АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Реакции электрофильного замещения атома водорода

Электрофильное замещение атома водорода в пиридине и его производых протекает с большим трудом, что объясняется с одной стороны электроноакцепторным действием атома азота. Если принять парциальный фактор скорости замещения водорода в бензоле за 1, то для пиридина он оказывается равным 10^-6. Но поскольку пиридины представляют собой основания, а боль-шинство электрофильных реагентов – это кислоты, то в реакцию чаще всего вступает катион пиридиния, для которого парциальный фактор скорости лежит в интерале 10^-18 – 10^-20. По этой, вероятно, причине незамещенный пиридин не вступает в реакции Фриделя-Крафтса, Манниха, Геша, не нитрозируется и не реагирует с солями диазония.

Как в молекуле пиридина, так и в катионе пиридиния, электрофильной атаке подвергается β-углеродный атом, что объясняют большей устойчивостью соответствующего σ-комплекса и меньшей энергии активации при его образовании.

Как показывают кинетические исследования относительная активность реакционных центров по отношению к электрофилам такова:

С³ > С² >> С⁴

Нитрование

Их всех типов реакций электрофильного замещения в ряду пиридина наиболее подробно и глубоко изучено нитрование. Нитрование пиридинов с высокой основностью (рК_а> 1.0) идет с участием протонированной формы, а слабоосновных (рК < -2.5) – с участием свободного основания. Пиридины, для которых величина рК_а меняется в диапазоне от -2.5 до +1.0, нитруются гораздо легче своих аналогов с высокой основностью.

Для нитрования пиридина требуются исключительно жесткие условия: нитрат натрия и дымящая серная кислота в качестве нитрующей смеси и тем-пература порядка 300°С.

Но даже в таких условиях выход 3-нитропиридина не превышает 6%. Низкие выходы соответствующих нитропроизводных получены в результате нитрования α-пиколина (5-нитро-2-метилпиридин получен с выходом:%), 2,4-лу-тидина. 2,4,6-Коллидин нитруется нитратом натрия в дымящей серной кис-лоте при 100°С, давая 2,4,6-триметил-3-нитропиридин с выходом 90%. Электронодонорные метильные группы делают гетероцикл более восприимчивым к электрофильной атаке, и хотя в реакцию вступает протонированный субст-рат, парциальный фактор скорости в этом случае увеличивается до 3.5·10^-12.

Невысокая реакционная способность пиридинового кольца по отношению в электрофильной атаке подтверждается нитрованием 2-фенилпириди-на: в результате реакции образуются 2-(п -нитрофенил)-, 2-(м -нитрофенил)- и 2-(о -нитрофенил)пиридины с выходами 42, 35 и 5%, соответственно.

Сульфирование

Сульфирование пиридина серной кислотой протекает с заметной скоростью при 220°С только в присутствии сульфата ртути в качестве катализатора (без катализатора реакция практически не идет).

Выход пиридин-3-сульфокислоты достаточно высок и достигает 70%. Возможной причиной этого является электронодонорное действие атома ртути, координирующгося с атомом азота.

2,6-Бис(трет -бутил)пиридин сульфируется оксидом серы (VI) с образованием 2,6-бис(трет -бутил)пиридиниевой соли 2,6-бис(трет -бутил)пи-ридин-3-сульфокислоты.

По-видимому, объемные трет -бутильные группы препятствуют координации атомов азота и серы, что делает невозможным образование соответствующего 1-сульфоната.

Галогенирование

Электрофильное галогенирование «простых» пиридинов требует жестких условий. Так, 3-хлорпиридин получается с выходом 30-35% при хлорировании пиридина в присутствии большого избытка хлорида алюминия.

Не исключено, что в данных условиях пиридин реагирует в виде комплекса с AlCl₃.

Бромирование пиридина протекает достаточно легко, если в качестве реагента используется раствор брома в олеуме. Главным продуктом является 3-бромпиридин (выход до 90%), а в качестве побочных продуктов фиксируются дибромпиридины. Эта реакции включают, по-видимому, стадию электрофильной атаки катиона Br⁺ на комплекс пиридина с оксидом серы (VI).

Меркурирование

Пиридин можно меркурировать, нагревая его с ацетатом ртути при 170-180°С.

Меркурирование дает главным образом пиридин-3-меркурацетат, который можно превратить в меркурхлорид и далее в 3-бромпиридин.

Реакции активированных пиридинов со слабыми электрофилами.

Сильные электронодонорные заместители, находящиеся в пиридиновом кольце, увеличивают воприимчивость последнего к атаке слабых электрофилов. 2-Гидроксипиридин, как азосотавляющая компонента, реагируют с солями диазония с образованием 5-арилазо-2-гидроксипиридина.

Другая характерная реакция активированного ароматического кольца – нит­розирование, по-видимому, не идет с монозамещенными пиридинами.

2,6-Диамино- и 2,6-дигидроксипиридины успешно нитрозируются в положение 3.

Явление ориентации при электрофильном замещении атома водорода

в пиридине

Введение заместителя в пиридиновый цикл меняет распределение электронной плотности в последнем, что может повлиять на направление электрофильной атаки. Поскольку пиридиновый цикл является электронодефицитным по сравнению с бензольным, реакции электрофильного замещения в молекуле пиридина, содержащий электроноакцепторный заместитель, неиз-вестны. По этой причине будут рассмотрены реакции пиридинов, содержащих электронодонорные заместители.

Электронодонорные заместители (-ОН, -OMe, -NH₂), находящиеся в положении 2, «направляют» электрофильную частицу в положения 3,5 или 3 и 5, что можно рассматривать как результат «согласованной» ориентации.

В случае нитрования 2-аминопиридина первоначально образуется соответствующий нитрамин, который затем перегруппировывается в 3- и 5-нитропири-дины.

Электронодонорная группа в положении 3 активирует положения 2,4 и

6 пиридинового кольца, т.е. ведет себя как ориентант первого рода. Так, 3-гидроксипиридин иодируется иодидом натрия в присутствии гипохлорита натрия в метаноле с образованием 3-гидрокси-6-иодпиридина, а в условиях конденсации Манниха дает 3-гидрокси-2-диметилминометилипиридин.

В результате бромирования 3-амиропиридина получена смесь 2-бром-, 2,6-дибром- и 2.4,6-трибромпиридинов.

Электронодонорная группа в положении 4 активирует положения 3 и

5 пиридинового кольца. 3,5-Дибром-4-гидроксипиридин получен в результате бромирования 4-гидроксипиридина.

Реакции нуклеофильного замещения атома водорода.

Направление нуклеофильной атаки на пиридиновое кольцо определяется с одной стороны распределением электронной плотности в нереагирующей молекуле, а с другой стороны - большей стабильностью аниона, образу-ющегося в результате присоединения нуклеофила к α-углеродному атому.

Аминирование

Из реакций этого типа наиболее изучено аминирование по Чичибабину: превращение пиридина в 2-аминопиридин под действием амида натрия. В апротонных средах реакция идет при 100-160°С в течение нескольких часов, в жидком аммиаке (-33°С) процесс может затянуться на неделю. Механизм реакции Чичибабина впервые предложили в 1930 г. Циглер и Цайзер. Соглас-но существующей точке зрения реакция протекает по механизму присоедине-ния-отщепления.

Считается, что взаимодействие начинается с координации атомов азота пиридина и атома натрия, за которой следует присоединение амид-аниона в α-углеродному атому (образование комплекса Циглера). Ключевая стадия реакции Чичибабина – ароматизация интермедиатов. Есть основания полагать, что в этом процессе очень важную роль играет не столько комплекс Циглера, сколько динатриевое производное.

Аминопиридины существуют преимущественно в аминоформе, однако протон присоединяется к гетероциклическому атому азота.

Гидроксилирование

Введение гидроксильной группы в молекулу пиридина требует очень высоких температур. Так, взаимодействие пиридина с гидроксидом натрия при 320°С приводит с невысоким выходом к натриевому производному α-пиридона.

Алкилирование и арилирование.

Введение алкильных и арильных групп в молекулу пиридина возможно действием литийорганических соединений. Реакция с алкил- и ариллитиевыми соединениями состоит из двух отдельных стадий. Литийорганическое соединение легко присоединяется к связи N₁-С₂ молекулы пиридина с образование литиевой соли 2-замещенного 1,2-дигидропиридина, которую можно выделить.

Для получения 2-замещенного пиридина эту соль необходимо окислить.

В случае бензиллития первоначально имеет место 1,4-присоединение этого реагента, что в итоге позволяет получить 4-бензилпиридин.

Своеобразное поведение бензиллития в реакции с пиридином трудно объяснимо.

Реакции нуклеофильного замещения галогенов и других групп.

Галогенпиридины аналогично галогенбензолам реагируют с нуклеофилами по механизмам присоединения-отщепления (АЕ) и отщепления присоединения (ЕА). Реализация того или иного механизма зависит от положения заместителя в кольце пиридина. Так, галогены в 2-галогенопиридинах относительно легко замещаются широким рядом нуклеофилов.

Галоген в положении 4 часто замещается еще легче: константы скорости реакции 2- и 4-хлорпиридинов с этилатом натрия равны, соответственно, 2.2´10^-9 и 8.7´10^-8 л/моль×сек.

Нуклеофильное замещение галогена в положении 3 протекает с меньшими скоростями и часто приводит к смеси продуктов.

45% 25%

По-видимому в случае 3-галогенопиридинов нуклеофильное замещение протекает по механизму S_N(EA) (Substitution Nucleophilic Elimination Addition) – замещение по механизму отщепления-присоединения.

Используя различную склонность к замещению атомов галогена, находящихся в положениях, например, 3 и 4, можно провести селективное замещение одного их галогенов.

В 1970 году Баннет и Ким, исследуя нуклеофильное замещение галогена в неактивированных аренах, открыли механизм, который назвали S_RN1, «замещение радикальнонуклеофильное, мономолекулярное». Позднее этот механизм был «обнаружен» и в ряду других гетероциклов. Необходимое условие протекания реакции – наличие донора электронов.

S_RN1 – по существу цепной механизм: первая стадия представляет собой инициирование, а последняя – ее рост. Приведенная здесь реакция лежит в основе препаративного синтеза 3-пиридилацетона.

Реакции радикального замещения атома водорода

Подобно бензолу и другим ароматическим углеводородам пиридин ре-агирует с различными радикалами, давая продукты замещения атома водорода. Данные реакции протекают по механизму присоединения-отщепления (АЕ), что предполагает образование замещенного пиридинильного радикала в качестве интермедиата. Главная особенность таких реакций- преимущественное образования 2-замещенного пиридина.

Считается, что пиридинильный радикал, образовавшаяся в результате присоединения к атому углерода С² более стабилен по сравнению с альтернативными. Присоединение атакующего радикала к атому С³ пиридина возможно лишь в том случае, когда положения 2 и 4 заняты.

Галогенирование

Если проводить галогенирование пиридина при температурах, обеспечивающих гомолитический распад молекул хлора (270°С) и брома (500°С), полученные в результате реакции продукты будут отличаться от соединений, образующихся при более низких температурах.

Основными продуктами реакции является 2-галогенпиридины, а в качестве минорных – 2,6-дигалогенпиридины.

Алкилирование

Метильный радикал, генерируемый термолизом пероксида диацетила (или другим способом) в нейтральной среде замещает атом водорода в всех положениях кольца пиридина, что приводит к смеси α-, β- и γ-пиколинов в соотношении 62.7:20.3:17.0%.

2- трет -Бутилпиридин является основным продуктом взаимодействия пиридина с триметилуксусной кислотой в водной серной кислоте в присутствии нитрата серебра и персульфата аммония. Считается, что в данных условиях триметилуксусная кислота расщепляется до трет -бутильного радикала.

Арилирование

Из всех реакций радикального арилирования пиридина наиболее изучено фенилирование. Фенильный радикал генерируется из пероксида бензоила, тетрабензоата свинца или солей диазония.

55% 30% 15%

Независимо от «источника» фенильного радикала соотношение изомерных фенилпиридинов остается практически постоянным.

Ацилирование

С препаративной точки зрения больший интерес представляет ацилирование пиридина. Ацильные радикалы легко генерируются из альдегидов, пероксидов и солей двухвалентного железа.

В результате реакции образуется смесь 2- и 4-ацилпиридинов.

В присутствии пероксида водорода и солей двухвалентного железа формамид превращается в карбамоильный радикал, который взаимодействует с пиридином. Эта реакция позволяет получать амиды пиколиновой и изоникотиновой кислот.

Реакции окисления и восстановления.

Пиридиновый цикл достаточно устойчив к действию окислителей. Водный раствор перманганата калия (100°С, запаянная трубка) окисляет пиридин до диоксида углерода. В кислой среде окисление происходит очень медленно, в щелочной – быстрее. Окисление алкилпиридинов приводит к соответствующим кислотам. Так, окислением b-пиколина получают никотиновую кислоту.

Диоксид селена окисляет алкильные группы, находящиеся в a- или g-поло-

жениях пиридинового цикла.

В результате взаимодействия пиридина с пероксидом водорода образуется пиридин-N-оксид.

Аналогично пиридину с пероксидом водорода реагируют гомологи первого.

N-Оксиды пиридина и его гомологов обладают чрезвычайно интересными химическими свойствами, отличающимися от свойств самих пиридинов, а также пиридиниевых солей.

Восстановление пиридина водородом «в момент выделения» - при действии натрия на спиртовый раствор первого - приводит к пиперидину (Вышнеградский).

Пиперидин образуется и в результате каталитического гидрирования () пиридина.

Пиридин реагирует с алюмогидридом лития с образованием комплекса, в состав которого входят 1,2- и 1.4-дигидропиридины.

Боргидрид натрия восстанавливает только производные пиридина с электроноакцепторными заместителями. Так, нитрил никотиновой кислоты можно превратить 1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-карбонитрил или 1,4-дигидропири-дин-3-карбонитрил, если проводить восстановление в этаноле или пиридине, соответственно.

Свойства солей пиридиния

Отличительные особенности солей алкилпиридиния заключаются в высокой склонности к реакциям нуклеофильного присоединения и замещения по a- и g-положениям, иногда сопровождающимся раскрытием цикла, а также в легком отщеплении протона от алкильных групп, находящихся в a- и g-положениях.

Соли алкилпиридиния, будучи более электронодефицитными по сравнению с пиридином, реагируют в такими нуклеофилами, как реактивы Гриньяра.

В простейших случаях имеет место присоединение нуклеофильной частицы к атому углерода С² и образующиеся 2-замещенные 1,2-дигидропиридины могут быть выделены, но что более важно в синтетическом плане, их можно легко окислить.

Существует много примеров, когда присоединение нуклеофильного реагента к атому углерода С² соли пиридиния влечет за собой раскрытие пиридинового цикла, чему способствует наличие электроноакцепторного заместителя у атома азота. В качестве примера можно привести синтез азулена, одной из стадий которого является дециклизация соли Цинке – хлорида 1-2,4-динитрофенилпиридиния.

Соли алкилпиридиния при нагревании до 200-300°С превращаются в с

оли 2- и 4-алкилпиридинов в соотношении приблизительно 2:1.

Эта реакция получила название перегруппировки А.Ладенбурга.

Синтез и свойства пиридин-N-оксида.

Пиридин-N-оксид, образующийся в результате окисления пиридина пе-роксидами, нашел достаточно широкое применение в органическом синтезе. Электроноизбыточный атом кислорода, связанный с азотом, делает пиридиновый цикл более восприимчивым к электрофильной атаке. Так, нитрование пиридин-N-оксида нитрующей смесью в сравнительно мягких условиях приводит с высоким выходом к 4-нитропирдин-N-оксиду, нагревание которого с серой или трифенилфосфином позволяет получить 4-нитропиридин.

Нитрование пиридин-N-оксида бензоилнитратом протекает по другой схеме и приводит к 3-нитропиридин-N-оксиду.

Бромирование пиридин-N-оксида

Практическое использование производных пиридина.

Соединения, содержащие пиридиновый цикл, нашли широкое применение в различных областях производства, сельского хозяйства, медицины, науки. Так, продуктом крупнотоннажного производства является 2-метил-5-этилпиридин, дегидрирование которого дает 5-винил-2-метилпиридин. При совместной полимеризации 1,3-бутадиена и 5-винил-2-метидпиридина получают бутадиенвинилметилпиридиновый каучук, из которого изготавливают изделия, отличающиеся устойчивостью к истиранию, и морозостойкостью.

Некоторые производные пиридина используются для синтеза поверхностно-активных веществ, поскольку обладают эмульгирующими и гидрофобизирующими свойствами. Среди представителей подобных веществ можно выделить «зелан»

Многие производные пиридина проявляют биологическую активность и применяются в сельском хозяйстве и медицине. Так, 4-амино-3,5,6-три-хлорпиридин-2-карбоновая кислота под торговой маркой «тордон» используется как гербицид.

зелан тордон

Никотиновая кислота и ее незамещенный амид и N,N-диэтиламиды - известные?????? препараты.

никотиновая витамин РР кордиамин

кислота

Некоторые производные изоникотиновой кислоты завоевали широкую известность как лекарственные средства для борьбы с туберкулезом: фтивазид, тубазид, метазид.

фтивазид, тубазид, метазид

Вопросы для самоконтроля.

1. Методом Ганча получите 2,6-дифенилпиридин.

2. Методом Янца-МакКеллога получите 2,3,4,5-пентаметилпиридин.

3. 4,5-Диметил-1,3-оксазол и акриловую кислоту нагревали в бензоле несколько часов. В результате было получено соединение состава С₈Н₉NO₂. Каковы его структура и название?

4. Предложите схему синтеза и структурную формулу фузариновой кислоты, если в качестве исходных используются 1-этокси-1-гексен, метилвинилкетон и гидроксиламин в качестве источника азота.

5. Какое производное пиридина может быть получено, если в качестве исходных используются метиловый эфир ацетилпировиноградной кислоты и амид циануксусной кислоты?

6. Как называется продукт взаимодействия метиловых эфир ацетилпировиноградной и аминокротоновой кислот? Напишите уравнение реакции.

7. Какое производное пиридина может образоваться в результате взаимодействия 2,5-диметилпиррола с хлороформом в присутствии этилата натрия?

Библиографический список

1. Химическая энциклопедия.

2. Дж.Джоуль, К.Миллс. Химия гетероциклических соединений. М.Мир.2004.

3. Общая органическая химия. Под ред.Д.Бартона и У.Д.Оллиса. Т.8.М.Химия.1985. С.15-117.

ГЛАВА 2. ХИНОЛИН

Хинолин был обнаружен в каменноугольной смоле в 1834 году Ф.Рун-ге, который назвал его лейколом. В 1842 году Ш.Жерар получил хинолин, пе-регоняя хинин со щелочью, а А.Лоран установил его элементный состав. Дж.Дьюар (1870 г.) высказал предположение, что хинолин имеет такое же от-ношение к нафталину, как пиридин к бензолу. Синтетически хинолин был получен В.Кенигсом в 1879 году перегонкой N-аллиланилина над раскаленным оксидом свинца.

Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 2462 | Нарушение авторских прав