АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Особенности клинической картины

К таким особенностям относятся многообразие проявлений, разный возраст начала болезни, прогредиентность клинической картины и хроническое течение, тяжесть течения, обусловливающая инвалидность с детства и меньшую продолжительность жизни.

Симптоматика каждой генной болезни очень многообразна. Как правило, патологическим процессом затрагивается не одна система или орган, а несколько органов уже на первичных этапах формирования болезни. Это касается болезней, проявляющихся в нарушении процессов эмбрионального развития (врожденные пороки развития), наследственных болезней обмена веществ и комбинированных болезней. Биологической основой многообразия проявлений генных болезней служит генный контроль первичных механизмов обмена или морфогенетических процессов.

Для некоторых групп болезней вовлечение в патологический процесс многих органов и тканей обусловлено тем, что первичный дефект локализован в клеточных или межклеточных структурах многих органов. Например, при наследственных болезнях соединительной ткани нарушен синтез специфического для каждой болезни белка той или иной волокнистой структуры. Поскольку соединительная ткань есть во всех органах и тканях, то и многообразие клинической симптоматики при этих болезнях - следствие аномалии соединительной ткани. Так, при синдроме Марфана в патологический процесс вовлечены скелетно-мышечная система, глаза, сердечно-сосудистая система, наружные покровы, легкие, ЦНС; при синдроме Элерса-Данло - кожа, суставы, глаза, сердце, сосуды, грудная клетка, мозг, зубы.

Наряду с понятными механизмами многообразных проявлений генных болезней имеются примеры необычайно широкого клинического полиморфизма с пока неизвестными механизмами. Нейрофиброматоз I типа проявляется пигментными пятнами, кожными, подкожными и плексиформными нейрофибромами, костными изменениями, опухолями нервных стволов и головного мозга, снижением способности к обучению. Эти многообразные проявления пока не удается связать в единый патогенетический комплекс, хотя уже известны структура гена и его первичный продукт. Не исключается, что в этом и других подобных случаях речь идет о первичной плейотропии, т.е. множественных эффектах гена в разных органах.

Другая черта клинической картины генных болезней, помимо многообразия проявлений, - разный возраст начала болезней. В целом, для наследственной патологии возраст начала практически не ограничен: от ранних стадий эмбрионального развития (врожденные пороки развития) до пожилого возраста (хорея Гентингтона, болезнь Альцгеймера). Из всех генных болезней 25% развиваются

внутриутробно, т.е. как врожденная патология. За первые 3 года жизни проявляется еще почти 50% генных болезней (в сумме с внутриутробным формированием - 70% всех болезней). На конец пубертатного периода приходится 99%.

Возраст дебюта различен при многих генных заболеваниях. Например, хорея Гентингтона (аутосомно-доминантное заболевание) может начинаться в любом возрасте: от детского (описаны случаи начала заболевания в 6-летнем возрасте) и до 60-летнего, средний возраст начала заболевания 38 лет. Клиническая картина миотонической дистрофии (аутосомно-доминантное заболевание) может возникать внутриутробно - врожденная форма, в юношеском возрасте - ювенильная, у взрослых - классическая. Возможна мягкая форма с поздним началом.

Возраст начала заболевания различен и при рецессивных болезнях. Муковисцидоз может развиваться внутриутробно (мекониальный илеус), в грудном возрасте или после 3-7 лет жизни.

Биологическая основа разного возраста начала в целом для группы генных болезней заключается в строгих временных закономерностях онтогенетической регуляции экспрессии генов. Функционирование каждого гена в норме начинается и заканчивается в строго определенное в отношении онтогенеза время и в строго определенных клетках. Это правило относится и к мутантному гену.

Причинами разного возраста начала одной и той же болезни могут быть индивидуальные характеристики генома больного. Действие других генов на эффект мутантного гена (взаимодействие генов) может менять время развития болезни. Какие-то комбинации генов будут способствовать более раннему проявлению действия патологических генов, какие-то - тормозить его. Небезразличны для времени проявления патологических генов и условия среды в онтогенезе индивида, особенно во внутриутробном периоде.

Все это больше гипотетические предположения о причинах разного возраста начала конкретной генной болезни. Вместе с тем молекулярно-биологические исследования позволяют конкретизировать биологические основы клинических проявлений отдельных форм генных болезней в разном возрасте. Так, установлено, что сроки развития хореи Гентингтона могут быть связаны с импринтингом соответствующего гена у отца (унаследовавшие ген с увеличением числа повторов от отцов заболевают раньше), а при миотонической дистрофии - с числом тринуклеотидных повторов, определяемых

в мейозе у женщин (чем больше повторов, тем раньше развивается болезнь и тем тяжелее она протекает).

Генным болезням свойственны прогредиентность клинической картины, а также затяжное течение с рецидивами.

При многих болезнях клиническая картина и тяжесть течения усиливаются по мере развития патологического процесса. Приведем несколько примеров.

Нейрофиброматоз I типа начинается с возникновения безобидных пигментных пятен цвета кофе с молоком, веснушек в подмышечных и паховых областях. Затем появляются единичные нейрофибромы, опухоли или костные изменения и т.д. При фенилкетонурии прогрессируют умственная отсталость, гипомеланоз кожи и волос. Нарушение свертываемости крови при гемофилии с возрастом не ослабевает, а усиливается. При GM2-ганглиозидозе с 6-месячного возраста начинает развиваться демиелинизация нервных волокон, что продолжается вплоть до летального исхода в возрасте 2-4 лет. Затяжное или хроническое течение имеют многие генные болезни (муковисцидоз, болезнь Рандю-Ослера-Вебера, гепатолентикулярная дегенерация и др.).

Как видно из приведенных примеров, прогредиентность клинической картины и хроническое течение наблюдаются при генных болезнях с разными типами наследования. Первичная биологическая основа этой характеристики - непрерывность функционирования патологического гена (либо отсутствие его продукта). К этому присоединяются вторичные процессы (воспаление, дистрофия, нарушенный обмен веществ, гиперплазия и т.д.), которые усиливают первично запущенный патологический процесс.

Естественно, что прогредиентность присуща не всем болезням. При развитии некоторых болезней к определенному возрасту достигается конечный фенотип. Например, при ахондроплазии болезнь полностью формируется по мере роста костей (нарушен хондрогенез) пропорционально возрасту. Развитие болезни как бы запрограммировано без прогредиентности.

Течение большинства генных болезней тяжелое, что приводит к инвалидизации в детском возрасте и сокращению продолжительности жизни. Тяжесть течения болезни не всегда связана с врожденным характером заболевания. Такие тяжелые формы, как хорея Гентингтона, гепатолентикулярная дегенерация, миотоническая дистрофия, наследственные кардиомиопатии, развиваются у взрослых.

Чем важнее место, которое занимает моногенно детерминируемый процесс в обеспечении жизнедеятельности, тем клинически тяжелее проявляется мутация в соответствующем локусе.

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 2026 | Нарушение авторских прав