АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Применение агемфила В

Агемфил В был использован у 12 больных (19 наблюдений) с инги­битором к фактору VIII, в том числе: гемартроз коленного сустава - 2, плечевого сустава - 4, гематомы подвздошной области - 2, четырех­главой мышцы бедра - 2, двуглавой мышцы плеча - 2, длинной мыш­цы спины - 1, гематурии - 2 и начинающемся желудочно-кишечном кровотечении - 2, каждое из которых расценивалось как легкое или средней степени тяжести, и в 2 тяжелых случаях: обширная расслаи­вающаяся гематома бедра - 1, расслаивающаяся гематома брюшной стенки у больного после экстренной аппендэктомии - 1. Результаты их лечения представлены в табл. 19.

Как следует из представленных в этой таблице данных, в 17 из 19 наблюдений были получены положительные результаты, в том числе отличные и хорошие в 3 случаях гемартрозов, когда об остановке кро­вотечения свидетельствовало быстрое прекращение боли и восстанов­ление функции в пораженном суставе. Следует отметить, что в 3 слу­чаях гемартрозы появились у пациентов во время их пребывания е стационаре, и лечение было начато в кратчайшие сроки после обострения геморрагического диатеза. Эффективным применение пре­парата оказалось также при лечении гематурии, межмышечных гема-

184 ______________________ ЮЛ. Андреев

было связано, по-видимому, с развитием ДВС. Терапия агемфилом была прекращена, начата высокодозная терапия криопреципитатом в сочетании с глюкокортикоидами.

Какой-либо корреляции между уровнем ингибитора перед нача­лом лечения и клиническим результатом не выявлено, но у одного пациента Г., 19 лет, в процессе лечения агемфилом В отмечено сни­жение титра ингибитора. Пациент наблюдался по поводу обширной подкожной гематомы спины и гемартроза левого плечевого сустава. Состояние его расценивали как средней тяжести. Гематома занима­ла всю левую половину спины, спускаясь вниз до поясничной обла­сти. Уровень гемоглобина составлял 78 г/л. Начата гемостатическая терапия агемфилом В - по 1600 ЕД в сутки, длительность лечения -11 дней. Гематома регрессировала. Титр ингибитора понизился с 15,5 до 3,2 BE.

В подавляющем большинстве случаев переносимость препарата была хорошей. Только в 2 наблюдениях в самом начале исследования отмечено повышение температуры тела до 39°С, что было связано с быстрым введением препарата. Реакции у обоих пациентов были ку­пированы введением антигистаминных препаратов и глюкокортикои-дов.

Предпочтительно вводить суточную дозу в виде внутривенных инъ­екций равными дозами через короткие (6-8 ч) интервалы времени.

Существенных изменений коагулограммы в процессе лечения не отмечено. Эффективность оценивают по клиническим данным. Агем-фил в дозе 20-30 ЕД/кг веса тела продолжают вводить до полного пре­кращения боли, купирования перифокального воспаления, регрессии гематомы. Затем дозу препарата снижают до 20 ЕД/кг в сутки. Дли­тельность терапии определяют индивидуально в зависимости от ло­кальных изменений, восстановления функции конечности.

Таким образом, отечественный препарат агемфил В в дозе 20-30 ЕД/кг массы тела может быть использован в качестве аналога зару­бежных препаратов протромбинового комплекса при лечении у боль­ных с ингибитором геморрагии легкой и средней степени тяжести. Ис­пользование более вьюоких доз данного препарата требует дальней­шего исследования.

Многоликая гемофилия

Комбинированная терапия активированными препарата­ми протромбинового комплекса и нейтрализующими доза­ми фактора VIII

Программа терапии включает использование препаратов аутоплекс или Feiba в дозе 80-150 ЕД/ кг массы тела, сразу после которого вво­дят гемофил М в количестве от 100 ЕД фактора Vlll/кг массы тела и выше, что требуется для полной нейтрализации ингибитора.

Лечение проведено 5 больным в возрасте от 9 до 28 лет В 3 случа­ях терапию использовали по жизненным показаниям при забрюшин-ных гематомах в фазе осложнений (IV стадия), когда титр ингибитора составил от 7 до 10 BE, и в 2 случаях при плановых хирургических вмешательствах: корригирующая остеотомия у больного П., 12 лет, у больного Б., 28 лет, при синовкапсулэктомии коленного сустава.

Операция назначается, если с помощью ПАФ удаётся снизить титр антител до 2 BE или ниже, а затем повысить уровень фактора VIII пос­ле инфузии нейтрализующей дозы фактора VIII. При необходимости увеличить концентрацию фактора VIII в крови больного, концентрат фактора VIII вводится дополнительно под контролем данных коагуло-гического исследования крови пациента.

В качестве иллюстрации на рис. 41 показана динамика показателей концентрации фактора VIII и ингибитора, при данном режиме терапии у больного Б., 28 лет

Как следует из представленного графика, в течение первых 3 дней после операции концентрацию фактора VIII удавалось поддерживать выше 30%. Затем уровень снизился до 0%, в то время как титр ингиби­тора повысился сначала до 7 BE (на 4-й день после начала комбини-

Рис. 41. Динами­ка титра ингибитора и концентрации фак­тора VIII при комби-нированой терапии препаратами про­тромбинового комп­лекса и нейтрализую­щими дозами факто­ра VIII у больного Б.

186______________________ Ю.Н. Андреев

рованной терапии) и затем до 23 BE (на 14-е сутки после операции). На 17-й день отмечен гемартроз. Аутоплекс отменен. Назначен Feiba в дозе 4000 ЕД и гемофил М-4000ЕД. Гемартроз купирован. Терапия в том же режиме продолжена в течение последующей недели. В это же время проводился курс ГВО. Повышения уровня фактора VIII не было, но титр ингибитора понизился до 5,2 BE. Течение гладкое - рана зажи­ла первичным натяжением.

Следует отметить, что повышение титра ингибитора на 4-5-й день после терапии нейтрализующими дозами фактора VIII имело место у всех пациентов. При консервативном лечении больных с забрюшин-ными гематомами клинический эффект (уменьшение интенсивности болей), как правило, в ближайшие часы после первого введения АППК и нейтрализующих доз FVIII, но для выведения пациентов из тяжелого состояния интенсивная терапия требовалась в течение 5-7 дней. Су­щественное улучшение состояния больных наступало после снятия интоксикации с помощью плазмафереза. Общая длительность тера­пии составляла от 18 до 43 дней.

Несмотря на свою первоначальную эффективность, терапия по про­грамме АППК+НД FVIII имеет недостаток, так как не блокирует доста­точным образом продукцию ингибитора. Для лечения одного больного требуется, по нашим данным, 80-120000 ЕД (по зарубежным данным, значительно больше) высокоактивных препаратов фактора VIII.

Терапия криопреципитатом с ограниченным использова­нием иммуносупрессии и ВДТ

Программа терапии с использованием криопреципитата при инги-биторных кровотечениях, а также для профилактики их при хирурги­ческих вмешательствах была разработана с учетом реальной ситуа­ции в нашей стране, когда применение высокоактивных зарубежных препаратов сильно ограничено или невозможно. При планировании терапии криопреципитатом исходили из следующих предпосылок:

1. Реакция взаимодействия между фактором VIII и ингибитором зависима от времени, поэтому определенная, небольшая часть вве­денного с криопреципитатом фактора успевает вступить в комплекс с фактором IX, фосфолипидом и Са++.

2. В криопреципитате фактор VIII находится в смеси с рядом дру­гих факторов свертывания, прежде всего фибриногеном и фибронек-тином, концентрация которых повышена. Поэтому при небольшой ак-

Многоликая гемофилия ___________________ 187

тивности фактора VIII процесс свертывания крови in vivo может проте­кать более быстро.

3. Фракционные введения криопреципитата через короткие проме­жутки времени (каждые 4 ч) в суммарной дозе 1 ДЕ криопреципитата на 2 кг массы тела в сутки (эмпирически найденная доза) может спо­собствовать поддержанию гемостаза в результате активации как сис­темы каскада свертывания крови, так и шунтирующих механизмов ге-мокоагуляции.

Исследования, проведенные в динамике гемостатической терапии криопреципитатом, в определенной степени подтверждают теоретичес­кие предположения.

Лечение поданной методике получали 10 больных в возрасте от 15 до 28 лет, в том числе 6 при плановых хирургических вмешательств высокой степени риска.

При консервативном лечении больных с высоким титром ингибито­ра лечение начинают с внутривенного введения преднизолона в дозе 1-2 мг/кг массы тела. При наличии высокого титра ингибитора больно­му вводят внутривенно 200 мг циклофосфана и преднизолон - 90-120 мг/сутки. Сразу же после этого производят инфузию криопреципитата в дозе 1 ДЕ на 6 кг массы тела больного и повторяют ее через каждые 4 ч (суточная доза - 1 ДЕ криопреципитата на 2 кг массы тела). Как правило, кровотечение удается остановить в течение первых суток. Ин­тенсивную гемостатическую терапию криопреципитатом в том же ре­жиме производят в течение 5 дней. Затем интенсивность гемостати­ческой и кортикостероидной терапии уменьшают Терапию криопреци­питатом прекращают через 2,5-3 недели после остановки кровотече­ния, постепенно уменьшают и полностью отменяют кортикостероид-ную терапию, как это принято в обычной практике.

Общую гемостатическую терапию сочетают с применением плаз-мафереза для снятия интоксикации, выведения из организма билиру­бина и нерасщепленных продуктов деградации тканей.

Программа высокодозной терапии криопреципитатом при хирурги­ческих вмешательствах несколько отличается от применяемой при кон­сервативном лечении.

На первом этапе проводят курс ПАФ, необходимый для полного выведения ингибитора или снижения его концентрации до 2-3 BE. Пос­ле этого за 12 ч до предполагаемого хирургического вмешательства больному вводят 200 мг циклофосфана для блокирования продукции

188 ______________________ Ю.Н. Андреев

антител. За 30 мин до операции пациенту вводят нейтрализующие дозы концентрата фактора VIII, так чтобы полностью блокировать остаточ­ную активность ингибитора и повысить содержание фактора VIII до гемостатического уровня. Через 15 мин после введения фактора VIII определяют титр ингибитора и содержание фактора VIII в крови паци­ента.

Если титр ингибитора не определяется, а концентрация фактора VIII в крови больного недостаточно высока, то вводят дополнительное количество фактора VIII, проводят расчет, как при классической гемо­филии.

Если после введения нейтрализующей дозы фактора VIII титр инги­битора повышается, операцию отменяют Проводят динамическое на­блюдение за больным. Через 1 мес процедуру подготовки к операции повторяют, включая плазмаферез и циклофосфан.

Во время операции производят обычные мероприятия, направлен­ные на поддержание гемостаза, регуляцию гемодинамики, волемичес-кого статуса и другие.

В конце вводят фактора VIII - 2-3 ЕД / кг массы тела и циклофос-фана - 200мг

В течение последующих 5-7 дней после операции больному назна­чается криопреципитат в количестве 1 ДЕ на 2 кг массы тела, который вводят равными порциями каждые 4 ч, после чего интервалы и общую суточную дозу криопреципитата постепенно уменьшают

Во всех случаях применения комбинированной высокодозной тера­пии концентратом фактора VIII и криопреципитатом в сочетании с корти-костероидной терапией и ограниченной иммуносупрессией циклофос-фаном были получены положительные результаты.

При расслаивающих гематомах забрюшинного пространства и ко­нечностей боли значительно уменьшились в течение первых суток и затем полностью прекращались в течение 3-5 дней. Общая длитель­ность терапии криопреципитатом составила от 14 до 23 дней.

Наблюдения показали, что взаимодействие ингибитора с фактором VIII носит фазный характер. Как показано на рис. 42 после введения больному Г. (18 лет, массой тела - 56 кг (ОЦП - 3500 мл), титр ингиби­тора - 1,5 BE общее количество циркулирующего в крови ингибитора составило 5250 BE) нейтрализующей дозы ингибитор в крови пациен­та не выявлялся, но уровень фактора VIII повысился до 8,25% вместо теоретически предполагаемого 16-18%. Через час после этого отме-

Многоликая гемофилия

FV1II, % Ингибитор, ЕД

Рис. 42. Особенности взаимодействия ингибитора и фактора VIII у больного Г., 18 лет

Общее количество циркулиру­ющего ингибитора 5250 ЕД, нейтрализующая доза FVIII -6000 Ед.

чено быстрое снижение уровня фактора VIII до 3,1%. Затем его кон­центрация равномерно и медленно снизилась до исходного уровня в течение 23 ч. В то же время титр ингибитора не повышался.

Клиническое наблюдение. Больной Л., 15 лет. Впервые наблюдался в ГНЦ в 1993 г по поводу часто рецидивирующего гемартроза и тугоподвижности пра­вого коленного сустава. Была произведена синовэктомия. Для поддержания гемостаза был использован гемофил М в дозах, принятых для данного типа операций. На пятые сутки после начала гемостатической терапии выявлен ингибитор в титре 13,5 BE, но геморрагические осложнения удалось предотв­ратить назначением преднизолона в дозе 1,5 мг/кг массы тела и Feiba - 50 ЕД на килограмм массы тела. Преодолеть рецидивы тугоподвижности после опе­рации не удалось. Развился сначала фиброзный, а затем костный анкилоз ПКС в порочном положении, что привело к существенным изменениям осанки и нагрузки на мышцы. На этом фоне 8 августа 2000 г. у него отмечено разви­тие массивной (III степень) забрюшинной гематомы справа. На 10-е сутки пос­ле развития гематомы доставлен в ГНЦ РАМН.

При поступлении: состояние тяжелое, страдает от сильной боли в правой половине живота. Положение в постели - вынужденное. Бедро приведено к брюшной стенке живота. Постгеморрагическая анемия -уровень гемоглобина 60 г/л, уровень фактора VIII -0%, уровень ингибитора -12 BE. Назначена тера­пия высокими дозами криопреципитата - 1 ДЕ/кг массы тела. В течение трех дней проводили плазмаферез с эксфузией порядка 1200 мл собственной плаз­мы и заменой ее ПНК и физиологическим раствором. Сразу после окончания третьего плазмафереза больному ввели 200 мг циклофосфана. Титр ингибито­ра снизился до 0. Терапия вьюкими дозами криопреципитата продолжена. Боль полностью прекратились. Терапия криопреципитатом отменена на 27-е сутки. Полная регрессия гематомы через 2 мес.

190 ______ Ю.Н. Андреев

После отмены криопреципитата титр ингибитора вновь повысился до 11,3 BE. Использование внутривенных инфузий гамма-глобулина в дозе 5г в сутки в течение 5 дней для снижения титра ингибитора не дало положительного ре­зультата.

Для устранения порочного положения ПКС рекомендована операция. По­лучено согласие. В качестве подготовки к ней начат курс ПАФ. Титр ингибитора снизился до 2 BE после пятого ПАФ. В качестве подготовки к операции 30.11.2000 больному внутривенно ввели 15080 ед. фактора VIII промежуточ­ной степени очистки. (265 ед/кг массы тела). Уровень фактора VIII в крови боль­ного повысился при этом только до 5,5%.На этом фоне из небольшого меди­ального разреза в нижней трети левого бедра произведена корригирующая остеотомия. Операция проведена малотравматично. Для улучшения местного гемостаза использовали тиссукол - 2,0. Повышенной кровоточивости тканей не отмечено. Кровопотеря составила 200 мл. В течение четырех дней после операции он получал по 30 ЕД (0,6 ЕД на кг массы тела) криопреципитата в сутки, вводимых дробно, равными порциями через каждые 4 ч. В последую­щие дни количество вводимого криопреципитата уменьшили сначала до 25 ЕД в сутки и затем до 20 ЕД в сутки. Общая длительность терапии 13 дней. Титр ингибитора в течение всего периода применения криопреципитата не превы­шал 2 BE. Уровень фактора VIII оставался в пределах от 2 до 4,5%. ПРи этом время свертывания цельной крови было в пределах нормы. Геморрагических осложнений не было. Образование костной мозоли отмечено через 2 месяца после операции. Выписан домой. Повторно осмотрен через 4 мес. Результат операции - благоприятный.

Положительные результаты операций были достигнуты у всех боль­ных, оперированных с использованием высокодозной терапии криоп-реципитатом. Кровотечение отмечено только у одного больного Р., 25 лет, через 16 ч после удаления псевдокисты ягодичной области. При срочной ревизии раны установлено, что кровотечение обусловлено соскальзыванием лигатуры с артерии малого калибра. После перевяз­ки сосуда оно полностью прекратилось и в последующем не возобнов­лялось.

В настоящее время мы не располагаем возможностью точно отве­тить на вопрос о том, какие шунтирующие механизмы коагуляции при использовании высоких доз криопреципитата дают возможность пре­дотвратить кровоточивость.

Коагулогические исследования показали, что под влиянием высо­ких доз криопреципитата достоверно сокращается время рекальцефи-кации плазмы с 347,17+35,42 до 261,83+54,12.0дновременно с этим нормализуются показатели свертывания цельной крови, что указывает

Многоликая гемофилия ___________________ 191

на повышение ее общего свертывающего потенциала. В отдельных случаях имело место повышение функциональной активности тром­боцитов под действием АДФ. Но эти исследования не носили система­тический характер.

Нив одном наблюдении не было отмечено повышения титра ингиби­тора. Закономерно повышалась концентрация общего белка и альбуми­нов в среднем на 24%, что в определенной степени может способство­вать нормальной поддержанию нормальной микроциркуляции в тканях, связыванию токсинов, улучшению условий для репарации тканей.

Особое значение имеет увеличение концентрации гамма глобули­нов, определенная часть которых может блокировать образование ин-гибирующих антител, по-видимому, вследствие наличия в криопреци-питате идиотипических антител, на что, в частности, указывают иссле­дования Gilles et al., 1991. Кроме того, установлена связь интенсивной терапии криопреципитатом с инверсией соотношения Т4/Т8 (Кау et а1.,1984, Klaster eta!., 1985) Важное значение может иметь также повы­шение концентрации интерлейкинов или других медиаторов иммуни­тета, что раскрывает перспективы для дальнейших научных исследо­ваний и разработки новых методов лечения ингибиторной гемофилии.

Следует отметить, что всем нашим пациентам в ближайшие сутки после хирургических вмешательств назначали курс гипербарической оксигенации. При этом значительно быстрее восстанавливается мик­роциркуляция, то есть устраняется один из основных факторов прово­цирующих частые и тяжелые рецидивы кровотечений.

Препарат НовоСэвен (рекомбинантный активированный фактор rVII) был специально разработан Ново-Нордиск для лечения спонтанных и хирургических кровотечений у больных с врожденной и приобретенной гемофилией, осложненной наличием антител (ингибиторов) против факторов Vlil и IX.

НовоСэвен вызывает остановку кровотечения в месте поврежде­ния, независимо от наличия факторов VIII и IX, с помощью образова­ния комплекса с выделившимся тканевым фактором. Этот механизм действия объясняет возможность получения эффективного гемостаза при гемофилии. Введение высоких доз экзогенного рекомбинантного фактора Vila индуцирует гемостаз у больных гемофилией А и В и боль­ных с наличием ингибиторов факторов VIII и IX. Начальные дозы варь­ируют от 70 до 120 мкг/кп Применение меньших доз приводит к менее надежному гемостазу

192______________________ Ю.Н. Андреев

В отделении реконструктивно-восстановительной ортопедии для больных гемофилией препарат НовоСэвен был использован для лече­ния 7 больных в возрасте от 18 до 26 лет с тяжелой формой гемофи­лии А, высоким титром ингибитора и высоким анамнестическим отве­том. Общее количество наблюдений - 13. Показаниями к использова­нию rFVIIa были: необходимость проведения нескольких оперативных вмешательств, включая зндопротезирование коленного сустава - 2 наблюдения; гематома языка и шеи со стридором - 1; профузное кро­вотечение из раны и спонтанно вскрывшейся гематомы - 3 наблюде­ния; купирование обширных гемартрозов - 2 наблюдения; артериаль­ное кровотечение из разрыва простатического отдела уретры - 3 на­блюдения; наложение эпицистостомы -1 наблюдение, удаление псев­докисты бедра - 1 наблюдение. Положительный результат отмечен в 12 из 13 наблюдений.

На основании собственного опыта и совокупности всех доступных для нас данных по использованию rFVIIa мы полагаем, что его основ­ные преимущества состоят в следующем:

- Вызывает локальную активацию тканевого фактора.

- Компенсирует дефицит фактора VIII и фактора IX.

- Обеспечивает быстрый гемостатический эффект

- Риск системной активации свертывания крови минимальный.

- Безопасен в отношении заражения вирусом гепатита.

- Не вызывает образования антител.

- Не требует дополнительных методов лечения (плазмаферез, имму-носупрессия).

Терапию при хирургических вмешательствах мы применяли в 5 слу­чаях. Самая первая операция с использованием rFVIIa была проведе­на впервые в России в ГНЦ РАМН одному из самых тяжелых больных с ингибитором - больному П., 20 лет Ему требовалось одновременное проведение трех операций: зндопротезирование коленного сустава, корригирующая остеотомия таранной кости и ахиллопластика по пово­ду костного анкилоза коленного сустава в порочном положении и уста­новочной деформации стопы по типу pes equinus. Использование у него rAVIIa представляло исключительную важность по следующим основ­ным соображениям:

1. Высокий анамнестический ответ на введение антигена.

2. Наличие тяжелого рубцово-спаечного процесса и обусловлен­ная этим повышенная кровоточивость тканей.

Многоликая гемофилия ______________ 193

3. Опасность вторичных нарушений гемостаза в связи с возмож­ной реактивацией инфекции.

4. Нарушение синтеза витамин К-зависимых факторов свертыва­ния крови (снижение уровня фактора IX до 50%) на фоне периодичес­ки обостряющегося хронического персистирующего гепатита.

Для профилактики кровотечений во время и после операции была использована следующая программа терапии rVlla:

1 - и 2-й день - 62,4мг (111 мкг/кг);

3-5-й день- 28,6мг(51 мкг/кг);

6-14-й день-9,6 мг(0,17 мкг/кг).

На фоне интенсивной терапии рекомбинантным активированным фактором VII отмечается выраженное увеличение концентрации этого фактора в циркулирующей крови больного. Кроме того, сокращается продолжительность АЧТВ, уменьшается фибринолитическая актив­ность. Общая длительность терапии составила 2 недели. Геморраги­ческих осложнений во время применения НовоСэвен не было.

Однако больному требовались дополнительные пластические опе­рации в связи с большим кожным дефектом после 3 операций, кото­рые проводились в условиях ограниченного гемостаза. К сожалению, через год протез пришлось больному удалить в связи с реактивацией инфекции.

Больному П., было также проведено тотальное эндопротезирова-ние левого коленного сустава на фоне гемостатической терапии Но­воСэвен с хорошим результатом. Геморрагических осложнений за вре­мя терапии не было. Больной в удовлетворительном состоянии выпи­сан домой.

НовоСэвен успешно применен при оперативных вмешательствах у больного Г, с псевдоопухолью правого бедра, и у больного А., с псев-допухолью левого коленного сустава, переломом надколенника и ин­фицированными ранами бедра и голени. В обоих случаях перед опе­рацией, во время и после операции НовоСэвен вводили в дозе 90 мкг/ кг Терапия проводили в течение 48 ч с последующим переходом на Feiba и вьюокодозную терапию криопреципитатом. В обоих случаях был достигнут гемостаз.

FVIIa был дополнительно использован для однократного болюсно-го введения с целью купирования обширного острого гемартроза пле­чевого сустава у этого же пациента через несколько месяцев после операции. Ново-Сэвен вводили в дозе 90 мкг/кг массы веса тела - эф-

194 _____________________ Ю.Н. Андреев

фект был положительный и быстрый: боли в области сустава умень­шились в течение часа.

НовоСэвен был применен для остановки кровотечения из самосто­ятельно вскрывшейся инфицированной гематомы (объем более 1000 мл) на бедре у больного Р., 26 лет однократно в дозе 90 мкг/кг После введения rPVIIa кровотечение прекратилось в течение 5 мин. В даль­нейшем проводилась гемостатическая терапия высокими дозами кри-опреципитата.

Больной П, 18 лет, был госпитализирован в ГНЦ РАМН с тупой трав­мой живота, разрывом печени, переломом костей носа, геморрагичес­ким шоком. Была произведена экстренная лапаротомия, ушит разрыв печени. В раннем послеоперационном периоде больной самостоятель­но удалил катетер Фолея, в результате чего произошло ранение урет­ры, которое сопровождалось массивным профузным кровотечением. Для остановки кровотечения больному был введен рекомбинантный активированный фактор Vila, после чего темп кровотечения значительно снизился.

У больного Г., 27 лет, после удаления 5 зубов под местной анестези­ей на фоне терапии Feiba в дозе 40 мг/кг развилась обширная гемато­ма языка и шеи, которые привели к резкому нарушению дыхания, что послужило поводом для экстренной интубации. Гематома резко нарас­тала и продолжалось интенсивное кровотечение из лунок удаленных зубов, а также носовое кровотечение, несмотря на проводимую гемос-татическую терапию Feiba в объеме 6000 ЕД/сутки и иммуносупрес-сию циклофосфаном 200 мг После введения НовоСэвена в объеме 4,8 мг кровотечение остановилось, гематомы перестали увеличивать­ся в размерах. В течение суток проводилась терапия rFVIIa по 90 мкг/ кг каждые 2 ч в течение суток. Состояние пациента стабилизирова­лось. Гематомы стали быстро сокращаться в объеме. В последующие дни гемостатическая терапия осуществлялась Feiba в дозе 40 мг/кг с последующей высокодозной терапией криоперципитатом - 1 ДЕ на 2 кг массы тела дробно по 5 доз каждые 4 ч. Рецидива кровотечения не было. Гематомы регрессировали, проходимость дыхательных путей полностью восстановлена.

Каких-либо осложнений при проведении гемостатической терапии препаратом НовоСэвен ни у одного из наблюдаемых пациентов не было.

Чтобы во время проведения оперативных вмешательств и в ран­нем послеоперационном период был достигнут хороший гемостаз, мы

Многоликая гемофилия ___________________ 195

рекомендуем придерживаться следующей программы гемостатического обеспечения при хирургических вмешательствах препаратом НовоСэ-вен (rFVIIa): 90 мкг/кг - до и после операции, 90 мкг/кг каждые 2 ч в течение 48 ч после операции, 90 мкг/кг через 6 ч в течение 3 последу­ющих дней.

В последующем гемостатическую терапию можно проводить пре­паратом Feiba или высокими дозами криопреципитата.

Собственный, пока еще небольшой, опыт применения FVlia в сово­купности с многочисленными данными литературы показывает, что его использование раскрывает новые возможности для профилактики и лечения кровотечений при ингибиторной форме гемофилии.

Как уже отмечалось ранее, наличие в организме ингибитора вызы­вает определенную инверсию течения заболевания, усугубляя его тя­жесть. У пациентов детского и подросткового возраста отмечено в не­сколько раз более частое, чем у детей без ингибитора, поражение мыщелков бедра и пяточной кости по типу псевдоопухоли [295].

Псевдоопухоль представляет собой инкапсулированное скопление сгустков крови, которое прогрессивно увеличивается в размерах, раз­рушая окружающие мягкие ткани и кости [14]. У некоторых пациентов она достигает громадных размеров, представляет опасность развития некроза тканей, гангрены стопы, сепсиса. Сохранение конечности в таких условиях представляет большую кпиническую проблему. Сохран­ные операции всегда сопровождаются массивной кровопотерей.

У пациентов с гемофилией и ингибитором, несмотря на современ­ные возможности гемостатического обеспечения, риск развития некон­тролируемого кровотечения при хирургических вмешательствах чрез­вычайно высок. Поэтому эффективные альтернативные методы лече­ния имеют большое практическое значение и интерес.

Разработанная нами программа лечения (рис. 43) больных гемофи­лией с псевдоопухолью основана на использовании сандиммун. Тео­ретической предпосылкой для его применения у пациентов с ингиби­тором явилась способность препарата блокировать Т-клеточное звено иммунитета (Т-лимфоциты), предупреждая развитие реакции антиген-антитело и, как мы предполагали, воздействовать на аутоиммунные механизмы формирования псевдоопухоли.

Подтверждением теоретического предположения стала положитель­ная динамика течения репаративного остеогенеза на фоне избранной комбинированной терапии: обратное развитие клинических симптомов.

Ю.Н. Андреев

постепенное восстановле­ние трабекулярной струк­туры кости, пораженной псевдоопухолью.

Клиническое наблюдение. Больной Б., 11 лет, масса тела 23 кг, рост 137 см. Наблюдал­ся в ГНЦ РАМН впервые. Страдает гемофилией А, тя­желая форма. С 1,5 лет мно­гократные рецидивы гемарт­роза сначала коленных и го­леностопных, затем локтевых суставов с последующим раз­витием сгибательной контрак­туры коленных (в 7 лет), голе­ностопных и левого локтево­го суставов (с 9 лет). В декаб­ре 1999 г перенес гнойный менингит с исходом во вторичную эпилепсию. С тех пор самостоятельно не передвигается.

Больной астенического телосложения, тяжелая системная атрофия мышц. Коленные суставы деформированы с вальгусным отклонением 20°. Движения в правом коленном суставе 120/50°, в левом - 100/80°. Деформация левой стопы по типу pes. equinus. По наружной поверхности правой пяточной облас­ти с переходом на голеностопный сустав расположена гематома, спонтанно развившаяся за 3 мес до госпитализации. Гематома не напряженная, кожные покровы над ней синюшного цвета, имеется кровоподтек.

Рентгенологическая картина соответствует гемофилической артропатии коленных суставов III-IV стадии.

Морфологические и биохимические данные исследования крови и мочи без особенностей. Содержание фактора Vlll<1%, ингибитор при первом исследо­вании крови не выявлен.

На первом этапе лечения начато устранение сгибательной контрактуры ко­ленных суставов с помощью этапных гипсовых повязок. Заместительная тера­пия включала введение концентрата фактора VIII в дозе 20-30 ЕД/кг массы тела. На фоне такой гемостатической терапии у пациента внезапно появились рвота «кофейной гущей» и многократный черный жидкий стул, одновременно с этим без видимой травмы возникла обширная напряженная гематома плеча. При повторном исследовании крови выявлен ингибитор к факторуУт в титре 7,2 BE. Начата противоязвенная терапия и гемостатическая терапия большими дозами криопреципитата по разработанной нами схеме - 1 донорская единица на 2 кг

Многоликая гемофилия ___________________ 197

массы тела в сутки. Кровотечение остановлено. В последующие дни стало воз­можным заменить криопреципитат антиингибиторным препаратом Feiba 1000 ЕД в сутки. Титр ингибитора к VIII фактору свертывания снизился с 7,2 BE до 0,52 -1,6 BE, уровень VIII фактора оставался менее 1 %. Желудочно-кишечное кровотечение не возобновлялось, гематома левого плеча регрессировала.

Вместе с тем стала увеличиваться в размерах правая пяточная область. Кожа в области кисты резко истончилась, имбибировалась кровью. На подо­швенной поверхности появился участок флюктуации. Боль здесь приобрела интенсивный характер. На контрольных рентгенограммах отмечено изменение правой пяточной кости по типу псевдоопухоли. Учитывая наличие ингибитора к фактору VIII свертывания, общее тяжелое состояние больного и психологи­ческие особенности пациента (анемия, панический страх хирургического вме­шательства) принято решение лечить консервативно.

Использовали нейтрализующие ингибитор дозы концентрата фактора VIII - 220 ЕД/кг массы тела в сутки в комбинации с иммунносупрессивной терапи­ей сандиммуном 200 мг в сутки. Такая терапия проводилась в течение 23 дней.

На протяжении этого времени отмечена положительная динамика течения гематомы - псевдоопухоли. Сначала уменьшилась и затем полностью прекра­тилась боль. Сократился объем псевдоопухоли. Восстановилась окраска кожи. При рентгенологическом исследовании выявлено уменьшение объема мягко-тканного компонента псевдоопухоли, признаки восстановления структуры кос­ти в области пяточного бугра, а именно восстановление целостности коркового слоя по подошвенной поверхности и частичное закрытие внутреннего дефекта.

С этого момента было продолжено устранение контрактуры коленных сус­тавов с помощью этапных гипсовых повязок. Достигнуто их полное разгиба­ние, что позволило пациенту самостоятельно передвигаться с помощью кос­тылей. Выписан из стационара.

Спустя 4 года при рентгенологическом контроле отмечено восстановление кости на месте предыдущей псевдоопухоли (рис. 44, см. вклейку).

Применение иммунносупрессивной терапии обеспечило, по крайней мере, частичную нейтрализацию аутоагрессивных антител на клеточном и гумораль­ном уровне.

Таким образом, данный клинический пример показывает перспек­тивность комбинированной (гемостатической и иммуносупрессивной) терапии у больных гемофилией, осложненной ингибитором, при кон­сервативном лечении геморрагических кист.

Следует подчеркнуть, что в течение последнего десятилетия смер­тельного исхода при лечении больных с ингибитором в нашем центре не было. У 57 из 60 больных отмечены положительные функциональ­ные и анатомические результаты лечения. Пациенты смогли продол­жить обучение в школе или вернуться к своей профессии.

Многоликая гемофилия

СОКРАЩЕНИЯ

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 771 | Нарушение авторских прав