АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Особенности биотрансформации этанола

Биотрансформация этанола происходит в основном в печени, где окисляется 90 – 98 % от всего принятого алкоголя, однако незначительные количества алкоголя могут подвергаться окислению в сердце, почках, мозге и скелетных мышцах.

Метаболизм этанола протекает в несколько стадий. На первом этапе происходит окисление этанола до ацетальдегида, на втором – ацетальдегид окисляется до уксусной кислоты. На третьем этапе из ацетата образуется ацетил-коэнзим А, окисляющийся в цикле Кребса до воды и углекислого газа:

CН₃ - СН₂ - ОН -® СН₃ - СН = О -® СН₃ - СООН -® Н₂О + СО₂

Биотрансформация этилового спирта протекает с относительно постоянной скоростью, мало зависящей от его концентрации в крови. Для оценки скорости биотрансформации этилового спирта введено понятие “исходного метаболизма” – количество этанола, которое может быть утилизировано организмом за единицу времени с учетом того, что весь образовавшийся ацетальдегид успевает окислиться в тканях и не попадает в общий кровоток. Для здорового человека величина исходного метаболизма этанола равна 1 – 2 г/кг в сутки. С другой стороны, количество алкоголя, окисляемого в единицу времени, пропорционально массе тела и массе печени. Скорость окисления этанола в печени составляет примерно 7 – 10 г/ч или около 100 – 125 мг этанола на 1 кг массы тела человека в час. У людей, постоянно принимающих алкоголь, скорость его окисления значительно выше и находится на уровне 175 – 180 мг/кг в час. Как за счет перераспределения в ткани, так и под влиянием постоянно идущего процесса окисления количество этанола в организме постоянно убывает: при приеме алкоголя в умеренных концентрациях отмечается постепенное снижение его содержания в крови примерно на 0,1 – 0,18 г/л в час.

Большая часть этанола окисляется в системе алкогольдегидрогеназы (АДГ). АДГ ответственна за метаболизм малых и средних доз этанола; при этом ее зависимость от НАД⁺ – коэнзима, запасы которого в клетке строго ограничены, определяет нулевой тип кинетики метаболизма этанола.

Показано, что представители различных рас весьма существенно отличаются по спектру изоформ АДГ, находящихся в тканях печени. Так, по данным D. McDonald, E.М. Chardon и G.J. Shafer (1998), люди с АДГ₂ (азиаты) метаболизируют алкоголь примерно на 30 % быстрее, чем люди с первой изоформой фермента – АДГ₁ (кавказцы). В практической медицине следует учитывать и тот факт, что в микроорганизмах Helicobacter Pilori обнаружено большое количество АДГ. С этим, вероятно, связано то, что у носителей этих микробов прием этанола сопровождается быстрым образованием ацетальдегида и развитием соответствующих токсических эффектов.

Приблизительно 1 – 2 % от принятого этанола (а по некоторым данным – до 10 %) окисляется до ацетальдегида при непосредственном участии пероксид-каталазной системы печени и других тканей. Эта доля, также как и доля этанола, окисляющегося с участием ферментов МЭОС, увеличивается при повторных приемах алкоголя. Это явление может лежать в основе формирования острой и хронической толерантности к алкоголю. В отличие от АДГ, способной окислять лишь определенное количество этанола, активность каталазы может возрастать при увеличении концентрации алкоголя в тканях. При этом чем больше этанола накапливается в тканях, тем большая его часть окисляется системой каталазы. В ряде случаев, например, при приеме больших доз алкоголя, соотношение окисляемого каталазой и АДГ этанола может достигать 50/50. Кроме того, при усиленной физической нагрузке доля окисляемого каталазой этанола может повышаться до 31 – 83 % за счет активации каталазы мышечной ткани.

Несмотря на наличие нескольких путей биотрансформации этанола, главная нагрузка по его утилизации ложится на систему АДГ. Реакция с участием АДГ обратима и является скорость лимитирующей. Окисление этанола посредством АДГ сопровождается увеличением концентрации лактата и потреблением протона в реакции пируват ® лактат. Следствием такого рода событий является снижение уровня пировиноградной кислоты в крови и тканях, использование же для ее образования глюкозы влечет за собой развитие гипогликемии. Накопление по ходу окисления этанола в системе АДГ восстановленной формы кофермента (НАД.Н) способствует истощению субстратов для протонирования, а это в свою очередь ведет к сдвигу рН в кислую сторону, весьма неблагоприятную для метаболических процессов в целом.

Однако указанные изменения в редокс-системе на первом этапе биотрансформации этанола все же не столь велики. Более существенные сдвиги наблюдаются при окислении ацетальдегида в митохондриях печени при участии высоко аффинной к нему системы альдегиддегидрогеназы. Окисление ацетальдегида в этой системе представляет собой необратимую реакцию. Уровень ацетальдегида в клетках всегда остается низким (менее 10 мкМ), а конечный продукт окисления – ацетат – утилизируется в цикле Кребса. Цитозольная АльДГ₁ и митохондриальная АльДГ₂ окисляют большую часть образовавшегося ацетальдегида. В исследованиях D. McDonald, E.М. Chardon и G.J. Shafer (1998) показано, что почти половина лиц азиатской расы имеют дефицит АльДГ₂. С этим, вероятно, связано и то, что вследствие повышенного накопления ацетальдегида в тканях, интоксикация алкоголем у азиатов протекает тяжелее, чем у европейцев.

При активации МЭОС (второй по значимости системы окисления этанола у человека) на каждую молекулу образующегося в ней ацетальдегида расходуется одна молекула НАДФ.Н. Другими словами, в отличие от НАД⁺-зависимой алкогольдегидрогеназы для эффективной работы микросомальной этанолокисляющей системы необходима постоянная регенерация НАДФ.Н (соотношение же НАД.Н/НАД⁺ при этом не изменяется). Особенностью окисления этанола в МЭОС является и то, что энергия этих реакций не расходуется на синтез АТФ, а полностью уходит на образование тепла. Считается, что с этим феноменом могут быть связаны замедление роста и развития и потеря веса при хроническом употреблении этанола. Немаловажно для практической медицины знать и о том, что совместный с этанолом прием индукторов или ингибиторов оксидаз смешанных функций существенно влияет на его метаболическую элиминацию, уменьшая или увеличивая его токсичность.

Дата добавления: 2015-02-05 | Просмотры: 1966 | Нарушение авторских прав