АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Муковисцидоз. Синоним: кистозный фиброз

Синоним: кистозный фиброз. Это аутосомно-рецессивная болезнь, в основе патогенеза которой лежит нарушение транспорта ионов хлора и натрия через клеточные мембраны. Ген муковисцидоза детерминирует синтез белка, называемого муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости.

Патогенез болезни обусловлен тем, что при отсутствии синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов. Следствием становится гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке ЖКТ. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты (отсюда второе название муковисцидоза - кистозный фиброз) (рис. 4.25). Ферменты поджелудочной железы не поступают в просвет кишечника. Гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве ведет к закупорке мелких бронхов и последующему присоединению инфекции (рис. 4.26). Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах, в канальцах семенников. В потовой жидкости повышена концентрация ионов натрия и хлора, это основной диагностический лабораторный признак.

Клинически болезнь проявляется в 4 формах (иногда в одной и той же родословной по несколько форм) с большим клиническим полиморфизмом - от врожденных состояний до легких форм у взрослых.

- Мекониевый илеус новорожденных - врожденная форма болезни с избыточным заполнением кишечника густым меконием к моменту рождения. В первые дни внеутробной жизни болезнь проявляется признаками полной кишечной непроходимости, которая трудно разрешается без оперативного вмешательства. Врожденная форма встречается редко - не более 1% всех случаев.

- Кишечная форма начинается в раннем детском возрасте, часто после перевода ребенка на искусственное вскармливание из-за недостаточности панкреатических ферментов. Нарушение пищеварения ведет к сниженному питанию, отставанию в развитии, обильному зловонному стулу, светлому, с большим количеством жира. Живот у ребенка всегда вздут. Со временем в

патологический процесс вовлекается печень (жировая инфильтрация, холестатический гепатит, цирроз). Частота кишечной формы составляет 5-10% всех больных муковисцидозом. - Бронхолегочная форма обусловлена гиперпродукцией вязкого секрета в бронхолегочной системе. Первые клинические признаки появляются на фоне острой респираторной инфекции. Вязкий секрет приводит к обструктивному синдрому, присоединению вторичной инфекции. Рецидивирующий хронический инфекционно-воспалительный процесс осложняется гнойнообструктивным бронхитом, тяжелыми пневмониями, возникающими несколько раз в год. К вторичным изменениям относятся бронхоэктазы, эмфизема, пневмосклероз, легочное сердце (рис. 4.27). В бронхиальном содержимом в основном выявляются синегнойная палочка, золотистый стафилококк и гемофильная палочка, нередко в ассоциации. Флора часто устойчива к антибиотикам. Дети умирают от тяжелой дыхательной и сердечной недостаточности. Бронхолегочная форма встречается у 15-20% всех больных муковисцидозом. - Смешанная (легочно-кишечная) форма - наиболее распространенная (65-75% всех больных муковисцидозом). При этом варианте клинической картины отмечается сочетание кишечных и бронхолегочных симптомов с разной выраженностью то одних, то других.

Тяжесть клинической картины зависит от типа мутаций. Также отмечен тот факт, что одни и те же мутации могут приводить к разной клинической картине заболевания. В настоящее время это объясняется мутациями генов, модулирующих степень

поражения легких (например, гены HLA класса II, фактора некроза опухолей α (ФНОα), глутатион-D-трансферазы М1, трансформирующего фактора роста β₁ и др.).

Не все мутации в гене муковисцидоза приводят к соответствующей клинической картине. Очевидно, что многие мутации нейтральны, как и по ряду других генов (глобины, рецептор ЛПНП и др.). Вместе с тем установлено, что более 10 мутаций, не приводящих к клинической картине муковисцидоза, способствуют развитию диссеминированных бронхоэктазов неизвестной природы, цирротических процессов в печени. Возможна также связь с эмфиземой легких. Гетерозиготность по патологическим мутациям встречается в 2 раза чаще у больных хроническим панкреатитом. У 4% больных муковисцидоз диагностируется во взрослом состоянии.

Прогноз при муковисцидозе всегда серьезный. Требуются пристальное внимание со стороны врача и большое терпение со стороны пациента (или родственников). Почти 50 лет назад, когда был описан муковисцидоз, больные умирали в первые годы жизни. Сейчас продолжительность жизни существенно увеличилась. В настоящее время основными направлениями лечения больных с муковисцидозом являются: назначение микросферических панкреатических ферментов с рН-чувствительной оболочкой, антибиотикотерапия (раннее начало, длительное лечение, применение с профилактической целью), прием урсодезоксихолевой кислоты^Ã. Также в настоящее время активно ведутся разработки в области генной терапии заболевания и поиск веществ, способных стимулировать синтез, транспорт и функции неполноценного кистофиброзного трансмембранного регулятора (CFTR) [например, фенилбутират стимулирует цАМФ-зависимый хлоридный поток (цАМФ - циклический аденозинмонофосфат)]. Благодаря такому подходу в развитых странах в последние годы отмечается рост числа больных муковисцидозом подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной его трансформации из фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых. Средняя продолжительность жизни больных муковисцидозом в развитых странах в начале XXI столетия составила 32 года, в России - 25 лет.

Диагностика муковисцидоза основана на клинической картине, результатах биохимического определения ионов натрия и хлора в поте (натрий более 70 ммоль/л, хлор более 60 ммоль/л). По непонятным причинам у 1-2% пациентов с муковисцидозом концентрация

хлоридов в поте бывает нормальной. В затруднительных случаях для диагностики используют молекулярно-генетическую технологию. Для просеивающей преклинической диагностики муковисцидоза лучший метод - измерение уровня иммунореактивного трипсина в каплях высушенной на фильтровальной бумаге крови, которое позволяет судить об активности трипсиногена. Разработаны специальные наборы для такой диагностики. Однако по поводу массовых обследований на муковисцидоз есть две точки зрения: проводить в 1-й месяц жизни и не проводить совсем. Вторая точка зрения аргументируется тем, что раннее выявление муковисцидоза ничего не дает для больных. Лечение начинается по существу только при обострении болезни, которое легко распознается клинически.

Во многих западных странах проводится скрининг на муковисцидоз, и расходы на него считаются оправданными. В России скрининг на муковисцидоз введен с 2006 г. в рамках национального проекта «Здоровье». На 4-й день жизни ребенка в роддоме забирают кровь на тест-бланк и передают (или пересылают) в лабораторию. Ответ о результатах первичного обследования поступает в лечебнопрофилактическое учреждение к 9-10 дню. Подробности неонатального скрининга на муковисцидоз см. также в гл. 11.

Генетика муковисцидоза (формальная, клиническая, молекулярная, популяционная) всесторонне изучена. Ген муковисцидоза локализован в хромосоме 7 (7q31-32), его размер составляет 250 000 пар оснований, ген включает 27 экзонов. Зрелая мРНК состоит из 6500 оснований, кодирует полипептидную цепь длиной 1480 аминокислотных остатков. Физиологическая роль и строение первичного белка (трансмембранного регулятора проводимости) хорошо изучены, что и позволило расшифровать многие стороны патогенеза муковисцидоза. Экспрессия гена ограничена главным образом эпителиальными клетками, она проявляется в наибольшей степени в экзокринных железах (слюнных, поджелудочной и потовых), семенниках и кишечнике. В эпителии легких ген функционирует, но слабо, и поэтому дефект хлоридного транспорта там четко выражен.

В гене муковисцидоза обнаружено более 1500 мутаций, из них около 300 дают патологический эффект (миссенс, делеции, нонсенс, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга). Наиболее частая мутация (до 70% всех случаев) - делеция трех пар оснований, ведущая к отсутствию аминокислотного остатка в 508-м положении (отсюда название этой мутации: F508del) полипептидной цепи.

В ряде работ показано, что наиболее тяжелая и ранняя манифестация заболевания наблюдается у гомозигот именно по этой мутации.

Географические и этнические различия в частоте муковисцидоза и вариантах мутаций гена муковисцидоза очень значительны.

Что касается частоты муковисцидоза в России, то величины сильно колеблются - от 1: 4000-5000 (Приморский край, Томская область) до 1: 17 000 (Северо-Запад). Это можно объяснить популяционными различиями или малыми выборками, с одной стороны, или, несовершенством скрининговых программ - с другой (на муковисцидоз они введены в России только в 2006 г.). Наиболее строгие критерии диагностики и достаточные величины в выборках выполнены в Москве (1: 11 500) и Северо-Западном регионе (1: 17 000). В любом случае можно говорить о существенно меньшей частоте муковисцидоза в России по сравнению с европейскими странами.

Муковисцидоз редко встречается в восточных популяциях и у африканского чернокожего населения (1: 100 000). Причина таких популяционных различий неясна. Частота гетерозигот в Европе очень высока (до 5% населения), что можно объяснить селективным преимуществом гетерозигот. В чем заключается это преимущество, еще не выяснено. Не исключено, что гетерозиготы по муковисцидозу устойчивы к туберкулезу. В ряде популяций описан эффект родоначальника как причина высокой концентрации мутантных аллелей.

Молекулярно-генетическая диагностика муковисцидоза и носительства соответствующего гена возможна для большинства мутаций на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР). Пренатальная диагно-

стика муковисцидоза вошла в широкую практику. Диагностическая панель праймеров для 15-86 мутаций (из 200-300) позволяет распознавать 60-80% носителей мутаций среди населения европеоидной расы. В России такие лаборатории есть в Москве, Санкт-Петербурге, Томске, Ростове-на-Дону и Уфе.

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 863 | Нарушение авторских прав