АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Этиленгликолем и его эфирами

Лечение острых интоксикаций химической природы традиционно включает мероприятия по прекращению дальнейшего поступления и ускоренному выведению яда, применение специфических антагонистов (антидотов), комплекс мер по поддержанию витальных функций и постоянства внутренней среды организма, органопротективные пособия, профилактику и терапию осложнений. Наиболее значимыми для течения и исхода острых отравлений являются экстренная дезинтоксикация и использование специфических противоядий (антидотов). Не являются исключением из этого правила и отравления этиленгликолем и его эфирами.

Поскольку наиболее часто острые интоксикации этиленгликолем развиваются вследствие приема яда внутрь, важное значение в терапии отравлений данным ксенобиотиком приобретает деконтаминация желудочно-кишечного тракта путем промывания желудка, введения солевого слабительного (предпочтительно – сульфата магния), очищения кишечника. Традиционно применяются и энтеросорбенты, хотя их емкость по отношению к этиленгликолю относительно невелика. Эти мероприятия наиболее эффективны в первые 4 – 6 ч после приема яда, но на практике проводятся и в более поздние сроки.

При всей значимости указанных выше мероприятий, они, как правило, не обеспечивают достаточного очищения организма от яда, поскольку этиленгликоль быстро всасывается, а картина отравления развивается после латентного периода. Поэтому ведущую роль в терапии интоксикации этиленгликолем играют методы ускоренного выведения всосавшегося яда. При всем многообразии подобных методов самостоятельное значение для данной интоксикации имеют лишь форсированный диурез и пособия, основанные на принципе диализа. Использование форсированного диуреза определяется тем обстоятельством, что этиленгликоль и его токсичные метаболиты преимущественно выводятся из организма с мочой. Кислые метаболиты этиленгликоля более интенсивно выделяются при повышении рН мочи, поэтому рекомендуется сочетание форсированного диуреза с ощелачиванием. В то же время данный метод не свободен от недостатков. Так, стимуляция диуреза, особенно мочегонными осмотического действия, может усугубить повреждение канальцев почек. Кроме того, элиминационный эффект метода хотя и довольно высок, но все же явно недостаточен для кардинального изменения течения тяжелых интоксикаций этиленгликолем. Поэтому форсированный диурез используется как базисный метод, а также в ситуациях, когда более действенные элиминационные пособия по тем или иным причинам не могут применяться.

В настоящее время наиболее эффективным способом депурации при отравлениях этиленгликолем признается гемодиализ с помощью искусственной почки. Основанием для применения гемодиализа служит высокая диализабельность как исходного соединения, так и его метаболитов. Показательны данные C.D. Peterson с соавторами (1992), установивших, что в процессе 6-ти часового диализа из организма отравленного, принявшего около 600 мл гликольсодержащей жидкости, было выведено более 100 г яда, тогда как с мочой за это же время удалилось лишь около 10 г. Для повышения выведения метаболитов этиленгликоля целесообразно использование щелочного диализирующего раствора. Большинство авторов дают высокую оценку не только элиминационной, но и лечебной эффективности гемодиализа при интоксикациях этиленгликолем. Более того, применение гемодиализа является, по существу, основой системы неотложной помощи этой категории пострадавших. Некоторые разночтения существуют лишь в вопросе о сроках эффективности операции. Так, до недавнего времени считалось, что гемодиализ показан лишь в течение первых 6 – 12 ч после приема яда, однако в последние годы появились сообщения о целесообразности проведения данной процедуры в пределах 24 и даже 48 ч. В отдельных публикациях содержатся рекомендации повторных “коротких” сеансов гемодиализа на 1 – 2 сут интоксикации, поскольку после первой операции возможно нарастание концентрации яда в крови вследствие выхода его из тканей.

Меньшей, но все же довольно высокой элиминационной способностью и лечебной эффективностью, обладает перитонеальный диализ. Что же касается таких современных методов детоксикации, как гемосорбция и плазмаферез, то они, по мнению большинства авторов, менее действенны, чем диализационные пособия.

Высоко оценивая гемодиализ как способ этиотропного лечения отравлений этиленгликолем, нельзя, тем не менее, не отметить, что имеется ряд факторов, ограничивающих его практическое использование и снижающих результаты терапии. К ним относятся: наличие у ряда больных противопоказаний к проведению гемодиализа, его дороговизна, длительность процедуры и невозможность в ряде случаев доставки пострадавших на этап специализированной помощи в оптимальные сроки, трудности одновременного проведения операции значительному количеству нуждающихся при групповых и массовых отравлениях. Эти факторы должны учитываться при оценке перспектив совершенствования терапии интоксикаций этиленгликолем и его эфирами.

Вторым важным элементом комплексного лечения отравлений этиленгликолем является антидотная терапия. Обоснованием применения конкретных препаратов в качестве антидотов служат уже изложенные сведения о закономерностях элиминации гликолей в организме и механизме токсического действия этиленгликоля и его эфиров.

Следует напомнить, что в гомологическом ряду алкоголей наибольшим аффинитетом к АДГ обладает этанол, превышая по силе образуемых с ферментом связей метанол и этиленгликоль в 10 и 100 раз соответственно. Это обусловливает применение этилового спирта в качестве антидота при этих отравлениях. Использование этанола преследует цель снижения токсификации этиленгликоля путем конкуренции за АДГ, метаболизирующую оба эти соединения. В результате фермент обеспечивает преимущественное расщепление этанола и, соответственно, происходит торможение биотрансформации этиленгликоля. По данным C.D. Peterson с соавторами (1992), применение этилового спирта увеличивает время полураспада этиленгликоля с 3 до 17 ч.

При лечении острых отравлений этиленгликолем и его эфирами этанол вводится в организм через рот или внутривенно, соответственно в 30 – 50 % и 5 – 10 % растворах. Его использование необходимо начинать как можно раньше и продолжать не менее 1 – 2 сут. Поскольку взаимодействие этиленгликоля и этилового спирта с АДГ носит конкурентный характер, очень важно обеспечить постоянное присутствие этанола в биосредах на уровне, эффективно тормозящем метаболизм этиленгликоля. Это достигается равномерным распределением используемой дозы этанола на период проведения антидотной терапии.

Если изложенные выше принципы применения этанола при отравлениях этиленгликолем являются общепринятыми, то в отношении оптимальных доз этилового спирта существуют различные точки зрения. Так, в ряде публикаций подобной дозой считается 1 – 1,5 мл спирта на один кг массы тела пострадавшего в сутки. Однако, по мнению других авторов, этого количества этанола явно недостаточно, поскольку не обеспечивается его концентрация в биосредах на уровне 1 – 2 г/л, которая способна эффективно тормозить метаболизм этиленгликоля в организме. В связи с этим, количество вводимого этанола должно быть увеличено в 1,5 – 2 раза. Разработаны и специальные формулы, позволяющие рассчитать необходимую дозу этилового спирта в зависимости от массы тела больного. В некоторых сообщениях подчеркивается, что этанол во время гемодиализа удаляется интенсивнее, чем этиленгликоль. Этим мотивируется необходимость добавления этилового спирта в диализирующий раствор или увеличение его дозы при энтеральном или парентеральном введении.

В то же время нельзя не отметить, что высокие дозы этанола далеко не безразличны для организма. Они могут способствовать усилению церебральных и гемодинамических нарушений, а также метаболических сдвигов в организме, главным образом за счет изменения соотношения НАД.Н/НАД⁺, и, как следствие этого, образования значительных количеств ацетальдегида и ацетата. Поэтому вполне оправданным представляется поиск других препаратов, способных подавлять токсификацию этиленгликоля, но лишенных недостатков этанола. Перспективными в этом отношении соединениями являются ингибиторы АДГ неалкогольной природы. Применение таких препаратов способно приводить к повышению уровня неизменных токсикантов, снижению концентрации их основных метаболитов в биосредах отравленных и, соответственно, увеличивать шансы пострадавших на выздоровление.

Специфическим ингибитором АДГ различных видов животных и человека, проявляющим свою активность как in vitro, так и in vivo, является пиразол. Эта способность пиразола, впервые выявленная Р. Тheorell (1938), подтверждена многочисленными последующими исследованиями. Указанное вещество является конкурентным ингибитором АДГ: оно связывается с атомом цинка активного центра фермента, занимая место субстрата и образуя комплекс алкогольдегидрогеназа-НАД-ингибитор.

Аналогичными лечебными свойствами, но значительно меньшей собственной токсичностью, обладают производные пиразола, имеющие в четвертом положении атом брома или алкильную группу, в частности, 4-метилпиразол. Пиразолы способны также ингибировать каталазу и микросомальную этанолокисляющую систему, однако лишь в концентрациях, значительно превышающих те, которые подавляют активность алкогольдегидрогеназы.

Указанное направление терапии интоксикаций этиленгликолем и его эфирами разрабатывается недавно, поэтому возможна лишь предварительная оценка немногочисленных, преимущественно экспериментальных данных. Первоначальные попытки использования в терапии отравлений токсифицирующимися спиртами, в частности, метанолом и этиленгликолем, пиразола выявили значительные ограничения возможности применения этого соединения в связи с его собственной токсичностью. Более обнадеживают характеристики 4-метилпиразола, столь же мощного ингибитора АДГ, но значительно менее токсичного. Это соединение, судя по данным экспериментов, способно эффективно подавлять окисление этиленгликоля в клетках печени животных и человека. По мнению F.S. Baud и C. Bismuth (1993), 4-метилпиразол может в дальнейшем стать не только альтернативой этанолу, но и основным методом терапии острых отравлений токсифицирующимися спиртами.

Кроме пиразолов, в настоящее время известно значительное число соединений, также способных ингибировать АДГ: амиды, сульфоксиды, оксимы, ингибиторы иной природы, действие которых обусловлено блокадой цинка, связыванием тиоловых групп, конкуренцией за фермент с кофактором или субстратом. Ингибирующая способность некоторых из этих соединений (например, амида изовалериановой кислоты, отдельных диоксимов) весьма высока, но, судя по константам ингибирования, все же уступает производным пиразола. Как показал Е.Ю.Бонитенко (1995), амид изовалериановой кислоты, обладая низкой собственной токсичностью, эффективно подавляет биотрансформацию этиленгликоля и его эфиров в гомогенатах печени животных и человека. Кроме того, в опытах in vivo показано, что при раннем применении данный препарат способен существенно снижать летальность экспериментальных животных, степень выраженности биохимических и морфологических изменений, нарушений кислотно-основного состояния, что позволяет рассматривать амид изовалериановой кислоты в качестве перспективного антидота при отравлениях токсифицирующимися спиртами, в частности, этиленгликолем и его эфирами.

В некоторых публикациях в качестве антидотов этиленгликоля рассматриваются такие соединения, как препараты кальция и магния. Основанием для применения кальций-содержащих веществ считается гипокальциемия, развивающаяся вследствие связывания кальция щавелевой кислотой, а использование магния мотивируется его способностью к образованию растворимого и удаляемого с мочой оксалата магния. Однако убедительных фактических материалов об эффективности подобной терапии крайне мало.

Важным направлением в лечении отравлений этиленгликолем является коррекция декомпенсированного метаболического ацидоза, закономерно развивающегося при тяжелых формах интоксикации. В клинике чаще всего используются два основных способа его устранения: с помощью ощелачивания диализирующего раствора при проведении гемодиализа и путем энтерального или внутривенного введения гидрокарбоната натрия. Следует подчеркнуть, что дозы гидрокарбоната, необходимые для адекватной коррекции сдвигов кислотно-основного состояния при отравлениях этиленгликолем, могут значительно превышать обычно используемые.

Лечение острых отравлений этиленгликолем включает также значительное количество патогенетических и симптоматических мероприятий, которые не являются специфичными для данной интоксикации.

В отличие от отравлений этиленгликолем, лечение интоксикаций, вызванных его эфирами, специально не разрабатывалось. На практике оказание помощи отравленным целлозольвами строится по аналогии с терапией, принятой для интоксикаций этиленгликолем и включает мероприятия по очищению желудка и кишечника, форсирование диуреза и гемодиализ, применение этанола, коррекцию ацидоза и симптоматические пособия.

Профилактика отравлений обеспечивается соблюдением правил хранения и использования жидкостей, содержащих этиленгликоль и его эфиры. Решающее значение для предупреждения интоксикаций имеет медицинский контроль личного состава, санитарный надзор за условиями его деятельности, а также санитарно-просветительная работа.

Дата добавления: 2015-02-05 | Просмотры: 1418 | Нарушение авторских прав