АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

В присутствии этанола (по В. В. Афанасьеву и В. Д. Великовой, 1995)

Особую роль в формировании неврологической картины отравления этанолом играют разнонаправленные нарушения в глутамат- и ГАМК-ергических системах головного мозга. По современным представлениям, именно эти аминокислоты являются основными нейротрансмиттерами мозга в обеспечении баланса практически всех возбуждающих и тормозных процессов: в ходе массопереноса глутамат обеспечивает вход Са⁺⁺ внутрь клетки, а g-аминомасляная кислота (ГАМК) контролирует деятельность хлорного канала. При этом известно, что пресинаптическое выделение и постсинаптическое действие различных медиаторов обусловлены потоками ионов кальция, хлорные же каналы играют основную роль в функционировании ГАМК-ергических систем и часто являются мишенью для большого числа ядовитых веществ, в том числе и этанола. Считается, что синаптотропное действие этанола связано как с влиянием на обмен кальция, так и с действием на хлорные каналы.

В частности, в работах, выполненных под руководством В. Tabakoff (1990 – 94 гг.), установлена способность этанола усиливать вход хлора в клетку при кратковременном воздействии. При увеличении же сроков экспозиции этанола функциональная активность ГАМК_А рецептор-канального комплекса угасает, то есть развивается толерантность. Иными словами, алкоголь в определенном пределе потенцирует действие ГАМК в ГАМК-рецепторе/хлорном канале, но по мере алкоголизации дело доходит до развития резистентности ГАМК-ергических систем к собственному медиатору.

В ряде работ показано также, что воздействие этанола сопровождается изменением состояния глутаматергических рецепторов. Острые экспозиции алкоголя сопровождаются подавлением активности глутаматных рецепторов, в то время как при хронических интоксикациях наблюдается противоположный эффект. Нарушения морфофункционального статуса N-метил-D-аспартатных глутаматных рецепторов (NMDA-рецепторов) могут служить основой для формирования ряда неврологических проявлений при острой интоксикации этиловым спиртом. Изучение нарушений структуры и функции глутаматных рецепторов при воздействиях этиловым спиртом представляют определенный интерес и для специалистов, занимающихся проблемами хронического алкоголизма. Во-первых, эти сведения способствуют углублению представлений о патогенезе алкоголизма. Во-вторых, изменения глутаматергических нейромедиаторных систем могут быть вовлечены в формирование некоторых проявлений абстинентного синдрома, в том числе состояния толерантности, повышенной судорожной готовности и др. В-третьих, знание закономерностей развития нарушений в медиаторной системе глутаминовой кислоты облегчает обоснование подходов к созданию перспективных препаратов для лечения хронического алкоголизма. Для примера можно привести данные об экспериментальном и клиническом изучении лечебной эффективности акампросата и ифенпродила, являющихся лигандами NMDA-рецепторов.

Показано, что и тот и другой препарат обладают способностью подавлять влечение к алкоголю в периоде абстиненции, понижают выраженность вегетативных и соматических проявлений хронического алкоголизма. Возможно, это связано с тем, что оба препарата имеют общий с этиловым спиртом фармакологический профиль в отношении специфического связывания “классических” лигандов NMDA-рецепторов. В частности, в нейрохимических исследованиях продемонстрирована способность акампросата и ифенпродила конкурировать с этанолом за места связывания в пределах N-метил-D-аспартатного рецепторного комплекса. При этом общим местом рецептирования является участок связывания полиаминов в области ионного канала. У обоих препаратов обнаружена также способность модифицировать геном глутаматных рецепторов и влиять не функциональное состояние других нейромедиаторных систем головного нозга.

В настоящее время акампросат проходит масштабные клинические испытания в странах Западной Европы в качестве средства, снижающего влечение к алкоголю. В группе средств для лечения хронического алкоголизма весьма вероятно появление и других препаратов с подобным фармакологическим профилем, так как поиск препаратов, избирательно влияющих на NMDA-рецепторы, рассматривается сейчас как одно из наиболее перспективных направлений в лечении хронического алкоголизма. Взаимодействием этанола с серотонинергическими системами коры головного мозга можно объяснить появление в течение тяжелой интоксикации спиртом эпизодов амнезии, не связанных с угнетением сознания, без нарушения долговременной памяти. Такие явления наблюдаются обычно при приеме больших количеств алкоголя.

Определенное влияние этанол оказывает и на холинергические структуры головного мозга. В частности, этиловый спирт вызывает дозозависимое угнетение высвобождения ацетилхолина в синаптическую щель и снижение скорости входа ионов Na⁺ в клетку, что может являться основой для развития ряда неврологических нарушений в картине острой интоксикации алкоголем. В современной литературе встречаются также данные о модулирующем влиянии этанола на глицин-, катехоламин- и опиатергические системы.

При анализе механизмов нейротоксичности этанола следует обратить внимание на то, что при его хроническом приеме в плазме крови снижается содержание ионов Zn⁺⁺ и Mg⁺⁺, увеличивается концентрация кортизола и резко активируются процессы перекисного окисления липидов. Перечисленные нарушения в целом, как и каждое в отдельности, могут значительно изменить течение нейротрансмиттерных процессов в центральной нервной системе. Так, ионам Zn⁺⁺ в настоящее время приписывают роль аллостерического эффектора медиаторно-регулируемого канального транспорта ионов. Кроме того, без участия ионов Zn⁺⁺ невозможно нормальное функционирование основных рецепторных доменов в ГАМК- и глутаматергических структурах мозга, системные эффекты которых противоположны друг другу. Вызванные действием этанола нарушения в обмене Zn⁺⁺ и Mg⁺⁺, увеличение концентрации кортизола, активации свободно-радикального окисления могут привести к нарушениям секвестрации внутриклеточного Ca⁺⁺, дисбалансу возбуждающих и тормозных медиаторных систем, росту содержания эндоперекисей, апоптозу нейронов, демиелинизации и, в конечном итоге, к атрофии головного мозга (рис. 1).

кортизол

атрофия коры

NMDA

нарушение секвестрации внутриклеточного кальция

этанол		цинк		дисбаланс возбуждающих и тормозных медиаторных систем
		магний

свободные радикалы

эндоперекиси мембран

цинк	NMDA	нейротоксические эффекты: демиелинизация, атрофия, апоптоз
кортизол
свободные радикалы

Рис. 1. Участие цинка в этанол зависимых нейротоксических процессах

(по В. В. Афанасьеву и В. Д. Великовой, 1995)

Таким образом, при остром действии этанола или его функциональной кумуляции в головном мозге возникает дисбаланс между стимулирующими и тормозными медиаторными системами, обусловленный влиянием этилового спирта на деятельность, в первую очередь, ГАМК-, глутамат- и серотонинергических структур мозга. Прикладное значение этого положения заключается в том, что для лечения и последующей реабилитации алкогольной интоксикации патогенетически обоснованным представляется применение синаптотропных средств, в частности, серотонино- и опиатотропных соединений.

В то же время в патогенетическом плане нельзя не учитывать, что действие этанола на центральную нервную систему опосредуется не только эффектами целой молекулы этилового спирта, но и первым продуктом его биотрансформации – ацетальдегидом. В норме это вещество присутствует в тканях в очень низких концентрациях (10^-9 М). При алкогольной интоксикации его уровень в крови и тканях повышается до 10^-6 – 10^-5 М, что приводит к нарушению НАД⁺-зависимых реакций клеточного дыхания. Обусловленное этим нарушение ресинтеза АТФ вызывает компенсаторную активацию гликолиза, кислые продукты которого, наряду с ацетатом, причастны к формированию метаболического ацидоза при острой алкогольной интоксикации.

Накопление ацетальдегида происходит как за счет деятельности ферментов биотрансформации этанола непосредственно в тканях головного мозга, так и по причине его повышенного поступления из периферической крови, связанного с тем, что под влиянием этанола временно ослабевает существующий в составе гематоэнцефалического барьера метаболический механизм защиты от альдегидов. Кроме того, при алкогольной интоксикации в мозговой ткани наблюдается усиленное образование эндогенных альдегидов, возникающих, в частности, при дезаминировании биогенных аминов и в процессах перекисного окисления липидов.

Дисбаланс тормозных и возбудительных медиаторных систем мозга, нарушение НАД⁺-зависимых процессов ресинтеза АТФ в нервных клетках и метаболический ацидоз являются патогенетической основой нейротоксического действия этанола.

Дата добавления: 2015-02-05 | Просмотры: 1946 | Нарушение авторских прав