АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ОБЩАЯ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СПИРТОВ

Спирты – это органические соединения, содержащие гидроксильную группу (ОН), соединенную с каким-либо углеводородным радикалом.

В зависимости от структуры углеродной цепи спирты делятся на алифатические и циклические или ароматические. Различают также первичные, вторичные и третичные спирты – по числу гидроксильных групп, соединенных с одним атомом углерода в цепи, а также предельные и непредельные спирты. В соответствии с числом гидроксильных групп в молекуле, спирты могут быть одноатомные и многоатомные. Двухатомные спирты, то есть спирты, содержащие две гидроксильные группы в одной молекуле, носят общее название диолы или гликоли. Трехатомные спирты называют триолами или глицеринами, а спирты с большим числом гидроксильных групп носят общее название полиолы.

Наличие в составе спиртов гидроксильной группы, придающей им способность растворяться в воде, делает спирты менее токсичными, чем другие углеводороды. Это согласуется с известным положением общей токсикологии, в соответствии с которым увеличение растворимости органических веществ в воде приводит к уменьшению их токсичности.

Одноатомные спирты с длинной углеродной цепи до 16 атомов представляют собой бесцветные летучие жидкости, имеющие относительную плотность менее единицы (то есть, легче воды). Одноатомные спирты, содержащие 16 и более атомов в углеродной цепи, являются твердыми веществами. С увеличением количества углеродных атомов в цепи температура кипения одноатомных спиртов повышается, а растворимость соединений в воде, а, следовательно, и токсичность, снижается.

Следует отметить, что температура кипения разветвленных форм одноатомных спиртов выше, а растворимость в воде и токсичность ниже, чем обычных. Это также подтверждает известную закономерность из курса общей токсикологии, согласно которой разветвление углеродной цепи сопровождается снижением токсичности органического соединения. С другой стороны, замыкание углеродной цепи или ее ароматизация, так же как и введение в молекулу галогенов или аминогрупп, приводят к повышению токсичности спиртов по сравнению с их обычными алифатическими аналогами.

В ходе повседневной деятельности наиболее часто встречаются отравления одноатомными спиртами с длиной углеродной цепи до 5 атомов: метиловым, этиловым, пропиловым, изопропиловым, бутиловым и амиловым.

Многоатомные спирты представляют собой органические соединения, у которых с увеличением количества гидроксильных групп в молекуле повышается растворимость в воде. Низшие многоатомные спирты – это вязкие бесцветные жидкости с высокой температурой кипения, высшие – твердые вещества, хорошо растворимые в воде, этиловом спирте и плохо – в эфире. В связи с высокой токсичностью и возможностью развития смертельных отравлений особый практический интерес для врачей среди многоатомных спиртов представляют гликоли, в частности, этиленгликоль и его эфиры, широко использующиеся в промышленности, на транспорте и в быту.

Кроме алифатических спиртов, на практике могут встречаться и отравления циклическими спиртами, например, тетрагидрофурфуриловым.

Значительная общность физико-химических свойств спиртов определяет в конечном итоге сходство токсикокинетики этих соединений.

В организм спирты могут попадать перорально, ингаляционно и перкутанно. В клинической практике наиболее часто встречаются острые пероральные отравления спиртами при их употреблении в составе суррогатов алкогольных напитков. В связи с ограниченной летучестью острые ингаляционные отравления спиртами наблюдаются достаточно редко. В литературе описаны единичные случаи ингаляционных отравлений амиловым спиртом и метиловым эфиром этиленгликоля. Еще реже встречаются перкутанные отравления. Острые интоксикации, связанные с поступлением спиртов через кожные покровы, возможны лишь при массивном обливе, так как перкутанная резорбция большинства спиртов относительно невелика. В то же время, ингаляционный и перкутанный пути поступления могут иметь определенное значение для формирования специфических форм токсического процесса (например, развитие иммуносупрессии или аутоиммунных заболеваний, патологии кожи и т.д.) при длительном профессиональном контакте людей со спиртами.

При всех путях поступления спирты быстро попадают в кровеносное русло. В случае перорального поступления наиболее активное всасывание спиртов в кровь наблюдается из желудка и верхних отделов тонкой кишки. В крови спирты находятся преимущественно в свободном, то есть не связанном с белками, состоянии и распределяются между эритроцитами и плазмой относительно равномерно.

Время полувыведения из крови колеблется от 1 – 2 ч у этанола и пропанола до 12 – 16 ч у метанола. Будучи неэлектролитами, спирты обладают низкими значениями коэффициента Овертона-Мейера (от 10^-3 до 10^-2), то есть они более легко растворяются в воде, чем в жирах. В связи с этим, покидая кровь, спирты достаточно равномерно распределяются в организме. Кажущийся объем распределения у низших и средних спиртов составляет до 1 л/кг, а при увеличении количества атомов углерода в цепи он возрастает. Исключение из этого правила составляют одноатомные спирты, содержащие 6 и более углеродных атомов в цепи, которые обладают высокой липофильностью и накапливаются преимущественно в жировой ткани.

Выделение из организма спиртов в неизмененном виде осуществляется с мочой и выдыхаемым воздухом, причем в моче они определяются значительно дольше, чем в крови. Следует отметить, что выделение цельных молекул спиртов практически не зависит от уровня рН мочи, в то время как их кислотные метаболиты значительно интенсивнее выводятся со щелочной мочой. Особенностью токсикокинетики многоатомных спиртов (этиленгликоля, пропиленгликоля и глицерина) является накопление этих веществ в неизмененном виде в моче. Так, например, уже в ранние сроки интоксикации концентрация этиленгликоля в моче отравленных людей может в 3 – 5 раз превышать уровень данного спирта в крови.

Параметры резорбции различных спиртов очень близки. Их биотрансформация осуществляется при участии этанолокисляющих ферментных систем преимущественно в печени. Образовавшиеся продукты биотрансформации выделяются, в основном, почками. Следует, однако, отметить, что, несмотря на значительное сходство, метаболизм отдельных представителей спиртов может значительно различаться, что будет рассмотрено при описании отдельных представителей группы спиртов ниже.

Согласно современным представлениям, окисление первичных алкоголей в организме происходит по схеме: спирт ® альдегид ® кислота. В качестве промежуточных продуктов окисления вторичных алкоголей выступают кетоны, а в целом их метаболизм происходит по схеме: спирт ® кетон ® кислота.

В начальной стадии процесса окисления алкоголей принимают участие четыре ферментные системы: алкогольдегидрогеназа (АДГ), микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС), каталаза и ксантиноксидаза.

В группу АДГ входят два фермента, один из которых использует в качестве кофактора НАД⁺, а другой – НАДФ⁺. НАД⁺-зависимая АДГ является основным ферментом, осуществляющим метаболизм алифатических спиртов: на ее долю приходится более 90 % окисления в организме экзогенного этанола. Алкогольдегидрогеназа – цитоплазматический цинксодержащий фермент с оптимумом рН около 11. Этот фермент широко представлен в различных тканях организма, однако основная его активность обнаруживается в клетках печени. В пересчете на 1 г сырой ткани АДГ распределяется следующим образом: печень > тонкая кишка > легкое > почка > сердце > сетчатка, селезенка > головной мозг > скелетная мышца. Алкогольдегидрогеназа обладает широкой субстратной специфичностью, окисляя первичные и вторичные алифатические спирты и альдегиды, кетоны, ароматические алкоголи и альдегиды, полиеновые спирты, ретинол, фенолы, стероиды и т.д. Однако особенно интенсивно АДГ окисляет низшие и средние алифатические спирты. Окисление спиртов при участии АДГ происходит по схеме:

R-ОН + НАД^{+ АДГ} > R=О + НАД.Н + Н⁺

В этой реакции генерируется значительное количество восстановленного кофермента (НАД.Н).

Следует отметить, что АДГ содержится преимущественно в цитоплазме гепатоцитов, в то время как реокисление НАД.Н до НАД⁺ происходит в митохондриях, мембраны, которых непроницаемы для восстановленного кофермента. Перенос НАД.Н через митохондриальную мембрану ограничен, поскольку осуществляется малат-аспартатной и a-глицерофосфатной челночными системами. В свою очередь НАД⁺ свободно проникает через мембраны и не нуждается в переносчиках. Указанные особенности определяют рост пула восстановленного НАД.Н в цитоплазме с нарушением соотношения НАД⁺/НАД.Н, что, по мнению некоторых авторов, способствует развитию ряда метаболических расстройств при отравлениях спиртами.

Второй по значимости для метаболизма спиртов является микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС), в функционировании которой участвуют кислород, флавопротеид, НАДФ и цитохром Р₄₅₀. Окисление спиртов в этой системе идет по схеме:

R-ОН + НАДФ.Н + Н⁺ + О₂ ^МЭОС > R=О + НАДФ⁺ + 2Н₂О

Считается, что участие МЭОС в метаболизме спиртов осуществляется двумя путями. Первый из них заключается в непосредственном внедрении молекулярного кислорода в молекулу алкоголя с образованием соответствующего альдегида. Второй путь связан с генерацией цитохромом Р₄₅₀ перекиси водорода, которая используется каталазой для окисления спирта. Несмотря на то, что оптимальные условия деятельности МЭОС отличаются от таковых для АДГ (в частности, ее оптимум рН равен 6,9 – 7,5), среди алифатических спиртов МЭОС также наиболее интенсивно окисляет этанол. Мало того, под влиянием длительного воздействия этилового спирта или высоких его концентраций активность МЭОС значительно возрастает.

Кроме АДГ и МЭОС в метаболизме спиртов может также участвовать и каталаза, локализованная, в основном, в пероксисомах гепатоцитов и эритроцитах. Оптимум рН фермента составляет 5,5. У грызунов каталаза является основным ферментом, окисляющим метанол, в то время как у приматов и человека ведущую роль в этом процессе выполняет АДГ. Каталаза так же, как и АДГ и МЭОС, превращает алифатические спирты в соответствующие альдегиды, при этом она практически не взаимодействует с высшими спиртами. Считается, что каталаза используется организмом для окисления только тех спиртов жирного ряда (метилового, этилового), которые образуются в естественных метаболических процессах. Реакция окисления спиртов при участии каталазы представлена на схеме:

R-ОН + Н₂О₂ ^{КАТАЛАЗА} > R=O + 2Н₂О

Одним из основных источников перекиси водорода, используемой каталазой для окисления спиртов, является ее генерация ксантиноксидазой при трансформации гипоксантина в ксантин. Кроме того, ксантиноксидаза сама по себе также способна окислять спирты. Однако в нормальных условиях вклад каталазы и ксантиноксидазы в метаболизм спиртов незначителен и составляет не более 5 % от метаболизируемого без участия АДГ.

Следующий этап биотрансформации алифатических спиртов состоит в превращении образующихся альдегидов и кетонов. Реакции метаболизма альдегидов в основном не связаны с эндоплазматическим ретикулумом и осуществляются тремя группами ферментов: альдегиддегидрогеназами, альдегидоксидазами и альдегидлиазами. Следует отметить, что и у животных, и у человека окисление альдегидов преимущественно происходит при участии неспецифической альдегиддегидрогеназы (АльДГ). Этот фермент, используя НАД⁺ (или НАДФ⁺), трансформирует альдегид в соответствующую кислоту:

R=О + НАД⁺ (НАДФ⁺) + Н₂О ^АльДГ > R-CООН + НАД.Н (НАДФ.Н) + 2Н⁺

Активность АльДГ обнаруживается в цитозоле, микросомах и особенно велика в митохондриях клеток. По степени активности фермента АльДГ в органах и тканях их можно расположить в следующей последовательности: печень > почки > надпочечники > половые железы > тонкая кишка > мозг, сердце > жир > легкие. Фермент в организме существует во множественных молекулярных формах, однако, в составе активного центра всех форм АльДГ обязательно входит SH-группа.

Судьба кислот, образующихся в результате метаболизма спиртов, может быть различна: они могут подвергаться дальнейшей ферментной биотрансформации, вступать в реакции конъюгации, включаться в обменные процессы и, наконец, выводиться из организма, главным образом, с мочой.

Таким образом, независимо от строения спиртов их судьба при попадании в организм имеет большое сходство. Прежде всего, это касается окислительной деградации спиртов, когда на первом этапе под влиянием алкогольдегидрогеназы (АДГ) образуются альдегиды, которые в свою очередь при участии альдегидоксидаз (АльДГ) превращаются в соответствующие кислоты, а далее метаболизируются до углекислоты и воды. Следует отметить, что аффинитет к АДГ у этанола в 100 раз больше, чем у этиленгликоля и в 10 раз больше, чем у метанола. Альдегиды всегда более токсичны, чем исходное вещество и последующие метаболиты; они не накапливаются в организме и активно участвуют в дальнейшей биотрансформации. Скорость превращений различных спиртов значительно отличаются друг от друга, при этом, чем медленнее они метаболизируются, тем выраженнее их токсическое действие.

Акцептором протонов, отрываемых от спиртов, является обычно НАД⁺, который восстанавливается до НАД.H. Согласно данным А. Лабори (1974), высокая концентрация восстановленных дегидрогеназ является следствием метаболизма любого спирта и представляет собой реакцию системы эндогенной биохимической защиты от ионов водорода.

Конечные продукты биотрансформации спиртов – кислоты (кроме уксусной кислоты) – являются ингибиторами тканевого дыхания избирательного действия, причем этот эффект усиливается в условиях ацидоза. В то же время и сам ацидоз блокирует тканевое дыхание.

Таким образом, общим в токсикологии спиртов является то обстоятельство, что их метаболизм – это пример реакции токсификации, а АДГ и АльДГ выступают в роли ферментов токсификации.

Говоря о механизмах токсического действия, необходимо заметить, что целая молекула спиртов способна оказывать наркотический или наркозоподобный эффект. Из курса общей токсикологии известно, что наркотическое действие возрастает в гомологическом ряду соединений с увеличением числа атомов углерода в их молекуле, то есть в конечном итоге с возрастанием молекулярной массы. Эта закономерность известна в литературе как правило Ричардсона, впервые описавшего это явление. Количественное выражение связи токсичности с относительным положением гомолога в ряду, формулировалось так: действующие токсическим образом концентрации веществ с ростом величины гомологов убывают (соответственно возрастает токсичность) от гомолога к гомологу примерно в соотношении 3:1. Токсикология спиртов подтверждает не только уже известное не один век правило Ричардсона, но также ограничения и исключения из него. Иными словами, при прогнозировании токсического эффекта различных спиртов следует учитывать, что сила наркотического действия в различных гомологичных рядах нарастает лишь до определенного члена ряда, а затем резко уменьшается. Объясняется это тем, что в гомологичных рядах растворимость веществ в воде падает с увеличением числа углеродных атомов быстрее, чем нарастает сила наркотического действия. Отклонением от правила Ричардсона является поведение первых членов гомологичных рядов: часто первый член ряда значительно отклоняется от общей закономерности и является чрезвычайно токсичным. Так, метиловый спирт обладает очень высокой токсичностью по сравнению с этиловым, пропиловым, бутиловым и т.д. Все это применимо и для других производных метана (муравьиная кислота, формальдегид). Общая токсичность спиртов, начиная опять же с этанола, изменяется таким же образом: в частности, при неингаляционном пути поступления наиболее токсичным оказывается 1-гексанол.

Следует также отметить, что спирты обладают низкими значениями коэффициента Овертона-Мейера (от 10^-3 до 10^-2), то есть они более легко растворяются в воде, чем в жирах. В классификации неэлектролитов, предложенной Н.В. Лазаревым, они принадлежат к первым группам (I – III), что предопределяет и особенности поведения этих веществ в организме. Из этого следует, например, что сила наркотического эффекта спиртов определяется как величиной концентрации их в области действия, так и способностью накапливаться внутри клеток, что в свою очередь зависит от коэффициента распределения спиртов в жиро-водной фазе. Вообще же наркотическое действие усиливается с увеличением номера группы в системе неэлектролитов, при этом наркотические концентрации веществ в крови уменьшаются.

Большое значение для решения практических задач военно-профессиональной химической патологии имеет также знание особенностей ингаляционного поступления спиртов в организм. Для прогнозирования токсического эффекта в этих случаях тоже используются описанные Н.В. Лазаревым закономерности становления токсичности неэлектролитов. В частности, коррелятивная связь с наркотическим действием в истинном водном растворе (в крови) и концентрацией вещества во вдыхаемом воздухе при известном коэффициенте растворимости паров в воде (К) выглядит так:

lg C_нарк. = – 0,79 · lg К масло/вода + 1,54

Насыщение организма спиртами при ингаляции происходит медленно, и острого течения интоксикации обычно не бывает. Это объясняется, исходя из известных закономерностей сорбции ядов, находящихся в газо- и парообразном состоянии, следующим образом. Быстрота проникновения ядов в кровь и скорость развития острой интоксикации преимущественно зависят от способности веществ растворяться в крови (в воде): чем хуже яд растворяется в воде, тем быстрее достигается насыщение крови на низком уровне. Это в свою очередь ведет к повышению скорости развития интоксикации. Количественно соотношение растворимости яда в крови (С_кр) и альвеолярном воздухе (С_ав) выражают через коэффициент распределения К_р = С_кр/С_ав, который для каждого химического соединения является величиной постоянной. Чем меньше коэффициент распределения, тем быстрее происходит насыщение крови парами вещества и наоборот. Для некоторых наиболее часто встречающихся в условиях профессиональной деятельности военнослужащих веществ К_р выглядит так: бензин – 2,1; бензол – 9,3; ацетон – 400; этанол – 1500 и т.д. В случаях создания больших концентраций в атмосферном воздухе, например, бензина, бензола или дихлорэтана, можно ожидать мгновенного развития острого отравления со смертельным исходом. И, наоборот, при высоких значениях К_р, мгновенных отравлений этими веществами не существует, так как насыщение крови идет медленно. Вот почему, как уже было сказано выше, насыщение организма спиртами при ингаляции происходит медленно, а острое отравление практически невозможно. Следует, однако, учесть, что при повторном вдыхании пары спиртов могут накапливаться в организме, что может оказаться особенно опасным при контакте с парами метанола. Упомянутое обстоятельство имеет значение для развития хронических интоксикаций этим ядом.

Не только наркотическое, но и другие виды неэлектролитного действия, например, гемолитическое, раздражающее или вызывающее отек слизистых оболочек, нарастают с увеличением числа углеродных атомов в членах гомологичных рядов. Исключение для первых членов гомологичных рядов сохраняется и для этих видов эффектов. Все это полностью справедливо и для спиртов.

Итак, кроме уже названного наркотического или наркозоподобного эффекта, спирты, будучи в парообразном состоянии, обладают раздражающим действием, степень которого также может быть спрогнозирована математически:

lg С_раздр. = 0,72 · lg S – 0,60, где S – растворимость веществ в воде.

Иными словами, для спиртов, как представителей неэлектролитов, в отношении слизистых оболочек весьма типичен раздражающий эффект, нарастающий параллельно способности оказывать наркотическое действие.

Весьма характерным для динамики становления токсического эффекта спиртов является своеобразная двухфазность их токсического действия. С одной стороны это связано с влиянием на биосубстраты целой (неметаболизированной) молекулы химического вещества, чем и объясняется наркозоподобное, в основном обратимое, действие алкоголей. С другой стороны, яркое многообразие проявлений интоксикаций спиртами обусловлено многосторонним влиянием на органы и системы продуктов биотрансформации спиртов, которые, как указано выше, обладают значительно большей ядовитостью, чем исходное вещество. Последнее обстоятельство свидетельствует о том, что спирты являются типичным примером ядовитых веществ, в механизме действия которых едва ли не главную роль играют процессы, связанные с особенностями биотрансформации ядов в организме.

Острые интоксикации спиртами характеризуются психическими, вегетативными, неврологическими расстройствами. Психотропные эффекты спиртов патогенетически связаны с их способностью вызывать наркозоподобное действие. Присущая молекуле спиртов амфифильность способствует тому, что они могут растворяться в воде и жирах, а это, в свою очередь, приводит к глубокой дезорганизации нейрональных мембран и, в конечном итоге, к угнетению и прекращению массопереноса ионов. Нарушение ионной проницаемости, спровоцированное мембранотоксическим действием молекулы спирта, часто доходит до степени полного прекращения электрогенеза. Частные патогенетические механизмы поражения нервной системы включают мембранотоксические и синаптотропные эффекты, нарушающие генерацию, проведение и передачу нервных импульсов. На уровне целостного организма это представлено нарушением регуляции двигательной активности, закономерным нарушением психических функций, расстройствами согласованной деятельности разных отделов вегетативной нервной системы.

При рассмотрении интимных механизмов наркотического действия спиртов, следует учитывать общее положение, что в ряду неэлектролитов существуют количественные закономерности, лежащие в основе качественной характеристики наркотического влияния. Речь идет о двух типах наркотического действия: угнетающем и возбуждающем центральную нервную систему. Спирты относятся к наркотикам I типа, вызывающим длительную конечную фазу наркоза вследствие угнетения центральной нервной системы (гидрофильные неэлектролиты из первых групп классификации Н.В. Лазарева с малыми значениями коэффициента распределения в жиро-водной фазе).

Подводя итог сказанному о механизмах психотропного влияния алкоголей, следует констатировать следующее. Молекулярные механизмы действия неэлектролитов, вызывающих наркоз, не укладываются в какую-либо унитарную теорию. Общим, пожалуй, является то, что происходит неспецифическое физико-химическое связывание неэлектролитов (в том числе – спиртов) с мембранами нейронов за счет взаимодействия с липидами, белками, молекулами воды, покрывающими мембраны. Для явлений на постсинаптической мембране характерно изменение под их влиянием проницаемости ионных каналов, и, как следствие этого – нарушение процессов деполяризации и блокада передачи нервного импульса. Кроме того, есть весьма основательные предположения об увеличении проницаемости мембраны для ионов кальция (Са⁺⁺), что приводит к гиперполяризации мембраны, увеличению тока ионов калия (К⁺) и, в конечном итоге, к снижению возбудимости нейронов. На пресинаптической мембране неэлектролиты вызывают угнетение секреции в синаптическую щель возбуждающих медиаторов. Следует все же заметить, что в настоящее время существует до десятка различных теорий наркоза, но вопрос о молекулярном действии наркотиков (в том числе – спиртов) остается до настоящего времени открытым.

Как упоминалось выше, вторая фаза в токсическом эффекте спиртов связана с действием на биосубстраты продуктов их биотрансформации, которые в свою очередь могут обладать выраженной нейротоксичностью, гепато- и нефротоксичностью, избирательным действием на систему кроветворения, гемолитическим действием. Молекулярные основы названных токсических эффектов изложены в соответствующих разделах данного пособия.

Материал, посвященный общности в механизмах токсического действия спиртов будет неполным, если не отметить особую роль в повреждающих эффектах спиртов их способности провоцировать ацидоз. Известно, например, что биотрансформация спиртов с помощью двух ферментных систем АДГ и АльДГ завершается генерацией двух молекул НАД.Н и трех протонов. При этом соотношение в тканях НАД.Н/НАД⁺ увеличивается, что свидетельствует о накоплении в клетке дополнительных кислых валентностей. Рост степени внутриклеточного ацидоза ведет за собой углубление лидирующего патогенетического механизма отравлений – гипоксии. На фоне ацидоза происходит гиперполяризация мембран и многочисленные метаболические нарушения (блокада глюконеогенеза, кетоацидоз, активация процессов свободно-радикального окисления и перекисного окисления липидов, истощение внутриклеточной антиоксидантной системы и т.д.), что ведет к дальнейшему повреждению мембранных структур.

Таким образом, токсикокинетические и токсикодинамические параметры различных спиртов очень близки. Однако, несмотря на значительное сходство, метаболизм, а, следовательно, и механизмы действия отдельных представителей спиртов в значительной степени различаются, что и будет являться предметом дальнейшего рассмотрения.

Дата добавления: 2015-02-05 | Просмотры: 2668 | Нарушение авторских прав