Применение агемфила В
Агемфил В был использован у 12 больных (19 наблюдений) с ингибитором к фактору VIII, в том числе: гемартроз коленного сустава - 2, плечевого сустава - 4, гематомы подвздошной области - 2, четырехглавой мышцы бедра - 2, двуглавой мышцы плеча - 2, длинной мышцы спины - 1, гематурии - 2 и начинающемся желудочно-кишечном кровотечении - 2, каждое из которых расценивалось как легкое или средней степени тяжести, и в 2 тяжелых случаях: обширная расслаивающаяся гематома бедра - 1, расслаивающаяся гематома брюшной стенки у больного после экстренной аппендэктомии - 1. Результаты их лечения представлены в табл. 19.
Как следует из представленных в этой таблице данных, в 17 из 19 наблюдений были получены положительные результаты, в том числе отличные и хорошие в 3 случаях гемартрозов, когда об остановке кровотечения свидетельствовало быстрое прекращение боли и восстановление функции в пораженном суставе. Следует отметить, что в 3 случаях гемартрозы появились у пациентов во время их пребывания е стационаре, и лечение было начато в кратчайшие сроки после обострения геморрагического диатеза. Эффективным применение препарата оказалось также при лечении гематурии, межмышечных гема-
184 ______________________ ЮЛ. Андреев
было связано, по-видимому, с развитием ДВС. Терапия агемфилом была прекращена, начата высокодозная терапия криопреципитатом в сочетании с глюкокортикоидами.
Какой-либо корреляции между уровнем ингибитора перед началом лечения и клиническим результатом не выявлено, но у одного пациента Г., 19 лет, в процессе лечения агемфилом В отмечено снижение титра ингибитора. Пациент наблюдался по поводу обширной подкожной гематомы спины и гемартроза левого плечевого сустава. Состояние его расценивали как средней тяжести. Гематома занимала всю левую половину спины, спускаясь вниз до поясничной области. Уровень гемоглобина составлял 78 г/л. Начата гемостатическая терапия агемфилом В - по 1600 ЕД в сутки, длительность лечения -11 дней. Гематома регрессировала. Титр ингибитора понизился с 15,5 до 3,2 BE.
В подавляющем большинстве случаев переносимость препарата была хорошей. Только в 2 наблюдениях в самом начале исследования отмечено повышение температуры тела до 39°С, что было связано с быстрым введением препарата. Реакции у обоих пациентов были купированы введением антигистаминных препаратов и глюкокортикои-дов.
Предпочтительно вводить суточную дозу в виде внутривенных инъекций равными дозами через короткие (6-8 ч) интервалы времени.
Существенных изменений коагулограммы в процессе лечения не отмечено. Эффективность оценивают по клиническим данным. Агем-фил в дозе 20-30 ЕД/кг веса тела продолжают вводить до полного прекращения боли, купирования перифокального воспаления, регрессии гематомы. Затем дозу препарата снижают до 20 ЕД/кг в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально в зависимости от локальных изменений, восстановления функции конечности.
Таким образом, отечественный препарат агемфил В в дозе 20-30 ЕД/кг массы тела может быть использован в качестве аналога зарубежных препаратов протромбинового комплекса при лечении у больных с ингибитором геморрагии легкой и средней степени тяжести. Использование более вьюоких доз данного препарата требует дальнейшего исследования.
Многоликая гемофилия
Комбинированная терапия активированными препаратами протромбинового комплекса и нейтрализующими дозами фактора VIII
Программа терапии включает использование препаратов аутоплекс или Feiba в дозе 80-150 ЕД/ кг массы тела, сразу после которого вводят гемофил М в количестве от 100 ЕД фактора Vlll/кг массы тела и выше, что требуется для полной нейтрализации ингибитора.
Лечение проведено 5 больным в возрасте от 9 до 28 лет В 3 случаях терапию использовали по жизненным показаниям при забрюшин-ных гематомах в фазе осложнений (IV стадия), когда титр ингибитора составил от 7 до 10 BE, и в 2 случаях при плановых хирургических вмешательствах: корригирующая остеотомия у больного П., 12 лет, у больного Б., 28 лет, при синовкапсулэктомии коленного сустава.
Операция назначается, если с помощью ПАФ удаётся снизить титр антител до 2 BE или ниже, а затем повысить уровень фактора VIII после инфузии нейтрализующей дозы фактора VIII. При необходимости увеличить концентрацию фактора VIII в крови больного, концентрат фактора VIII вводится дополнительно под контролем данных коагуло-гического исследования крови пациента.
В качестве иллюстрации на рис. 41 показана динамика показателей концентрации фактора VIII и ингибитора, при данном режиме терапии у больного Б., 28 лет
Как следует из представленного графика, в течение первых 3 дней после операции концентрацию фактора VIII удавалось поддерживать выше 30%. Затем уровень снизился до 0%, в то время как титр ингибитора повысился сначала до 7 BE (на 4-й день после начала комбини-
Рис. 41. Динамика титра ингибитора и концентрации фактора VIII при комби-нированой терапии препаратами протромбинового комплекса и нейтрализующими дозами фактора VIII у больного Б.
186______________________ Ю.Н. Андреев
рованной терапии) и затем до 23 BE (на 14-е сутки после операции). На 17-й день отмечен гемартроз. Аутоплекс отменен. Назначен Feiba в дозе 4000 ЕД и гемофил М-4000ЕД. Гемартроз купирован. Терапия в том же режиме продолжена в течение последующей недели. В это же время проводился курс ГВО. Повышения уровня фактора VIII не было, но титр ингибитора понизился до 5,2 BE. Течение гладкое - рана зажила первичным натяжением.
Следует отметить, что повышение титра ингибитора на 4-5-й день после терапии нейтрализующими дозами фактора VIII имело место у всех пациентов. При консервативном лечении больных с забрюшин-ными гематомами клинический эффект (уменьшение интенсивности болей), как правило, в ближайшие часы после первого введения АППК и нейтрализующих доз FVIII, но для выведения пациентов из тяжелого состояния интенсивная терапия требовалась в течение 5-7 дней. Существенное улучшение состояния больных наступало после снятия интоксикации с помощью плазмафереза. Общая длительность терапии составляла от 18 до 43 дней.
Несмотря на свою первоначальную эффективность, терапия по программе АППК+НД FVIII имеет недостаток, так как не блокирует достаточным образом продукцию ингибитора. Для лечения одного больного требуется, по нашим данным, 80-120000 ЕД (по зарубежным данным, значительно больше) высокоактивных препаратов фактора VIII.
Терапия криопреципитатом с ограниченным использованием иммуносупрессии и ВДТ
Программа терапии с использованием криопреципитата при инги-биторных кровотечениях, а также для профилактики их при хирургических вмешательствах была разработана с учетом реальной ситуации в нашей стране, когда применение высокоактивных зарубежных препаратов сильно ограничено или невозможно. При планировании терапии криопреципитатом исходили из следующих предпосылок:
1. Реакция взаимодействия между фактором VIII и ингибитором зависима от времени, поэтому определенная, небольшая часть введенного с криопреципитатом фактора успевает вступить в комплекс с фактором IX, фосфолипидом и Са++.
2. В криопреципитате фактор VIII находится в смеси с рядом других факторов свертывания, прежде всего фибриногеном и фибронек-тином, концентрация которых повышена. Поэтому при небольшой ак-
Многоликая гемофилия ___________________ 187
тивности фактора VIII процесс свертывания крови in vivo может протекать более быстро.
3. Фракционные введения криопреципитата через короткие промежутки времени (каждые 4 ч) в суммарной дозе 1 ДЕ криопреципитата на 2 кг массы тела в сутки (эмпирически найденная доза) может способствовать поддержанию гемостаза в результате активации как системы каскада свертывания крови, так и шунтирующих механизмов ге-мокоагуляции.
Исследования, проведенные в динамике гемостатической терапии криопреципитатом, в определенной степени подтверждают теоретические предположения.
Лечение поданной методике получали 10 больных в возрасте от 15 до 28 лет, в том числе 6 при плановых хирургических вмешательств высокой степени риска.
При консервативном лечении больных с высоким титром ингибитора лечение начинают с внутривенного введения преднизолона в дозе 1-2 мг/кг массы тела. При наличии высокого титра ингибитора больному вводят внутривенно 200 мг циклофосфана и преднизолон - 90-120 мг/сутки. Сразу же после этого производят инфузию криопреципитата в дозе 1 ДЕ на 6 кг массы тела больного и повторяют ее через каждые 4 ч (суточная доза - 1 ДЕ криопреципитата на 2 кг массы тела). Как правило, кровотечение удается остановить в течение первых суток. Интенсивную гемостатическую терапию криопреципитатом в том же режиме производят в течение 5 дней. Затем интенсивность гемостатической и кортикостероидной терапии уменьшают Терапию криопреципитатом прекращают через 2,5-3 недели после остановки кровотечения, постепенно уменьшают и полностью отменяют кортикостероид-ную терапию, как это принято в обычной практике.
Общую гемостатическую терапию сочетают с применением плаз-мафереза для снятия интоксикации, выведения из организма билирубина и нерасщепленных продуктов деградации тканей.
Программа высокодозной терапии криопреципитатом при хирургических вмешательствах несколько отличается от применяемой при консервативном лечении.
На первом этапе проводят курс ПАФ, необходимый для полного выведения ингибитора или снижения его концентрации до 2-3 BE. После этого за 12 ч до предполагаемого хирургического вмешательства больному вводят 200 мг циклофосфана для блокирования продукции
188 ______________________ Ю.Н. Андреев
антител. За 30 мин до операции пациенту вводят нейтрализующие дозы концентрата фактора VIII, так чтобы полностью блокировать остаточную активность ингибитора и повысить содержание фактора VIII до гемостатического уровня. Через 15 мин после введения фактора VIII определяют титр ингибитора и содержание фактора VIII в крови пациента.
Если титр ингибитора не определяется, а концентрация фактора VIII в крови больного недостаточно высока, то вводят дополнительное количество фактора VIII, проводят расчет, как при классической гемофилии.
Если после введения нейтрализующей дозы фактора VIII титр ингибитора повышается, операцию отменяют Проводят динамическое наблюдение за больным. Через 1 мес процедуру подготовки к операции повторяют, включая плазмаферез и циклофосфан.
Во время операции производят обычные мероприятия, направленные на поддержание гемостаза, регуляцию гемодинамики, волемичес-кого статуса и другие.
В конце вводят фактора VIII - 2-3 ЕД / кг массы тела и циклофос-фана - 200мг
В течение последующих 5-7 дней после операции больному назначается криопреципитат в количестве 1 ДЕ на 2 кг массы тела, который вводят равными порциями каждые 4 ч, после чего интервалы и общую суточную дозу криопреципитата постепенно уменьшают
Во всех случаях применения комбинированной высокодозной терапии концентратом фактора VIII и криопреципитатом в сочетании с корти-костероидной терапией и ограниченной иммуносупрессией циклофос-фаном были получены положительные результаты.
При расслаивающих гематомах забрюшинного пространства и конечностей боли значительно уменьшились в течение первых суток и затем полностью прекращались в течение 3-5 дней. Общая длительность терапии криопреципитатом составила от 14 до 23 дней.
Наблюдения показали, что взаимодействие ингибитора с фактором VIII носит фазный характер. Как показано на рис. 42 после введения больному Г. (18 лет, массой тела - 56 кг (ОЦП - 3500 мл), титр ингибитора - 1,5 BE общее количество циркулирующего в крови ингибитора составило 5250 BE) нейтрализующей дозы ингибитор в крови пациента не выявлялся, но уровень фактора VIII повысился до 8,25% вместо теоретически предполагаемого 16-18%. Через час после этого отме-
Многоликая гемофилия
FV1II, % Ингибитор, ЕД
Рис. 42. Особенности взаимодействия ингибитора и фактора VIII у больного Г., 18 лет
Общее количество циркулирующего ингибитора 5250 ЕД, нейтрализующая доза FVIII -6000 Ед.
чено быстрое снижение уровня фактора VIII до 3,1%. Затем его концентрация равномерно и медленно снизилась до исходного уровня в течение 23 ч. В то же время титр ингибитора не повышался.
Клиническое наблюдение. Больной Л., 15 лет. Впервые наблюдался в ГНЦ в 1993 г по поводу часто рецидивирующего гемартроза и тугоподвижности правого коленного сустава. Была произведена синовэктомия. Для поддержания гемостаза был использован гемофил М в дозах, принятых для данного типа операций. На пятые сутки после начала гемостатической терапии выявлен ингибитор в титре 13,5 BE, но геморрагические осложнения удалось предотвратить назначением преднизолона в дозе 1,5 мг/кг массы тела и Feiba - 50 ЕД на килограмм массы тела. Преодолеть рецидивы тугоподвижности после операции не удалось. Развился сначала фиброзный, а затем костный анкилоз ПКС в порочном положении, что привело к существенным изменениям осанки и нагрузки на мышцы. На этом фоне 8 августа 2000 г. у него отмечено развитие массивной (III степень) забрюшинной гематомы справа. На 10-е сутки после развития гематомы доставлен в ГНЦ РАМН.
При поступлении: состояние тяжелое, страдает от сильной боли в правой половине живота. Положение в постели - вынужденное. Бедро приведено к брюшной стенке живота. Постгеморрагическая анемия -уровень гемоглобина 60 г/л, уровень фактора VIII -0%, уровень ингибитора -12 BE. Назначена терапия высокими дозами криопреципитата - 1 ДЕ/кг массы тела. В течение трех дней проводили плазмаферез с эксфузией порядка 1200 мл собственной плазмы и заменой ее ПНК и физиологическим раствором. Сразу после окончания третьего плазмафереза больному ввели 200 мг циклофосфана. Титр ингибитора снизился до 0. Терапия вьюкими дозами криопреципитата продолжена. Боль полностью прекратились. Терапия криопреципитатом отменена на 27-е сутки. Полная регрессия гематомы через 2 мес.
190 ______ Ю.Н. Андреев
После отмены криопреципитата титр ингибитора вновь повысился до 11,3 BE. Использование внутривенных инфузий гамма-глобулина в дозе 5г в сутки в течение 5 дней для снижения титра ингибитора не дало положительного результата.
Для устранения порочного положения ПКС рекомендована операция. Получено согласие. В качестве подготовки к ней начат курс ПАФ. Титр ингибитора снизился до 2 BE после пятого ПАФ. В качестве подготовки к операции 30.11.2000 больному внутривенно ввели 15080 ед. фактора VIII промежуточной степени очистки. (265 ед/кг массы тела). Уровень фактора VIII в крови больного повысился при этом только до 5,5%.На этом фоне из небольшого медиального разреза в нижней трети левого бедра произведена корригирующая остеотомия. Операция проведена малотравматично. Для улучшения местного гемостаза использовали тиссукол - 2,0. Повышенной кровоточивости тканей не отмечено. Кровопотеря составила 200 мл. В течение четырех дней после операции он получал по 30 ЕД (0,6 ЕД на кг массы тела) криопреципитата в сутки, вводимых дробно, равными порциями через каждые 4 ч. В последующие дни количество вводимого криопреципитата уменьшили сначала до 25 ЕД в сутки и затем до 20 ЕД в сутки. Общая длительность терапии 13 дней. Титр ингибитора в течение всего периода применения криопреципитата не превышал 2 BE. Уровень фактора VIII оставался в пределах от 2 до 4,5%. ПРи этом время свертывания цельной крови было в пределах нормы. Геморрагических осложнений не было. Образование костной мозоли отмечено через 2 месяца после операции. Выписан домой. Повторно осмотрен через 4 мес. Результат операции - благоприятный.
Положительные результаты операций были достигнуты у всех больных, оперированных с использованием высокодозной терапии криоп-реципитатом. Кровотечение отмечено только у одного больного Р., 25 лет, через 16 ч после удаления псевдокисты ягодичной области. При срочной ревизии раны установлено, что кровотечение обусловлено соскальзыванием лигатуры с артерии малого калибра. После перевязки сосуда оно полностью прекратилось и в последующем не возобновлялось.
В настоящее время мы не располагаем возможностью точно ответить на вопрос о том, какие шунтирующие механизмы коагуляции при использовании высоких доз криопреципитата дают возможность предотвратить кровоточивость.
Коагулогические исследования показали, что под влиянием высоких доз криопреципитата достоверно сокращается время рекальцефи-кации плазмы с 347,17+35,42 до 261,83+54,12.0дновременно с этим нормализуются показатели свертывания цельной крови, что указывает
Многоликая гемофилия ___________________ 191
на повышение ее общего свертывающего потенциала. В отдельных случаях имело место повышение функциональной активности тромбоцитов под действием АДФ. Но эти исследования не носили систематический характер.
Нив одном наблюдении не было отмечено повышения титра ингибитора. Закономерно повышалась концентрация общего белка и альбуминов в среднем на 24%, что в определенной степени может способствовать нормальной поддержанию нормальной микроциркуляции в тканях, связыванию токсинов, улучшению условий для репарации тканей.
Особое значение имеет увеличение концентрации гамма глобулинов, определенная часть которых может блокировать образование ин-гибирующих антител, по-видимому, вследствие наличия в криопреци-питате идиотипических антител, на что, в частности, указывают исследования Gilles et al., 1991. Кроме того, установлена связь интенсивной терапии криопреципитатом с инверсией соотношения Т4/Т8 (Кау et а1.,1984, Klaster eta!., 1985) Важное значение может иметь также повышение концентрации интерлейкинов или других медиаторов иммунитета, что раскрывает перспективы для дальнейших научных исследований и разработки новых методов лечения ингибиторной гемофилии.
Следует отметить, что всем нашим пациентам в ближайшие сутки после хирургических вмешательств назначали курс гипербарической оксигенации. При этом значительно быстрее восстанавливается микроциркуляция, то есть устраняется один из основных факторов провоцирующих частые и тяжелые рецидивы кровотечений.
Препарат НовоСэвен (рекомбинантный активированный фактор rVII) был специально разработан Ново-Нордиск для лечения спонтанных и хирургических кровотечений у больных с врожденной и приобретенной гемофилией, осложненной наличием антител (ингибиторов) против факторов Vlil и IX.
НовоСэвен вызывает остановку кровотечения в месте повреждения, независимо от наличия факторов VIII и IX, с помощью образования комплекса с выделившимся тканевым фактором. Этот механизм действия объясняет возможность получения эффективного гемостаза при гемофилии. Введение высоких доз экзогенного рекомбинантного фактора Vila индуцирует гемостаз у больных гемофилией А и В и больных с наличием ингибиторов факторов VIII и IX. Начальные дозы варьируют от 70 до 120 мкг/кп Применение меньших доз приводит к менее надежному гемостазу
192______________________ Ю.Н. Андреев
В отделении реконструктивно-восстановительной ортопедии для больных гемофилией препарат НовоСэвен был использован для лечения 7 больных в возрасте от 18 до 26 лет с тяжелой формой гемофилии А, высоким титром ингибитора и высоким анамнестическим ответом. Общее количество наблюдений - 13. Показаниями к использованию rFVIIa были: необходимость проведения нескольких оперативных вмешательств, включая зндопротезирование коленного сустава - 2 наблюдения; гематома языка и шеи со стридором - 1; профузное кровотечение из раны и спонтанно вскрывшейся гематомы - 3 наблюдения; купирование обширных гемартрозов - 2 наблюдения; артериальное кровотечение из разрыва простатического отдела уретры - 3 наблюдения; наложение эпицистостомы -1 наблюдение, удаление псевдокисты бедра - 1 наблюдение. Положительный результат отмечен в 12 из 13 наблюдений.
На основании собственного опыта и совокупности всех доступных для нас данных по использованию rFVIIa мы полагаем, что его основные преимущества состоят в следующем:
- Вызывает локальную активацию тканевого фактора.
- Компенсирует дефицит фактора VIII и фактора IX.
- Обеспечивает быстрый гемостатический эффект
- Риск системной активации свертывания крови минимальный.
- Безопасен в отношении заражения вирусом гепатита.
- Не вызывает образования антител.
- Не требует дополнительных методов лечения (плазмаферез, имму-носупрессия).
Терапию при хирургических вмешательствах мы применяли в 5 случаях. Самая первая операция с использованием rFVIIa была проведена впервые в России в ГНЦ РАМН одному из самых тяжелых больных с ингибитором - больному П., 20 лет Ему требовалось одновременное проведение трех операций: зндопротезирование коленного сустава, корригирующая остеотомия таранной кости и ахиллопластика по поводу костного анкилоза коленного сустава в порочном положении и установочной деформации стопы по типу pes equinus. Использование у него rAVIIa представляло исключительную важность по следующим основным соображениям:
1. Высокий анамнестический ответ на введение антигена.
2. Наличие тяжелого рубцово-спаечного процесса и обусловленная этим повышенная кровоточивость тканей.
Многоликая гемофилия ______________ 193
3. Опасность вторичных нарушений гемостаза в связи с возможной реактивацией инфекции.
4. Нарушение синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови (снижение уровня фактора IX до 50%) на фоне периодически обостряющегося хронического персистирующего гепатита.
Для профилактики кровотечений во время и после операции была использована следующая программа терапии rVlla:
1 - и 2-й день - 62,4мг (111 мкг/кг);
3-5-й день- 28,6мг(51 мкг/кг);
6-14-й день-9,6 мг(0,17 мкг/кг).
На фоне интенсивной терапии рекомбинантным активированным фактором VII отмечается выраженное увеличение концентрации этого фактора в циркулирующей крови больного. Кроме того, сокращается продолжительность АЧТВ, уменьшается фибринолитическая активность. Общая длительность терапии составила 2 недели. Геморрагических осложнений во время применения НовоСэвен не было.
Однако больному требовались дополнительные пластические операции в связи с большим кожным дефектом после 3 операций, которые проводились в условиях ограниченного гемостаза. К сожалению, через год протез пришлось больному удалить в связи с реактивацией инфекции.
Больному П., было также проведено тотальное эндопротезирова-ние левого коленного сустава на фоне гемостатической терапии НовоСэвен с хорошим результатом. Геморрагических осложнений за время терапии не было. Больной в удовлетворительном состоянии выписан домой.
НовоСэвен успешно применен при оперативных вмешательствах у больного Г, с псевдоопухолью правого бедра, и у больного А., с псев-допухолью левого коленного сустава, переломом надколенника и инфицированными ранами бедра и голени. В обоих случаях перед операцией, во время и после операции НовоСэвен вводили в дозе 90 мкг/ кг Терапия проводили в течение 48 ч с последующим переходом на Feiba и вьюокодозную терапию криопреципитатом. В обоих случаях был достигнут гемостаз.
FVIIa был дополнительно использован для однократного болюсно-го введения с целью купирования обширного острого гемартроза плечевого сустава у этого же пациента через несколько месяцев после операции. Ново-Сэвен вводили в дозе 90 мкг/кг массы веса тела - эф-
194 _____________________ Ю.Н. Андреев
фект был положительный и быстрый: боли в области сустава уменьшились в течение часа.
НовоСэвен был применен для остановки кровотечения из самостоятельно вскрывшейся инфицированной гематомы (объем более 1000 мл) на бедре у больного Р., 26 лет однократно в дозе 90 мкг/кг После введения rPVIIa кровотечение прекратилось в течение 5 мин. В дальнейшем проводилась гемостатическая терапия высокими дозами кри-опреципитата.
Больной П, 18 лет, был госпитализирован в ГНЦ РАМН с тупой травмой живота, разрывом печени, переломом костей носа, геморрагическим шоком. Была произведена экстренная лапаротомия, ушит разрыв печени. В раннем послеоперационном периоде больной самостоятельно удалил катетер Фолея, в результате чего произошло ранение уретры, которое сопровождалось массивным профузным кровотечением. Для остановки кровотечения больному был введен рекомбинантный активированный фактор Vila, после чего темп кровотечения значительно снизился.
У больного Г., 27 лет, после удаления 5 зубов под местной анестезией на фоне терапии Feiba в дозе 40 мг/кг развилась обширная гематома языка и шеи, которые привели к резкому нарушению дыхания, что послужило поводом для экстренной интубации. Гематома резко нарастала и продолжалось интенсивное кровотечение из лунок удаленных зубов, а также носовое кровотечение, несмотря на проводимую гемос-татическую терапию Feiba в объеме 6000 ЕД/сутки и иммуносупрес-сию циклофосфаном 200 мг После введения НовоСэвена в объеме 4,8 мг кровотечение остановилось, гематомы перестали увеличиваться в размерах. В течение суток проводилась терапия rFVIIa по 90 мкг/ кг каждые 2 ч в течение суток. Состояние пациента стабилизировалось. Гематомы стали быстро сокращаться в объеме. В последующие дни гемостатическая терапия осуществлялась Feiba в дозе 40 мг/кг с последующей высокодозной терапией криоперципитатом - 1 ДЕ на 2 кг массы тела дробно по 5 доз каждые 4 ч. Рецидива кровотечения не было. Гематомы регрессировали, проходимость дыхательных путей полностью восстановлена.
Каких-либо осложнений при проведении гемостатической терапии препаратом НовоСэвен ни у одного из наблюдаемых пациентов не было.
Чтобы во время проведения оперативных вмешательств и в раннем послеоперационном период был достигнут хороший гемостаз, мы
Многоликая гемофилия ___________________ 195
рекомендуем придерживаться следующей программы гемостатического обеспечения при хирургических вмешательствах препаратом НовоСэ-вен (rFVIIa): 90 мкг/кг - до и после операции, 90 мкг/кг каждые 2 ч в течение 48 ч после операции, 90 мкг/кг через 6 ч в течение 3 последующих дней.
В последующем гемостатическую терапию можно проводить препаратом Feiba или высокими дозами криопреципитата.
Собственный, пока еще небольшой, опыт применения FVlia в совокупности с многочисленными данными литературы показывает, что его использование раскрывает новые возможности для профилактики и лечения кровотечений при ингибиторной форме гемофилии.
Как уже отмечалось ранее, наличие в организме ингибитора вызывает определенную инверсию течения заболевания, усугубляя его тяжесть. У пациентов детского и подросткового возраста отмечено в несколько раз более частое, чем у детей без ингибитора, поражение мыщелков бедра и пяточной кости по типу псевдоопухоли [295].
Псевдоопухоль представляет собой инкапсулированное скопление сгустков крови, которое прогрессивно увеличивается в размерах, разрушая окружающие мягкие ткани и кости [14]. У некоторых пациентов она достигает громадных размеров, представляет опасность развития некроза тканей, гангрены стопы, сепсиса. Сохранение конечности в таких условиях представляет большую кпиническую проблему. Сохранные операции всегда сопровождаются массивной кровопотерей.
У пациентов с гемофилией и ингибитором, несмотря на современные возможности гемостатического обеспечения, риск развития неконтролируемого кровотечения при хирургических вмешательствах чрезвычайно высок. Поэтому эффективные альтернативные методы лечения имеют большое практическое значение и интерес.
Разработанная нами программа лечения (рис. 43) больных гемофилией с псевдоопухолью основана на использовании сандиммун. Теоретической предпосылкой для его применения у пациентов с ингибитором явилась способность препарата блокировать Т-клеточное звено иммунитета (Т-лимфоциты), предупреждая развитие реакции антиген-антитело и, как мы предполагали, воздействовать на аутоиммунные механизмы формирования псевдоопухоли.
Подтверждением теоретического предположения стала положительная динамика течения репаративного остеогенеза на фоне избранной комбинированной терапии: обратное развитие клинических симптомов.
Ю.Н. Андреев
постепенное восстановление трабекулярной структуры кости, пораженной псевдоопухолью.
Клиническое наблюдение. Больной Б., 11 лет, масса тела 23 кг, рост 137 см. Наблюдался в ГНЦ РАМН впервые. Страдает гемофилией А, тяжелая форма. С 1,5 лет многократные рецидивы гемартроза сначала коленных и голеностопных, затем локтевых суставов с последующим развитием сгибательной контрактуры коленных (в 7 лет), голеностопных и левого локтевого суставов (с 9 лет). В декабре 1999 г перенес гнойный менингит с исходом во вторичную эпилепсию. С тех пор самостоятельно не передвигается.
Больной астенического телосложения, тяжелая системная атрофия мышц. Коленные суставы деформированы с вальгусным отклонением 20°. Движения в правом коленном суставе 120/50°, в левом - 100/80°. Деформация левой стопы по типу pes. equinus. По наружной поверхности правой пяточной области с переходом на голеностопный сустав расположена гематома, спонтанно развившаяся за 3 мес до госпитализации. Гематома не напряженная, кожные покровы над ней синюшного цвета, имеется кровоподтек.
Рентгенологическая картина соответствует гемофилической артропатии коленных суставов III-IV стадии.
Морфологические и биохимические данные исследования крови и мочи без особенностей. Содержание фактора Vlll<1%, ингибитор при первом исследовании крови не выявлен.
На первом этапе лечения начато устранение сгибательной контрактуры коленных суставов с помощью этапных гипсовых повязок. Заместительная терапия включала введение концентрата фактора VIII в дозе 20-30 ЕД/кг массы тела. На фоне такой гемостатической терапии у пациента внезапно появились рвота «кофейной гущей» и многократный черный жидкий стул, одновременно с этим без видимой травмы возникла обширная напряженная гематома плеча. При повторном исследовании крови выявлен ингибитор к факторуУт в титре 7,2 BE. Начата противоязвенная терапия и гемостатическая терапия большими дозами криопреципитата по разработанной нами схеме - 1 донорская единица на 2 кг
Многоликая гемофилия ___________________ 197
массы тела в сутки. Кровотечение остановлено. В последующие дни стало возможным заменить криопреципитат антиингибиторным препаратом Feiba 1000 ЕД в сутки. Титр ингибитора к VIII фактору свертывания снизился с 7,2 BE до 0,52 -1,6 BE, уровень VIII фактора оставался менее 1 %. Желудочно-кишечное кровотечение не возобновлялось, гематома левого плеча регрессировала.
Вместе с тем стала увеличиваться в размерах правая пяточная область. Кожа в области кисты резко истончилась, имбибировалась кровью. На подошвенной поверхности появился участок флюктуации. Боль здесь приобрела интенсивный характер. На контрольных рентгенограммах отмечено изменение правой пяточной кости по типу псевдоопухоли. Учитывая наличие ингибитора к фактору VIII свертывания, общее тяжелое состояние больного и психологические особенности пациента (анемия, панический страх хирургического вмешательства) принято решение лечить консервативно.
Использовали нейтрализующие ингибитор дозы концентрата фактора VIII - 220 ЕД/кг массы тела в сутки в комбинации с иммунносупрессивной терапией сандиммуном 200 мг в сутки. Такая терапия проводилась в течение 23 дней.
На протяжении этого времени отмечена положительная динамика течения гематомы - псевдоопухоли. Сначала уменьшилась и затем полностью прекратилась боль. Сократился объем псевдоопухоли. Восстановилась окраска кожи. При рентгенологическом исследовании выявлено уменьшение объема мягко-тканного компонента псевдоопухоли, признаки восстановления структуры кости в области пяточного бугра, а именно восстановление целостности коркового слоя по подошвенной поверхности и частичное закрытие внутреннего дефекта.
С этого момента было продолжено устранение контрактуры коленных суставов с помощью этапных гипсовых повязок. Достигнуто их полное разгибание, что позволило пациенту самостоятельно передвигаться с помощью костылей. Выписан из стационара.
Спустя 4 года при рентгенологическом контроле отмечено восстановление кости на месте предыдущей псевдоопухоли (рис. 44, см. вклейку).
Применение иммунносупрессивной терапии обеспечило, по крайней мере, частичную нейтрализацию аутоагрессивных антител на клеточном и гуморальном уровне.
Таким образом, данный клинический пример показывает перспективность комбинированной (гемостатической и иммуносупрессивной) терапии у больных гемофилией, осложненной ингибитором, при консервативном лечении геморрагических кист.
Следует подчеркнуть, что в течение последнего десятилетия смертельного исхода при лечении больных с ингибитором в нашем центре не было. У 57 из 60 больных отмечены положительные функциональные и анатомические результаты лечения. Пациенты смогли продолжить обучение в школе или вернуться к своей профессии.
Многоликая гемофилия
СОКРАЩЕНИЯ
Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 780 | Нарушение авторских прав
|