АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Этиология (генетические предпосылки развития синдрома Марфана)
Синдром Марфана — наиболее частое генетическое (аутосомно-доми-нантное) нарушение у взрослых людей, которое встречается с частотой 1:10 000 во всех расах и этнических группах и которое в большинстве случаев при жизни не диагностируется. Этот синдром связан с дефектом локуса 15-й хромосомы, кодирующего информацию о структуре фибриллина. Фибриллин — это основной белок микрофибрилл, который вместе с эластином является главным составным компонентом системы эластических волокон.
С точки зрения классического фенотипа затруднения в диагностике СМ могут вызывать сомнения, однако широкая клиническая вариабельность синдрома, возрастная
зависимость практически всех его проявлений и высокая частота (-30 %) новых мутаций, по мнению специалистов, существенно осложняют диагностику, особенно в спорадических случаях и у молодых пациентов.
СМ, как уже отмечено, обусловлен мутациями в гене, кодирующем основной составной компонент микрофибрилл — фибриллин-1 (FBN1). Микрофибриллы входят в состав внеклеточного матрикса, широко распространенного в организме и выполняющего множество функций. Микрофибриллы формируют основу, на которой располагается эластин. Комплексы микрофибрилл с эластином представляют собой эластические волокна. Признаки фрагментации и дезорганизации эластических волокон в средней оболочке аорты (медии) являются давним гистологическим маркером СМ, неверно именуемым ки-стозным медионекрозом, хотя подобные патоморфологические признаки наблюдаются в стенке аорты пожилых людей из общей популяции, а также у родственников некоторых семейных линий. Именно дефектом микрофибрилл специалисты объясняют разнообразные проявления СМ.
Ген, кодирующий фибриллин, располагается в 15-й хромосоме (15q). Для доказательства причины синдрома достаточно определить мутации в гене FBN1. В различных семьях найдено свыше 100 характерных мутаций указанного гена, и лишь несколько из них произошли случайно у пациентов, не имеющих соответствующих родственников. Поскольку FBN1 представляет собой крупный ген (-10 000 нуклеоти-
дов в мРНК), поиск мутаций в его последовательности — непростая задача. Как только удается определить мутацию, семейный диагноз заболевания становится очевидным. В больших семьях, члены которых тесно общаются друг с другом, с целью пренатальной диагностики возможен анализ связей. Метод молекулярного тестирования дает ложные результаты, однако аутосомно-до-минантная форма подвывиха хрусталика, высокий рост, свойственный членам семьи, MASS-фенотип (MASS — Mitral valve, Aorta, Skin, and Skeletal)1 и семейная склонность к аневризмам аорты рассматриваются как следствие мутации в гене FBN1 и являются четкими критериями для клиницистов, заинтересованных в исключении спорных диагностических вопросов. Мутации в гене FBN1 оказывают различное влияние на микрофибриллы: одни нарушают их синтез, другие — секрецию, третьи — процесс включения мономеров фибриллина-1 в структуру внеклеточного матрикса.
Существуют два различных подхода к идентификации молекулярного дефекта, лежащего в основе СМ. Связь 15-й хромосомы с синдромом первоначально была обнаружена у членов финских семей с СМ, а впоследствии и в семьях других популяций. В то же время было показано несовершенство иммунологического окрашивания микрофибриллярной структуры в культуре фибробластов пациентов с СМ, отмеченной антителами к основному компоненту внеклеточного матрикса — фибриллину. Как только в 15-й хромосоме был определен ген, кодирующий этот протеин (FBN1), тотчас усилия исследователей
1 MASS-фенотип — гетерогенная группа признаков, которые, по-видимому, присутствуют у большего числа пациентов и членов их семей, имеющих дефекты внеклеточного матрикса, определяющие особенности фенотипа. У некоторых из них, но не у всех, имеются мутации в гене FBN1.
устремились к поиску его мутации у пациентов с СМ. О первой мутации такого рода сообщили H.Deitz и соавт. в 1991 г. Дефект основного структурного компонента микрофибрилл внеклеточного матрикса хорошо объясняет плейотропные проявления синдрома (плейотро-пия — действие одного и того же гена на разные признаки). Ответы на многие вопросы, касающиеся специфической тканевой манифестации патологических изменений, а также механизмы, лежащие в их основе, находятся в стадии изучения. В этом смогут помочь тщательные исследования как in vitro, так и in vivo.
Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1010 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 |
|