кальциевых каналов, диуретиками и бета-адрено- блокаторами. Изучение механизма гипотензивного эффекта ИАПФ показало следующие его аспекты.

1. Основное значение имеет снижение образования в кровеносном русле сильнейшего сосудосуживающего вещест­ва — ангиотензина И, тем самым предупреждается не только его прямое действие на артериолы, но и активация им вы­свобождения норадреналина из симпатических терминалей.

Эффект проявляется быстрым и стойким снижением ОПС и системного АД. Кроме того, уменьшается секреция альдосте­рона надпочечниками, который способствует задержке нат­рия и воды в организме (продукция альдостерона у больных ГБ обычно повышена). При применении ИАПФ наблюдает­ся временное усиление выделения натрия и воды (этому способствует и увеличение почечного кровотока), в резуль­тате чего несколько снижается ОЦК, однако диуретический эффект начинает исчезать примерно через три месяца прие­ма препаратов.

2. Дополнительным механизмом действия ИАПФ явля­ется торможение инактивации брадикинина. Брадикинин разрушается ферментом киназой-П, который идентичен АПФ. ИАПФ, ингибируя этот фермент, увеличивают концентрацию брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, что усиливает гипотензивное действие препаратов.

3. Определенную положительную роль играет торможе­ние под влиянием ИАПФ системы ренин-ангиотензина в раз­ных тканях (мозг, легкие, миокард и др.) и в стенке сосудов. ИАПФ проникают в ЦНС в небольших количествах, тем не менее они снижают тонус центров симпатической иннервации без подавления рефлекторной регуляции АД (поэтому орто- статической гипотензии не наблюдается). Более существенное значение имеет, видимо, предотвращение образования ангио- тензина II в эндотелиальных клетках сосудов, что устраняет локальное вазоконстрикторное действие этого фактора. ИАПФ при систематическом применении постепенно умень­шают гипертрофию миокарда (возникновение этого явления отчасти связывают с ангиотензином II).

ИАПФ эффективны при легкой, умеренной, тяжелой и рефрактерной к другим антигипертензивным средствам ГБ. Каптоприл при сублингвальном применении может купиро­вать гипертонический криз. ИАПФ могут комбинироваться с центрально действующими средствами, с блокаторами каль­циевых каналов, с небольшими Дозами бета-адреноблокато- ров. Диуретические препараты ощутимо потенцируют их действие. При этом ИАПФ блокируют компенсаторное увели­чение образования ангиотензина И, сопровождающее приме­нение одних мочегонных препаратов.

Важно, что ИАПФ улучшают кровоток в миокарде, пече­ни, мозгу, почках без дополнительной нагрузки на сердце, не увеличивают ОЦК и объем внеклеточной жидкости. В целом эффективность ИАПФ пропорциональна уровню ренина в крови, но они снижают АД и у больных с нормальным уров­нем ренина, хотя и не столь значительно.

В настоящее время помимо ГБ ИАПФ с успехом использу­ются для лечения хронической сердечной недостаточности. Благодаря понижению ОПС эти препараты уменьшают пост­нагрузку сердца, расширяя вены, увеличивают емкость веноз­ного русла, уменьшают венозный возврат крови к правому сердцу, снижают преднагрузку, давление в легочных сосудах, а также конечное диастолическое давление в правом предсер­дии и левом желудочке. Коронарный и мозговой кровоток поддерживается на должном уровне, несмотря на понижение системного АД. Через 3 месяца от начала лечения ИАПФ су­щественно уменьшается гипертрофия левого желудочка.

Наибольший клинический опыт накоплен при использо­вании первого представителя группы — каптоприла, хотя сегодня он вытесняется из практики новыми ИАПФ, лишен­ными некоторых его недостатков. Разработанные в настоящее время ИАПФ, в отличие от каптоприла, не имеют в своем со­ставе сульфгидрильных групп. Чаще всего они являются эте- рифицированными продуктами действующего начала (пред­шественники, «пролекарства») и превращаются в активную форму в печени. Некоторые свойства отдельных ИАПФ при­ведены в табл. 66.

В отличие от каптоприла, новые ИАПФ имеют более про­должительное Т₀₃, благодаря чему назначаются 1, редко 2 ра­за в сутки (каптоприл 3 раза). Они используются в небольших

Таблица 66

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 605 | Нарушение авторских прав