АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Иммунные факторы риска развития ингибиторов

Развитие ингибитора определенным образом связано со степенью очистки концентратов фактора VIII (рис. 34). Балластные белки в пре­паратах промежуточной степени очистки оказывают на реципиента им-муномодулирующее воздействие, уменьшают вероятность образова­ния ингибиторов [226].

Риск появления ингибирующих антител повышается при частой смене одних антигемофильных препаратов на другие, что облегчает иммунное распознавание дефицитного фактора [229, 230].

Появление ингибиторов может быть связано с технологией произ­водства препаратов фактора VIII. В ряде случаев в процессе приготов­ления они приобретают новые антигенные свойства [232]. В Голлан­дии в 1991 г была отмечена эпидемия появления ингибиторов у взрос­лых больных, имевших в анамнезе многочисленные трансфузии, т.е. у пациентов низкой степени риска развития данного осложнении. Это совпало с применением нового пастеризованного препарата. Было установлено, что в процессе производства официнальной формы кон­центрата фактора VIII образовывались неоантигены и он приобретал большую иммуногенность. «Эпидемия» прекратилась после закрытия

производства данного препарата.

Ингибиторы к фактору VIII появляют­ся не только у больных гемофилией. Они могут образовываться у людей, ра­нее не страдающих геморрагическим диатезом. Они имеют некоторые сход­ства с антителами к фактору VIII, наблю­даемыми у больных гемофилией: это аутоантитела преимущественно IgG-кпасса, направленные против прокоагу-лянтной активности FVIII. Однако име­ются многие различия. В противополож­ность к ингибиторам, которые развива­ются у больных с тяжелой формой ге­мофилии А преимущественно в детском возрасте, аутоантитела чаще отмечают у лиц зрелого возраста, включая бере­менных женщин, и пожилых людей без очевидных заболеваний или у пациен-

156 ______________________ Ю.Н. Андреев

тов с различными иммунными заболеваниями, такими, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, регионарный энтерит и дру­гие состояния. Этиология их развития остается неясной.

Природа и степень кровоточивости, наблюдаемая у пациентов с приобретенной формой гемофилии, также отличаются от наблюдае­мых при врожденной. У больных с врожденным геморрагическим диа­тезом отмечают преимущественно кровоизлияния в суставы, мышцы и другие мягкие ткани. Ингибитор не влияет на частоту обострений. В противоположность этому у больных со спонтанно развившимся инги­битором гемартроз отмечают редко, характерно появление спонтан­ных гематом, тяжелой гематурии, ретрофарингеальных и ретропери-тонеальных гематом, кровоизлияний в мозг. Аутоантитела развивают­ся внезапно, плохо диагностируются, специфическое лечение начина­ют поздно, высокая летальность - более 22%.

Реакция взаимодействия антител к фактору VIII у больных с ауто­иммунной гемофилией иная, чем у больных с наследственной гемо­филией. У больных гемофилией ингибитор, как правило, инактивирует фактор VIII пропорционально его концентрации. У больных с аутоим­мунной гемофилией прокоагулянтная активность нейтрализуется не полностью. Принципы лечения больных с врожденной гемофилией с ингибитором и аутоиммунной гемофилией не отличаются друг от друга -одинаковые.

Антитела к фактору VIII отмечают значительно чаще - от 10 до 35% (в среднем - 15%), чем к фактору IX [66, 92, 118, 124, 135, 152]. В среднем, антитела отмечают через 46 дней суммарной антигемофиль-ной терапии при гемофилии А и через 30 дней - при болезни Кристма-са. В большинстве случаев их обнаруживают в возрасте от 3 до 6 лет В последующем вероятность развития ингибиторов значительно умень­шается [15, 43, 56].

Так у наших пациентов более чем в половине случаев (62%) инги­битор был выявлен в возрасте от О года до 10 лет. В целом же в 86% наблюдений развитие ингибитора приходится на препубертатный и пубертатный периоды, т е. наиболее лабильные фазы развития орга­низма, в том числе и в иммунологическом отношении [295]. У 2 паци­ентов наличие ингибитора к FVill отмечено в младенческом возрасте, причем у одного из них этому не предшествовали инфузии антигемо-фильных препаратов. Наиболее вероятное объяснение этого феноме­на - различия в структуре антигенов прокоагулянтного компонента

t

Многоликая гемофилия ________________ 157

фактора VIII матери и сына. Впервые мутация гена гемофилии и раз­витие ингибирующих антител могли произойти в различные периоды внутриутробного развития плода. Интересно также, что этому пациен­ту в возрасте 24 лет была произведена спленэктомия по поводу трав­матического разрыва селезенки, после которой титр ингибитора не из­менился. Это в определенной степени может указывать на отсутствие существенного значения этого органа в иммуногенезе ингибиторной гемофилии. Второй пациент из гемофилической семьи. При первом обращении в ГНЦ ему было 9 мес. Трансфузионная терапия перед этим не проводилась.

Из представленных выше данных следует, что у всех пациентов, независимо от возраста, необходимо исследовать кровь на наличие ингибитора сразу, как только установлена гемофилия.

Если в общей популяции больных гемофилией соотношение се­
мейных и спорадических случаев составляет 70 и 30%, то в популя­
ции больных гемофилией Аи это соотношение меняется - 40 и 53%
соответственно. В 7% наблюдений данные о семейном анамнезе у
наших пациентов отсутствовали. Таким образом, при гемофилии, обус­
ловленной новыми мутациями, вероятность развития ингибитора
больше. г •■

В соответствии с общепринятой классификацией мы вьщеляемя две группы пациентов:

Первая - с низким титром ингибитора (low responders) - до 10 BE.

Вторая - с высоким титром ингибитора (high responders) - выше 10 BE.

Процентное соотношение пациентов с высоким титром ингибитора в 2 раза больше, чем с низким. Отсюда следует, что при лечении боль­шинства пациентов как в плановом, так и в экстренном порядке имели место значительные трудности в преодолении резистентности к спе­цифической терапии.

Интересно отметить, что у 3 пациентов имели место сопутствую­щие врожденные аномалии, в том числе: тетрада Фалло - 1, компен­сированный стеноз устья легочной артерии - 1, аневризма височной артерии -1.

Из 60 у 37 (61,7%) больных гемофилией А установлена взаимосвязь между появлением ингибитора и предшествующим применением оп­ределенных гемостатических средств. Криопреципитат был наиболее вероятной причиной развития ингибитора у 19 больных (31,7%), при-

158______________________ ЮЛ. Андреев

чем у 18 из них его применяли не систематически и в малых дозах, у одного пациента его использовали с профилактической целью, вводя 1 раз в неделю в течение нескольких лет Применение высокоочищен-ных коммерческих препаратов фактора VIII стало причиной развития ингибитора у 13 (21,7%) больных, в том числе моноклональных - у 2. Несистематическое применение антигемофильной плазмы как причи­на развития ингибитора отмечено у 5 пациентов, из них у 2 это ослож­нение развилось на фоне сепсиса. У 22 пациентов сведения о связи развития ингибитора с каким-либо определенным видом гемостатичес-кого обеспечения отсутствовали.

Совокупность представленных данных дает основание сделать два замечания, имеющих, по нашему мнению, принципиальное значение для отечественного здравоохранения.

Первое - криопреципитат на ранних этапах лечения часто приме­няют не регулярно и в сильно заниженных дозах, не адекватных тяжести кровотечения, что не приносит существенной пользы боль­ным. У определенной части из них это может привести к развитию ингибитора, у другой части к аллоиммунизации, протекающей по типу псориаза, в том числе и тяжелого. У 70% больных с гемофилией, осложненной ингибитором, в ответ на введение криопреципитата отмечают различного типа аллергические реакции, которые в 0,05% случаев сопровождаются развитием астматического статуса, сливной геморрагической сыпью на коже по типу синдрома Шенлейна-Геноха. Для выведения таких пациентов из тяжелого состояния, как правило, требуется продолжительная (две недели и более) кортикостероидная терапия.

Второе - в связи с расширением ассортимента и большей доступ­ностью коммерческих антигемофильных препаратов необходимо по­высить требования к их качеству при закупке у различных фирм и рас­пределению на территории Российской Федерации.

Особенности клинического течения

Поражение суставов - главная ортопедическая проблема при гемо­филии. Выявлен ряд клинико-рентгенологических особенностей пора­жения суставов при гемофилии Аи.

Рецидивы гемартроза при гемофилии, осложненной ингибитором, отмечаются в 2-3 раза чаще, чем при классической форме заболева­ния, при этом:

Многоликая гемофилия ___________________ 159

1. Боль в суставе усиливается чрезвычайно быстро, как правило, сопровождается высокой (до 39°С и выше) лихорадкой и удерживают­ся более длительное время, чем у больных без ингибитора;

2. Изменение костных компонентов суставов опережает по степени выраженности поражение мягкотканных компонентов: быстро прогрес­сируют остеопороз и атрофические изменения в костной системе. В течение 2-3 лет изменения в пораженных суставах приобретают деге­неративный характер. У 3 (38%) больных в возрасте от 6 до 15 лет отмечено поражение мыщелков бедра и пяточной кости по типу псев­доопухоли (рис. 35, см. вклейку). У 2 пациентов поражение пяточной кости было билатеральным. Общее число наблюдений - 5, что из чис­ла пациентов детского и подросткового возрастов составляет 62%. Это в 15 раз чаще, чем в популяции детей, страдающих тяжелой гемофи­лией, но не имеющих ингибитора (4%). У больных с ингибитором в 2 раза чаще отмечены переломы 21,8% (13 человек), особенно в облас­ти дистального метафиза бедра, в то время как в общей популяции больных, поданным клиники, они составляют 11%.

3. У больных с ингибитором чаще развивается гнойная инфекция. Из 60 больных 8 (13%) были госпитализированы в ГНЦ с гнойно-сеп­тическими артритами, в том числе один из них с поражением 5 суста­вов и 1 пациент с комбинированным поражением сустава и бедра псев­доопухолью с множественными некрозами мягких тканей (рис. 36, см. вклейку). Исследование гуморального иммунитета не выявило у них каких-либо существенных отклонений от нормы.

В настоящее время нам не известны истинные механизмы разви­тия гнойной инфекции у больных с гемофилией, осложненной ингиби­тором. Важное значение, по-видимому, имеет массивное размозжение тканей, множество некрозов, возникающих в результате быстрого на­растания геморрагии, трудности их профилактики и лечения.

Морфологические изменения при классической гемофилии и гемо­филии, осложненной ингибитором, не имеют существенных различий. Обращает на себя внимание наличие гистио-лимфоцитарной инфиль­трации мягких тканей, очагов обширных кровоизлияний различной дав­ности и степени организации. Хрящевая ткань активна в отношении костеобразования. Костные балки, как правило, имеют выраженные очаги рассасывания, очень много кист, часть из них пустая, другая часть заполнена фиброретикулярной тканью. Надкостница местами или на значительном протяжении, в зависимости от стадии поражения, изъе-

Ю.Н. Андреев

дена. В некоторых местах к ней прирастают массивные пучки фибро-ретикулярной ткани, что свидетельствует о существенной дезоргани­зации кровообращения и гипоксии тканей.

При поражении кости по типу псевдоопухоли кость на отдельных участках несовершенна по своему строению, имеет «перистый» вид. Со стороны периоста отмечается резкая изъеденность контура с обра­зованием узур. Костные балки в большинстве своем, с неровными кра­ями, имеются очаги рассасывания и изъеденности, многие имеют мо­заичный характер. Выражено расстройство кровообращения. Опреде­ляются очаговые кровоизлияния в строму, полнокровие, расширение сосудов с заполнением их эритроцитами. Среди жировых клеток кост­ного мозга обнаруживается значительное количество плазматических клеток, стенки сосудов костного мозга утолщены.

Представленные выше особенности гистологических изменений суставов дают основание предположить наличие аутоиммунного ком­понента в развитии артропатии, что при дополнительных иммунных нарушениях (наличие ингибитора, иммунных комплексов) определяет их более тяжелое течение.

Общая характеристика изменений опорно-двигательной системы у больных гемофилией Аи в зависимости от возраста показана в табл. 15.

Следующий клинический пример демонстрирует тяжесть клиничес­кого течения и сложности гемостатической терапии у больных с гемо­филией, осложненной ингибитором.

Многоликая гемофилия ___________________ 161

Больной Р., 24 лет, рост 187 см, масса тела 65 кг, находился на лечении в ОРВОГ с 08.04 по 04.12.99 г. Впервые в возрасте 3 лет отмечено кровоизлия­ние в правый коленный сустав с последующим развитием синовита и дефор­мирующего артроза. Проводилась эпизодическая терапия криопреципитатом в небольших дозах. В 14 лет на фоне многократного применения криопреципи-тата отмечено появление ингибитора. В связи с частыми, от 4 до 6 раз в месяц, рецидивами гемартроза, неэффективностью консервативного лечения, разви­тием ингибитора и тяжелыми аллергическими реакциями был направлен для лечения в ГНЦ РАМН.

Астенического телосложения с плохо развитой мышечной системой. Пра­вый коленный сустав деформирован, надколенник мaлoпoдвижf н, ограниче­ние движений в пределах 165-80°. Левый локтевой сустав - умеренная де­формация и ограничение движений в пределах 170-40°. Рентгеноморфологи-ческие изменения в обоих суставах соответствуют 11-111 стадии гемофиличес-кой артропатии. Кроме того, выявлен врожденный компенсированный порок сердца в виде стеноза аортального клапана, подтвержденный данными аус-культации, фонографии и рентгенографии.

Содержание фактора VIII - 0%, ингибитор к фактору VIII - 10,5 BE.

Морфологические и биохимические данные исследования крови и мочи без особенностей.

Произведена синовэктомия правого коленного сустава. Гемостатическая терапия включала повторные сеансы ПАФ, использование криопреципитата, кортикостероиды. На 9-е сутки после операции отмечен краевой некроз кожи (рис. 37А, см. вклейку), что потребовало применения ГБО. С осложнением удалось справиться. Общий результатлечения-благоприятный. Движения всуставе вос­становлены в пределах 180-90°. Кровоизлияния в этот сустав прекратились, но продолжались частые рецидивы их в левый локтевой сустав. В этой связи че­рез год ему произведена синовэктомия левого локтевого сустава. Течение пос­леоперационного периода на фоне терапии нейтрализующими дозами Гемофила М благоприятное. Функция сустава полностью восстановилась (рис. 37Б, см. вклейку). В течение последующих 6 лет кровоизлияний в оперированные суста­вы не былс, несмотря на то, что титр ингибитора составлял у него от 10,5 до 27 BE. Неоднократно обращался за помощью в амбулаторный центр ГНЦ и наблю­дался в стационаре по поводу гемартроза правого плечевого сустава, гематурии и почечной колики, обширных подкожных гематом в области предплечий и бе­дер. Замечен в употреблении наркотиков. На этом фоне в декабре 1996 г у него развились гнойные артриты правого коленного и правого плечевого суставов, септицемия. Сразу начата системная терапия цефобидом и метрогилом с уче­том чувствительности к ним бактериальной флоры (выделен St. aureus). Ежед­невно производили аспирацию гноя, промывание полости суставов диоксиди-ном с последующим введением в них линкомицина по 9 мг + контрикал 20000 ЕД (47 лечебных пункций правого коленного и 21 пункция правого плечевого

162 ______________________ Ю.Н. Андреев

суставов). Гнойно-септическая инфекция полностью купирована. Функция колен­ного сустава восстановлена в пределах 170-100°, структура сохранена; в пле­чевом суставе развились деструктивные изменения с потерей амплитуды дви­жений на 50% во всех направлениях. В последующие годы пациент неоднократ­но наблюдался в отделении по поводу рецидивов забрюшинной гематомы спра­ва, почечной колики, обширных гематом левого плеча, левого бедра, левой сто­пы, области шеи и диафрагмы полости рта.

В сентябре 1997 г после самостоятельной инъекции гентамецина, в вер­хнем наружном квадранте правой ягодицы образовалась обширная гемато­ма, которая полностью не рассосалась, образовалась ложная геморрагичес­кая киста. Рецидивы кровоизлияний в эту область, сопровождавшиеся силь­ной болью, отмечались несколько раз в год. В 1999 г 9 июня госпитализиро­ван для оперативного лечения. Через день после поступления в стационар без видимой травмы вновь отмечено усиление боли и размеров геморраги­ческой кисты (рис. 37В, см. вклейку). Несмотря на регулярное введение ПНК, рецидивы кровоизлияний в правую ягодичную область следовали один за другим (всего 11 рецидивов в течение 3 мес). Операцию удалось реализо­вать 15.09.99 г Произведена экстирпация геморрагической кисты в правой ягодичной области. Гемостатическая терапия проводилась по следующей программе: перед операцией - повторный плазмаферез для снижения титра ингибитора, непосредственно перед операцией - введение нейтрализующей дозы фактора VIII + циклофосфан 200 мг, в течение последующих двух не­дель высокодозная терапия криопреципитатом - 1 ДЕ/кг массы тела. Через 12 ч после операции после резкого поворота в постели у пациента возникла сильная боль в области послеоперационной раны, повязка обильно промок­ла алой кровью. При экстренной ревизии раны выявлен кровоточащий арте­риальный сосуд малого калибра.. Сосуд перевязан. Кровотечение полностью прекратилось. Дальнейшее течение послеоперационного периода благопри­ятное. Поддерживающая терапия - 15 дней. Для реализации операции и обеспечения гемостаза потребовалось: фактор VIII (коэйт) - 14280 ЕД, Feiba - 5000 ЕД, криопреципитата - 414 ДЕ. Выписан из стационара в удовлетво­рительном состоянии.

Из представленного выше наблюдения следует, по меньшей мере, два важных положения:

Первое - появление ингибитора вызывает определенную инверсию в течение заболевания, усугубляя его тяжесть. Важная роль принадле­жит в этом малой эффективности гемостатической терапии, невозмож­ности профилактики. Более того, часть пациентов отмечает усиление кровоточивости в ответ на введение высокоочищенных препаратов. Лучший результат у ряда из них отмечен при введении криопреципита­та. Этот клинический феномен был использован нами при разработке

I

Многоликая гемофилия

I

доступной для применения в России программы гемостатического обес­печения хирургических вмешательств.

Второе - на определенном этапе развития заболевания гемартро­зы отодвигаются как бы на второй план. Ведущее значение приобрета­ют кровоизлияния в мышечную систему. Итак, кровоизлияния в мышеч­ную систему - это вторая по частоте локализация геморрагии при ге­мофилии. В табл. 16 представлены данные, отражающие частоту кро­воизлияний в наиболее важные мышечные системы в зависимости от их локализации и возраста пациентов.

У части больных, как и у пациентов с классическим течением гемо­филии, гематомы полностью не рассасываются - образуются псевдо­опухоли, обширные некрозы мягких тканей, представляющие реаль­ную угрозу для жизни больных (рис. 38, см. вклейку).

Наиболее тяжелую группу из них составляют пациенты с забрюшин-ными гематомами, которые быстро прогрессируют, достигая громад­ных размеров из-за особенностей их локализации, малой эффектив­ности гемостатической терапии на начальных этапах их развития.

У больных гемофилией с ингибитором развитие забрюшинных ге­матом составляет 1,6 случаев на одного больного в год. По сравнению с ними у пациентов с гемофилией без ингибитора частота развития забрюшинных гематом в 14 раз меньше.

Таблица 16 Локализация гематом у больных ингибитороной гемофилией различных возрастных групп

164______________________ Ю.Н. Андреев

Из всего вышеизложенного можно сделать следующие выводы:

1. Развитие ингибитора отмечают более часто у детей и подрост­ков, оно определенным образом связано с предшествующей терапи­ей.

2. Появление ингибитора вызывает инверсию заболевания, что ха­рактеризуется более частым и более серьезным поражением суставов и мышц в результате часто рецидивирующих и крайне тяжело протека­ющих гемартрозов и гематом, которые чаще, чем при классической ге­мофилии, вызывают необратимые изменения, некроз тканей, септи­ческий артрит, массивные нагноения мягких тканей, развитие сепсиса. Определенное значение в их патогенезе могут иметь пока еще точно не установленные иммунные механизмы.

3. Тяжесть течения геморрагических осложнений при рассматрива­емой форме заболевания в огромной степени обусловлена недоста­точной эффективностью заместительной терапии, невозможностью профилактики геморрагических осложнений в той степени, как это воз­можно при классической гемофилии.

4. Последнее, не менее важное - необходима ранняя диагностика
наличия ингибитора, начиная с первого обращения пациента за меди­
цинской помощью с последующим диспансерным наблюдением, что­
бы не допустить тяжелых изменений опорно-двигательной системы.

Всем пациентам независимо от возраста необходимо проводить скрининговое исследование на наличие ингибитора. После прекраще­ния заместительной терапии концентрация ингибитора постепенно снижается, и у некоторых пациентов он полностью исчезает из цирку­лирующей крови, не выявляется при обычном скрининге. У больных, не получавших препараты фактора Vill в течение двух недель и более при наличии отрицательных данных на ингибитор в коагулограмме следует произвести провокационную пробу: ввести небольшое коли­чество фактора VIII (5-10 Ед/кг массы тела) и повторно исследовать плазму больного через 4 дня, что необходимо для выявления характе­ра анамнестического ответа, выбора программы гемостатического обес­печения и окончательного решения вопроса о целесообразности пла­новой операции.

Трансфузионная заместительная терапия при наличии ингибитора утрачивает эффективность, так как вводимый фактор, с одной сторо­ны, инактивируется ингибитором, а с другой,- способствует бьютрому повышению его титра. Даже при современных возможностях гемоста-

Многоликая гемофилия ________________ 165

•

тической терапии, кровотечение у больных с ингибитором может быть неконтролируемым, невозможна профилактика геморрагических кри­зов, как, например, при классическом течение гемофилии.

Разрабатываются различные способы создания у больных имму­нологической толерантности.

В 1974 г. был опубликован Боннский протокол [116] для получения иммунной толерантности у больных с ингибитором, который включает две фазы лечения. В первой фазе пациенту вводят по 100 ЕД/кг фак­тора VIII и 40-60 ЕД/кг Feiba через каждые 12 ч до тех пор, пока кон­центрация ингибитора не станет ниже 2 ВЕ/мл (конец первой фазы). Во второй фазе пациенту вводят по 150 ЕД/кг фактора VIII через каж­дые 12 ч до полного исчезновения ингибитора. Существует междуна­родный регистр пациентов, подвергшихся терапии, индуцирующей иммунную толерантность [207] К 1998 г. было зарегистрировано 245 пациентов. Положительный результат отмечен в 52% наблюдений, в остальных отрицательный. Большинство исследователей находят дан­ный протокол мало перспективным, так как он чрезвычайно дорог и не дает стабильных результатов.

В противоположность боннскому, в течение последних 10 лет было разработано три других, более экономичных, протоколов эрадикаци-онной терапии:

1. Высокодозная терапия фактором VIII в комбинации с иммунной супрессией.

2. Использование промежуточных доз фактора VIII;

3. Низкодозный режим.

Высокодозную терапию применяют у больных с титром ингибитора выше 10 ВЕ/мл. Лечение начинают с механического удаления антител при помощи экстракорпоральной адсорбции на протеине А [139]. Одно­временно с этим применяют циклофосфамид. Первоначальную дозу фактора VIII рассчитывают так, чтобы полностью нейтрализовать остав­шийся в циркуляции ингибитор и повысить уровень фактора VIII до 40-100%. Затем фактор Vlil вводят повторно 2-3 раза в день так, чтобы его уровень в крови больного оставался в пределах 30-80%. Кроме того, сразу после первого применения фактора VIII пациенту водят иммуно­глобулин - 5 г, а затем в дозе 0,4 г/кг ежедневно в течение 5 дней [264].

Режим с использованием промежуточных доз препаратов факто­ра VIII предусматривает ежедневное введение концентратов в дозе 50 ЕД/кг массы тела.

166______________________ Ю.Н. Андреев

Низкодозный режим используют в основном при угрожающих жиз­ни кровотечениях и хирургических вмешательствах. Сначала вводят высокую нейтрализующую дозу фактора VIII, далее по 25 ЕД/кг два раза в день в течение 1-2 недель, в последующем по 25 ЕД/кг через день.

При высокодозной терапии для получения толерантности требует­ся более короткое время, чем при промежуточном или низкодозном режимах. Терапией выбора при наличии высокого титра ингибитора является использование нейтрализующихдоз фактора VIII [21,181,191].

Лечение пациентов с низким титром антител в большинстве случа­ев не представляет трудностей. Эффективная терапия может быть достигнута большими дозами концентратов фактора. Дозу подбирают эмпирически так, чтобы полностью нейтрализовать ингибитор, и под­держивают концентрацию фактора VIII в крови больного на заданном уровне в течение требуемого промежутка времени. Опасность состоит в том, что у части больных через 5-7 дней титр ингибитора резко повы­шается.

Лечение больных с быстро реагирующими антителами пока еще самая сложная и полностью не решенная проблема.

В последние годы разработан новый протокол лечения таких паци­ентов с использованием мабтеры как иммуносупрессора для достиже­ния иммунотолерантности фактором VIII по 100 ЕД/кг массы тела, вво­димого дважды в день. Мабтеру вводили болюсно однократно в дозе 35 мг/м^ тела. Когда титр ингибитора снижался до О BE, мабтеру при­меняли повторно с последующей иммунносупрессией циклоспорином. В результате данного лечения антитела I типа превращались в анти­тела II типа, а затем полностью исчезали. Однако данный протокол требует дальнейших исследований.

Ингибитор нейтрализует фактор VIII так быстро, что даже при ис­пользование больших доз концентратов фактора VIII активность его в крови больного не определяется. При незначительных внутрисустав­ных и внутримышечных кровоизлияниях в таких случаях многие авто­ры применяют концентраты протромбинового комплекса, содержащие в неактивном виде фактор IX, проконвертин (фактор VII) и Стюарта-Прауэр (фактор X), такие, как проплекс или конайн [181, 203].

При отсутствии положительной динамики при лечении ППК, а так же при тяжелых кровотечениях, угрожающих жизни, по данным боль­шинства авторов, более эффективно применение активированных пре-

Многоликая гемофилия ___________________ 167

паратов протромбинового комплекса (АППК) - Feiba, Аутоплекс [92, 105,158,169,258, ]. В отличие от ППК эти препараты содержат фактор IX, VII и XI в активированном виде, что повышает эффективность лече­ния [92, 104, 149, 228, 252]. Препараты рекомендуют вводить в дозах 75 ЕД/кг каждые 8-12 ч. Они редко вызывают анамнестический ответ, так как содержат лишь незначительное количество фактора Vlil. Недо­статок состоит в том, что трудно прогнозировать ответ, так как нет ме­тодов коагулогического контроля. Эффективность оценивается только по клиническим данным. Использование АППК при хирургических вме­шательствах считают проблематичным [220, 258]. Кроме того, было показано, что применение ППК и АППК в высоких дозах у тяжелых малоподвижных больных и у пациентов с заболеваниями печени мо­жет обусловить развитие ДВС [141] и тромбоза [204,263,293]. Имеют­ся сообщения о тромбозе глубоких вен конечностей, эмболии легких и инфаркте миокарда [126, 255, 278] у пациентов, подвергшихся интен­сивному лечению этими концентратами, в том числе и со смертель­ным исходом [97, 179, 180, 188].

Если кровотечение представляет опасность для жизни больного или требуется неотложное хирургическое вмешательство, предлагаются два направления лечения:

1. Применение свиного фактора VIII.

2. Применение rVlla (НовоСэвен)

3. Использование плазмафереза в сочетании с высокими дозами концентратов фактора VIII.

Свиной фактор VIII (Hiate). Используют по экстренным показаниям, в том числе при неотложных хирургических вмешательствах у боль­ных с высоким титром ингибитора (более 10 BE).

В идеальном варианте перед началом лечения рекомендуют про­вести исследование крови больного на наличие перекрестно реагиру­ющих антител к свиному фактору VIII. Для этого готовят смесь плазмы больного и свиного фактора так же, как это делают при определении ингибитора к человеческому фактору VIII. Оказалось, что при титре человеческого ингибитора выше 50 BE, в большинстве случаев выяв­ляются антитела и к свиному фактору. При положительной реакции лечение свиным фактором может быть неэффективным. Такое состо­яние развивается у ряда пациентов при повторном лечении свиным фактором. У большинства больных перекрестно реагирующие антите­ла отсутствуют, и можно подобрать дозу свиного фактора так, чтобы

168______________________ Ю.Н. Андреев

повысить содержание фактора VIII в циркулирующей крови до желае­мого уровня. Лечение начинают с эмпирической дозы 100 ЕД/кг, кото­рую при необходимости увеличивают Известно о применении свиного фактора в дозе 400 ЕД/кг [159, 173, 240]

Главный недостаток свиного фактора VIII - развитие иммунного от­вета через 7-14 дней лечения, что наблюдается в 40% случаев [160]. Поэтому требуется регулярное определение соответствующих антител.

Широкое применение в комплексном лечении больных гемофили­ей с ингибитором находит плазмаферез [15, 36, 65, 84, 139]. После выведения ингибитора пациенту вводят 10000-15000 ЕД фактора VIII. Возможно также дополнительное использование колонок, содержащих стафилококковый протеин А, который присоединяют к сепараторам плазмы. IgG селективно связывается со стафилококковым протеином, вследствие чего плазмаферез становится более эффективным [139].

В течение последнего десятилетия за рубежом интенсивно иссле­дуют рекомбинантный активированный фактор VII (rFVIIa), который, как полагают, образует комплекс с тканевым фактором (ТФ) и таким обра­зом активирует фактор IX или фактор X [125, 164, 191]. Так как ТФ подвергается воздействию только в месте повреждения, то фактор Vila, образуя здесь активный комплекс, обусловливает эффективный ло­кальный гемостаз [125], а не системную активацию коагуляции крови. Необходимо отметить, что при вьюокой концентрации фактора Vila под­держивать активацию фактора X независимо от ТФ могут моноциты, две и другие тромботические нарушения при лечении Vila фактором отмечены в единичных наблюдениях [202, 238].

Фактор Vila действует независимо от титра ингибитора к фактору VIII. Доказана эффективность rFVIIa (НовоСэвен), который с успехом применяют при хирургических вмешательствах, таких, как синовэкто-мия, фасциотомияи некоторых других [124,127, 211, 247, 253], а также при опасных для жизни геморрагических осложнениях, как заглоточ­ная гематома, кровоизлияние в мозг [245, 246]. Основная сложность терапии обусловлена коротким полупериодом биологической активно­сти фактора VII, в связи с чем препарат вводят каждые 2 ч в дозе от 35 до 120 мг/кг, в зависимости от тяжести геморрагии [110, 163, 183, 203, 205]. При врожденном дефиците фактора VII для получения гемостаза требуются значительно меньшие дозы [208]. В иммунологическом от­ношении FVIIa практически безопасен для больных гемофилией А [117, 235, 238]. Коммерческий препарат, НовоСэвен содержит активаторы

Многоликая гемофилия ________________ 169

плазминогена, в связи с чем рекомендуют дополнительное использо­вание антифибринолитических средств [239].

В классическом варианте течения гемофилии дозу антигемофиль-ного препарата, необходимую для повышения концентрации фактора VIII до желаемого уровня, рассчитывают по разработанной Р.А. Рут-берг и Ю.Н. Андреевым (1970 г) формуле (см. в разделе «Реконструк-тивно-восстановительная хирургия опорно-двигательного аппарата»

Исследованиями Ю.Н. Андреева и Р.Н. Хаметовой было установле­но, что при взаимодействии антигена (фактор VIII) с ингибитором их взаимная нейтрализация происходит в соотношении 1:1. Следователь­но легко рассчитать так называемую нейтрализующую дозу фактора VIII по следующей формуле:

Y = Mx50xC,

где Y- количество фактора Vlil в единицах активности, требующе­еся для полной нейтрализации ингибитора; М - масса тела больного в килограммах; 50 - средний объем плазмы на кг массы тела больного; С - титр ингибитора.

Совершенно очевидно, что у больного гемофилией, осложненной наличием ингибитора, гемостатическую дозу определяют простым сло­жением произведений, полученных по по этим формулам. Получаются большие дозы концентратов фактора, что может составить очень се­рьезную проблему как в количественном, так и экономическом плане, кроме того, это связано с опасностью развития ДВС в ответ на мас­сивное образование комплексов антиген-антитело.

Исходя из современных представлений о нарушениях гомеостаза при гемофилии Аи, в практике лечения больных гемофилией с ингиби­тором мы руководствовались необходимостью воздействовать, по край­ней мере, на две системы: систему гемостаза и систему иммунитета.

Следует обратить внимание на то, что ряд медикаментозных пре­паратов и гемостатических средств может оказывать перекрестное влияние на обе системы [295].

I. Способы воздействия на систему гемостаза включают в себя восстановление нормально действующих и активацию шунтирующих механизмов свертывания крови. С этой целью используют различные препараты и компоненты плазмы:

1. Препараты фактора VIII высокой и промежуточной степени очи-

170______________________ Ю.Н. Андреев

стки из плазмы человека. Их применяют для купирования кровотече­ний, представляющих опасность для жизни больного, и при хирурги­ческих вмешательствах высокой степени риска в дозах, нейтрализую­щих ингибиторные антитела и повышающих концентрацию фактора VIII в циркулирующей крови больного до гемостатического уровня.

2. Свиной фактор VIII (Hiate). Используют по экстренным показани­ям, в том числе при неотложных хирургических вмешательствах у боль­ных с высоким титром ингибитора (более 10 BE).

3. Криопреципитат Помимо фактора VIII, криопреципитат содержит фибриноген, а также в небольшом количестве все остальные факторы свертывания крови, в том числе и факторы VII и V. В силу технологи­ческих особенностей приготовления, определенная часть факторов свертывания в нем находится в активированном виде, что предполага­ет возможность включения шунтирующих механизмов свертывания крови. При частом введении (через каждые 4-6 ч) в больших дозах (1 ДЕ на 2 кг массы тела в сутки) криопреципитат ускоряет процесс обра­зования тромбопластина. Его можно рассматривать также в качестве концентрата гамма-глобулинов, то есть источника антиидиотипичес-ких антител. Кроме того, криопреципитат содержит значительное коли­чество трансформирующего фактора роста - р (ТФР-(3), который ока­зывает выраженное ингибирующее действие на Т-лимфоциты, В-клет-ки, цитокины и СД44 + лимфоциты. ТФР-р также повышает секрецию других цитокинов, дающих иммуносупрессивный эффект, включая IL-44 и11-1100.

4. Активированные препараты протромбинового комплекса. Содер­жат в активированном виде факторы VII, IX и X. В нашей работе ис­пользован препараты Autoplex (фирма Baxter) и Feiba (фирма Иммуно, Австрия). Feiba содержит приблизительно равное количество единиц факторов II, VII, IX и X и небольшое количеств факторов Vlli и V. (М. Wadhwa et al., 1994). Неактивированные препараты «протромбиново­го комплекса» содержат протромбин, проконвертин, фактор Стюарта-Прауэр и фактор IX в неактивном состоянии.

В числе других к этому классу относится отечественный препарат Агемфил В, который впервые получен в ГНЦ (М.А. Ажигирова и соавт. 1995) и прошел клинические испытания в нашей клинике. Механизм действия препаратов этого класса у больных с ингибитором не извес­тен. Фактор VIII представлен в нем низкомолекулярной фракцией коа­гулирующего антигена VIII:C-Ag. Наибольшее значение в активации

Многоликая гемофилия ___________________ 171

шунтирующих механизмов свертывания крови придают фактору Vila. Кроме того, препарат имеет шунтирующую активность, называемую Feiba-активность, которая подобна фактору Ха. В отличие от «класси­ческого» фактора Ха, в Feiba он имеет более высокую молекулярную массу и ингибируется плазменными протеазами в меньшей степени, что может иметь значение для длительного поддержания эффектив­ного гемостаза in vivo.

6. Плазма нативная концентрированная. Содержит все, за исклю­чением антигемофильного глобулина, факторы свертывания крови вдвое большей концентрации, чем в плазме. Часть из них может нахо­диться в ней в активированном виде. Кроме того, ПНК обладает высо­ким онкотическим действием, уменьшает отек тканей в области воспа­ления, оказывая, таким образом, воздействие на проницаемость сосу­дов и сосудистый гемостаз.

7. Рекомбинантный активированный фактор VII (rPVIIa) - НовоСэ-вен, фирма Novo-Nordisk. Данный препарат - новейшее достижение в области получения гемостатических препаратов направленного дей­ствия. Разрабатывался специально для лечения больных гемофили­ей, осложненной ингибитором. Как отмечалось в обзоре литературы, его действие оказалось более многогранным, чем предполагалось. Основу действия препарата составляет взаимодействие его с ткане­вым фактором и кальцием, что создает условие для превращения фак­тора IX в активную форму-фактор 1Ха. Главное преимущество rPVI la-действие, независимое от титра ингибитора, недостаток-очень корот­кий, около 2 ч, полупериод биологической активности, в связи с чем требуется многократное внутривенное введение препарата в течение суток.

По степени увеличения активности использованные в лечении боль­ных гемофилией, осложненной ингибитором, препараты можно условно распределить следующим образом: ПНК -> НППК ->• криопреципитат -> PVIII в нейтрализующей дозе -» АППК -^ свиной фактор VIII, реком­бинантный фактор Vila. Эффективность терапии можно повышать за счет комбинированного применения различных средств. В качестве до­полнительных средств чаще других применяют: кортикостероиды и иммуносупрессоры.

Вспомогательное лечение. Ингибиторы фибринолиза и протео-лиза. Из препаратов этого класса в ГНЦ РАМН на основании многолет­него опыта используют главным образом ингибиторы калликреин-ки-

172 ______________________ Ю.Н. Андреев

ниновой системы: контрикал 2000 х 2 раза в сутки и его аналоги (тра-силол, гордокс). Помимо антипротеолитического действия, они обла­дают антифибринолитической и противовоспалительной активностью, усиливают и пролонгируют действие фактора VIII, замедляют процесс взаимодействия антигена с антителом.

Препараты местного гемостатического действия: отечественный колапол; зарубежные - тиссукол (фирма Бакстер-Иммуно) и тахокомб во время хирургических вмешательств.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 850 | Нарушение авторских прав