АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Вазодилататоры миотропного действия

Блокаторы кальциевых каналов Нифедипин (коринфар, кордафен,

кордипин, адалат, фенигидин) Никардипин (карден) Нитрендипин (байпресс) Амлодипин (норвакс) Дилтиазем (дилзем, кардил) Верапамил (изоптин, финоптин) Активаторы калиевых каналов Миноксидил

Диаэоксид (гиперстат)

годами, часто всю жизнь и в основном — амбулаторно. В зави­симости от эффективности и (чаще) переносимости отдель­ных препаратов и их комбинаций, состав последних и схему лечения приходится периодически менять. Очень важно во­время заметить первые признаки осложнений, принять необ­ходимые меры, заменить то или иное лекарство на переноси­мое. Достаточно хорошее знание фармакологии различных антигипертензивных средств, обоснований для их сочетанно- го применения необходимо каждому медику, учитывая боль­шую распространенность этого страдания.

ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ ТОНУС СИМПАТИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ В РАЗЛИЧНЫХ ЗВЕНЬЯХ

Препараты центрального действия (клофелин, гуанфа- цин, метилдофа). Являются активаторами альфа₂-адреноре- цепторов, которые расположены на телах и дендритах нейро­нов мозга, включая сосудодвигательный центр продолговато­го мозга, и выполняют тормозную функцию. Второй точкой приложения являются также тормозные альфа₂-адренорецеп- торы, расположенные пресинаптически во всех адренергиче­ских терминалях в мозгу и в эфферентных симпатических окончаниях (сердце, сосуды и пр.), а также в некоторых серо- тонинергических и холинергических окончаниях. Метилдофа одновременно оказывает центральное и периферическое сим- патолитическое действие (см. Симпатолитики). Антигипер- тензивный эффект обусловлен торможением прессорного от­дела сосудодвигательного центра и общим снижением тонуса симпатической иннервации, что проявляется уменьшением МОК, ОПС, секреции катехоламинов надпочечниками, вре­менным снижением продукции ренина. Препараты не ухудша­ют почечный кровоток и клубочковую фильтрацию. Их действие не сопровождается ортостатическими реакциями, хотя полно­стью исключить их нельзя.

Клофелин (клонидин, гемитон) — один из самых силь­ных и быстродействующих антигипертензивных препаратов. Клофелин понижает АД вследствие уменьшения сердечного выброса и МОК из-за урежения частоты сердечных сокра­щений (ЧСС) и расширения емкостных сосудов; а также снижения ОПС за счет уменьшения тонуса прекапиллярного отдела сосудистого русла.

Стойкому гипотензивному эффекту может предшество­вать кратковременное повышение АД вследствие возбужде­ния внесинаптических альфа₂-адренорецепторов сосудов до проникновения препарата в ЦНС. Обычно гипертензивная фаза, продолжающаяся 5—10 мин, наблюдается при быстром внутривенном введении клофелина и не возникает при мед­ленном введении или приеме внутрь. Т₀₅ при любом способе введения составляет 7,5—8 ч. Длительность гипотензивного действия после разового приема колеблется у разных больных от 6—8 до 24 ч, чаще в пределах 10—12 ч. Все это требует ин­дивидуализации разовых, суточных дозировок и схем лече­ния. При приеме внутрь начинают обычно с 0,075 мг 2—4 раза в день, дозу постепенно увеличивают (обычно до 0,3—0,45 мг в сутки).

При внезапной отмене клофелина характерен синдром от­дачи, который возникает спустя 18—36 ч после последнего приема препарата и продолжается от 1 до 5 дней. Он включает повышение АД до криза, энцефалопатию, тахикардию, арит­мию, боли в животе. Эти явления — результат растормажива- ния симпатических центров и устраняются малыми дозами клофелина в комбинации с бета-адреноблокаторами. Посте­пенное снижение дозировок в конце курса предупреждает воз­никновение синдрома отдачи. Период постепенной отме­ны — не менее 7 дней.

Клофелин, как правило, хорошо переносится, и побочные эффекты не часты. К их числу относят избыточное седативное действие (падение работоспособности, скорости реакции, сни­жение настроения, сонливость), сухость во рту. Иногда на­блюдаются беспокойство, бессонница, тремор. Эти явления обычно сглаживаются в процессе терапии. Вынужденную от­мену препарата в среднем приходится производить у 7% боль­ных. При возникающих иногда кожных реакциях (тяжелый зуд, эритема, инфильтраты) применение препарата немедлен­но прекращается.

Гуанфацин (эстулик) отличается от клофелина более длительным действием (Т₀₅ от 13—14 ч до 30 ч). Назначает­ся внутрь по 1—2 мг 1 раз в день перед сном. Возможные побочные эффекты такие же, как у клофелина.

Метилдофа {допегит) — является конкурентным биохи­мическим антагонистом диоксифенилаланина (ДОФА) — предшественника дофамина и норадреналина и задерживает их синтез, частично образуя менее активные «ложные» меди­аторы. Гипотензивный эффект связан, в первую очередь, с расширением сосудов и снижением ОПС, меньше — с умень­шением ЧСС, сердечного выброса, венозного возврата. Рас­ширяет почечные сосуды, увеличивает почечный кровоток и диурез. Периферическое действие метилдофы имеет первосте­пенное значение и может нивелироваться включением меха­низмов поддержания патологического гомеостаза, направлен­ных на восстановление привычно высокого АД (задержка Na и воды, усиление продукции ренина и др.).

Наиболее частым побочным эффектом является седатив- ный, проявляющийся усталостью, забывчивостью, наруше­нием концентрации внимания, сонливостью, изменением структуры сна в пользу «быстрого». Достаточно часто отме­чается сухость во рту, закладывание носа, головокружение, обусловленное ортостатической гипотензией, депрессия, по­нос. Все побочные эффекты центральной природы чаще имеют место у пожилых пациентов.

Ганглиоблокаторы (пентамин, бензогексоний, гигроний, пирилен). Механизм и особенности действия, влияние на ге­модинамику ганглиоблокаторов рассмотрены выше (см. Хо- линолитики). Это были первые (1944 г.) эффективные препа­раты в лечении ГБ, и с их применением связывались боль­шие надежды. К сожалению, они не оправдались, и сейчас использование ганглиоблокаторов почти прекращено. Они сохранили свое значение лишь как средства купирования гипертонического криза (пентамин, бензогексоний, гигро- ний) и в терапии наиболее тяжелых форм ГБ (пирилен). Сильное антигипертензивное действие ганглиоблокаторов обусловлено блокадой симпатических ганглиев и, как след­ствие этого: а) снижением ОПС за счет расширения артери­альных сосудов; б) уменьшением МОК, вследствие расши­рения венозных сосудов, сопровождающегося снижением ве­нозного возврата крови к сердцу и депонированием ее в ве­нозном русле. К недостаткам препаратов, ограничивающим их применение при ГБ, можно отнести:

— параллельное выключение передачи не только в сим­патических, но и в парасимпатических ганглиях, что приво­дит к большому числу побочных реакций (сухость во рту, запоры, нарушение зрения, задержка мочеотделения и др.);

— сравнительно быстрое развитие привыкания, вследст­вие чего дозу препарата по ходу лечения приходится увели­чивать в 2—5 раз и более;

— значительные перепады АД при изменении положе­ния тела больного, типичным осложнением является орто- статический коллапс;

— существенное снижение почечного кровотока с гипер­продукцией ренина; замедление кровотока в сосудах мозга, сетчатки, нижних конечностях, что способствует тромбооб- разованию.

Симпатолитики {резерпин, октадин). Для препаратов этой группы характерны: а) локализация блокирующего действия на пресинаптическом уровне — они тем или иным путем опустошают запасы норадреналина в адренергических терминалях (см. «Симпатолитики»); б) нацеленность логи­ческого действия на симпатическую иннервацию, тонус па­расимпатической относительно возрастает; в) полное сохра­нение (даже повышение) реактивности постсинаптических адренорецепторов сосудистой стенки и сердца к катехолами- нам, циркулирующим в крови.

Механизм гипотензивного действия симпатолитиков обусловлен: а) расширением сосудов и понижением ОПС;

б) уменьшением сердечного выброса и снижением МОК вслед-' ствие брадикардии, связанной с торможением симпатических влияний на сердце и преобладанием парасимпатических.

Резерпин — один из 50 алкалоидов корня индийского рас­тения раувольфия змеевидная, который с давних времен при­менялся в народной медицине для лечения сердечно-сосу­дистых и психических заболеваний. Под влиянием резерпина фонд катехоламинов в гранулах адренергических окончаний постепенно истощается, уменьшается количество высвобож­даемого медиатора при поступлении нервных импульсов. По­добное действие распространяется не только на перифериче­ские терминали симпатических нервов, но и на хромафинные клетки мозгового вещества надпочечников, адренергические волокна в ЦНС. Наряду с катехоламинами в ЦНС истощаются запасы серотонина. В результате центрального действия резер­пина понижается реактивность сосудодвигательного центра, лимбической системы, ретикулярной формации ствола мозга, активирующей высшие отделы ЦНС. Отсюда — выражен­ный психоседативный эффект препарата, который становится помехой для терапии гипертонической болезни в случае необ­ходимости увеличения доз. Умеренное седативное действие, напротив, полезно, так как снижает реактивность сосудодвига­тельного центра в ответ на различные возбуждающие психо­генные факторы. Назначают резерпин внутрь в дозах 0,05— 0,25 мг (до 3 мг) 1 раз в сутки. При суточных дозах выше 1 мг (у пожилых больных 0,5—0,7 мг) препарат может вызвать опасную психическую депрессию.

Гипотензивное действие резерпина развивается через 1—2 недели от начала приема — срок, необходимый для достаточ­ного истощения фонда катехоламинов при использовании ре­альных доз препарата. Важно, что это действие является устойчивым и сохраняется, медленно понижаясь, на протяже­нии 3—4 недель и более после отмены препарата. Феномен от­дачи отсутствует. В целом резерпин можно отнести к слабым гипотензивным средствам, и, как правило, он является со­ставной частью комбинированных препаратов («адельфан», «трирезид» и др.). Достоинство резерпина — отсутствие угро­зы ортостатического коллапса, что в сочетании с устойчивым гипотензивным эффектом делает препарат удобным для амбу­латорного лечения.

Резерпин входит в состав раунатина (раувазана) — пре­парата, содержащего сумму алкалоидов раувольфии. Гипо­тензивный эффект раунатина развивается еще медленнее, но сопровождается меньшим числом свойственных резерпину побочных реакций.

Побочные эффекты резерпина обусловлены его механиз­мом действия. Так, длительное применение препарата в обыч­ных гипотензивных дозах (1 мг в сутки), особенно у пожилых людей, может сопровождаться, помимо депрессии, развитием явлений паркинсонизма вследствие истощения фонда доф­амина в ядрах ствола мозга. Возрастание тонуса парасимпати­ческих центров сопровождается усилением секреции желез и моторики ЖКТ (обострение язвенной болезни, образование язвы желудка, поносы), повышением тонуса бронхов (обо­стрение бронхиальной астмы, бронхоспазм), брадикардией с возможным блоком проведения, набуханием слизистой носа ит. п.

Октадин (гуанетидин). Препарат, подобно резерпину, истощает резерв КА в симпатических окончаниях, но ин­тимный механизм данного эффекта отличен. Поскольку ок­тадин в ЦНС не проникает, то гипотензивное действие его имеет только периферический характер.

В начале лечения снижение АД в основном обусловлено уменьшением МОК вследствие брадикардии и падения ве­нозного возврата. В дальнейшем на первый план выступает понижение ОПС.

Период полувыведения колеблется от 1,5—2 до 5 суток, возможна кумуляция. В связи с особенностями фармакоки- нетики октадин можно назначать 1 раз в сутки по утрам. Гипотензивный эффект препарата в начале терапии прояв­ляется спустя 48—72 ч и достигает максимума (при постоян­ной дозе) к 7—10-му дню лечения. Гипотензивный эффект сохраняется на протяжении 1—2 недель после прекращения приема, феномен отмены не характерен.

Вследствие одновременного расширения пре- и постка­пиллярных отделов сосудистого ложа и угнетения компенса­торных вазоконстрикторных реакций октадин легко вызыва­ет избыточную гипотензию. Чаще она развивается после пре­бывания в постели (особенно по утрам), при подъеме по лестнице, спуске в лифте, является причиной головокруже­ния, слабости, адинамии, нередок ортостатический коллапс — наиболее тревожное осложнение терапии. Другая группа по­бочных эффектов обусловлена преобладанием тонуса пара­симпатической иннервации: брадикардия, нарушение прово­димости в атриовентрикулярном узле, повышение тонуса бронхов, набухание слизистой носа с затруднением дыхания, поносы.

Альфа-адреноблокаторы (альфа-адренолитики). Бло­кирующее действие препаратов этой группы направлено на альфа-адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудистой стенки (что является целью терапии) и других органов, кото­рые активируются норадреналином симпатических оконча­ний, меньше — адреналином крови. Блок имеет конкурент­ный характер и может быть преодолен высокими дозами ад- реномиметиков, вводимых извне.

Антигипертензивное действие альфа-адреноблокаторов практически направлено на уменьшение только одной состав­ляющей АД — ОПС. Прогресс в этой области фармакотерапии связан с созданием препаратов, избирательно блокирующих постсинаптические а л ьфа_х -адренорецепторы. В настоящей главе на примере празозина будут рассмотрены свойства этой группы селективных альфа-адреноблокаторов, эффектив­ность которых при лечении гипертонической болезни, застой­ной недостаточности сердца и гипертрофии левого желудочка оценивают весьма высоко. Другие представители группы (ура- пидил, доксазозин, примазозин и др.) отличаются в основном фармакокинетикой.

Празозин (минипрес, пратсиол). Вызываемая этим пре­паратом селективная блокада альфа^адренорецепторов сосу­дистой стенки на пре- и посткапиллярном уровне сопровож­дается понижением ОПС, венозного возврата крови, сниже­нием АД, нагрузки на левый желудочек. Антигипертензив- ный эффект не сопровождается тахикардией, повышением МОК. В то же время на подъем систолического давления при стрессе празозин влияет мало. Препарат не изменяет почеч­ный кровоток. Предполагают, что помимо адренолитического эффекта празозин обладает умеренным прямым миотропным действием на гладкомышечные клетки. Он очень плохо про­никает в мозг и поэтому практически лишен центрального действия. Достоинством празозина является также положи­тельное влияние на липидный обмен при длительном лече­нии: уровень холестерина, липопротеинов низкой и очень низкой плотности снижается на 10—20%, триглицеридов на 15%. Это обусловлено, в частности, участием альфа-адре- норецепторов в мобилизации липидов из их депо. Празозин удовлетворительно всасывается из ЖКТ.

Вследствие способности празозина снижать пред- и пост­нагрузку его применение особенно показано больным с яв­лениями сердечной недостаточности, застоем в легочных со­судах, недостаточностью почек. В последнем случае важно, что основная часть принятого препарата и его метаболиты выделяются с желчью. Отсутствие существенного влияния на углеводный обмен позволяет назначать его больным диа­бетом без корректировки доз инсулина. Празозин может применяться и при гипертонии беременных.

Для празозина характерен «эффект первой дозы» — избы­точная реакция неадаптированного к его действию организма на первый прием. Она проявляется в слабости, головокруже­нии, нередком ортостатическом коллапсе через 50—60 мин после приема. Гипотензия более выражена при вертикаль­ном положении больного и у пожилых лиц. Из-за опасностей коллапса и повышения вероятности инсульта (снижение арте­риального подпора в мозговых сосудах, замедление кровото­ка) рекомендуется избегать назначения празозина пожилым больным и применять его в минимальных дозах в составе комбинированной терапии.

Для уменьшения «эффекта первой дозы» лечение начи­нают с малых доз (0,5—1 мг), и первый прием делают перед сном и не на фоне диуретика.

Наиболее серьезным осложнением является ортостатиче- ская гипотензия с сопутствующей тахикардией. Гипотензия легче развивается на фоне одновременного приема бета-ад- реноблокаторов, диуретиков, снижения ОЦК (жара, бессоле­вая диета и пр.). К редким осложнениям относятся головная боль, сухость во рту, заложенность носа, понос, депрессия, сонливость, кожные сыпи, полиартрит.

Бета-адреноблокаторы (бета-адренолитики). Много­численные препараты группы бета-адреноблокаторов разли­чаются между собой по ряду свойств, важнейшими из кото­рых при лечении ГБ являются: а) селективность действия на бета^адренорецепторы или его отсутствие; б) наличие или отсутствие «внутренней симпатомиметической активно­сти»; в) степень липофильности препаратов, определяющая способность проникать через ГЭБ и проявлять центральное действие. Последнее может иметь дополнительное терапев­тическое значение — снижение центрального симпатическо­го тонуса, седативный антистрессорный эффект, восстанов­ление барорефлекторной регуляции АД, утрачиваемой

при ГБ. Кроме того, препараты различаются биодоступно­стью при пероральном применении, длительностью дейст­вия и другими свойствами. Сравнительная характеристика основных представителей группы бета-адреноблокаторов приведена в табл. 65.

Таблица 65

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 1857 | Нарушение авторских прав