АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Семейная гиперхолестеринемия

Эта генетически гетерогенная аутосомно-доминантная болезнь клинически выражается в чрезвычайно высокой гиперхолестеринемии. Следовательно, клинически это единая нозологическая форма. Заболевание связано с наследованием мутантных генов, кодирующих рецептор ЛПНП. Ген локализован в хромосоме 19р13.2.

В настоящее время идентифицировано 6 классов мутаций рецептора ЛПНП. В результате этих мутаций происходит нарушение одной из следующих функций:

• синтез рецепторов;

• транспорт рецепторов из эндоплазматического ретикулума в комплекс Гольджи;

• связывание ЛПНП рецептором;

• кластеризация рецепторов в окаймленных ямках;

• рециклизация рецептора (неспособность освобождать ЛПНП в эндосомах);

• доставка рецептора в базолатеральную мембрану (табл. 4.3).

Таблица 4.3. Генетическая гетерогенность семейной гиперхолестеринемии

Мутации в гене APOB, кодирующем ароВ-100, могут вызывать гетерозиготный фенотип семейной гиперхолестеринемии (не часто). Кроме того, обнаружен ген ARH, вызывающий гомозиготный фенотип семейной гиперхолестеринемии, и ген PCSK9, определяющий гетерозиготный фенотип семейной гиперхолестеринемии. Однако эти ЛПНП-рецепторные гены редко бывают причиной болезни. В справочнике OMIM указано еще много генов, влияющих на обмен липидов.

Таким образом, семейная гиперхолестеринемия - наглядный пример генетической гетерогенности наследственной патологии. Более того, по каждому классу мутаций, которые фактически являются отдельными нозологическими формами с генетической точки зрения (разная этиология), обнаружены уже десятки мутантных аллелей с патологическим действием.

Клиническая картина полной (гомозиготной) формы семейной гиперхолестеринемии включает необычно высокую гиперхолестеринемию и появление уже в детском возрасте ксантом на коже, на сухожилиях. Возникает липоидная дуга на роговице. В период полового созревания формируются атероматозное поражение устья аорты, а также стеноз венечных артерий сердца, что проявляется систолическим шумом на аорте и ангиографически определяемым сужением корня аорты и стенозом коронарных артерий. Клинически развивается типичная картина ишемической болезни сердца. До применения современных методов лечения пациенты с семейной гиперхолестеринемией внезапно умирали в возрасте до 30 лет в связи с острой коронарной недостаточностью. Патологоанатомически обнаруживается массивный атероматоз аортального клапана и восходящей части дуги аорты. В крупных артериях наблюдаются сходные, но менее выраженные изменения.

Тяжесть клинической картины и возраст, в котором развивается болезнь, определяются состоянием рецепторов ЛПНП. По этому биохимическому признаку всех больных можно разделить на рецепторнегативных и рецептордефицитных. Наиболее ранняя форма ишемической болезни сердца отмечается у рецепторнегативных гомозигот. В возрасте до 10 лет у 65% из них развивается ишемическая болезнь сердца, 20% больных умирают в возрасте до 25 лет. У рецептордефицитных гомозигот ишемическая болезнь сердца развивается после 10 лет, а к 25 годам умирают 4% больных.

Поражаемость атеросклерозом и ишемической болезнью сердца лиц обоего пола при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии одинакова.

Гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии часто остается невыявленной до взрослого состояния, пока не развивается сердечно-сосудистая недостаточность. У таких больных отмечаются гиперхолестеринемия, липоидная дуга на роговице, ксантелазмы или холестериновые отложения в коже (рис. 4.13, 4.14), ксантомы сухожилий (тыльная поверхность кисти, локтевой сустав, пяточные и коленные сухожилия). К 50 годам у 50% мужчин-гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии развивается ишемическая болезнь сердца (на 20 лет раньше, чем в популяции). У женщин-гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии первые признаки ишемической болезни сердца появляются на 9-10 лет раньше, чем у мужчин.

Лечение гомозиготных больных семейной гиперхолестеринемией - необычайно трудная задача. Диета и лекарственные препараты неэффективны. Эффективной мерой может быть плазмаферез с двухнедельным интервалом. Более радикальная мера - пересадка печени.

При гетерозиготных формах семейной гиперхолестеринемии применяют лекарственную терапию, направленную на снижение уровня холестерина, исключение факторов риска ишемической болезни сердца (особенно курения), позже выполняют шунтирование.

Распространенность обеих форм семейной гиперхолестеринемии составляет в большинстве популяций 0,2%. В основном наблюдается гетерозиготная форма. Частота мутантных аллелей по всем 6 классам нарушения рецепторов ЛПНП равна 1: 500, а гомозиготная форма встречается с частотой 1: 250 000 или даже реже. Подробные сведения по диагностике семейной гиперхолестеринемии в России можно найти на компакт-диске и в статье М.Ю. Мандельштама др. «Диагностика семейной гиперхолстеринемии в России: достижения и проблемы».

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 811 | Нарушение авторских прав