Вакцинные препараты
В настоящее время используются только генно-инженерные вакцины, плазменная вакцина в России не лицензирована. Генно-инженерные вакцины производятся по рекомбинантной технологии, путем включения гена субъединицы S вируса гепатита
В, кодирующей HBsAg, в геном дрожжевых клеток. Синтезируемый дрожжами HBsAg подвергают высокой (99% и более) очистке от дрожжевых белков. Таким образом, эти вакцины содержат лишь вакцинный белок и могут быть отнесены к инактивированным.
Вакцины сорбированы на алюминия гидроксиде, применяемый ранее в качестве консерванта мертиолят (тимерозал) 1:10 000 в большинстве вакцин (Комбиотех, Энджерикс В и H-B-Vax®-H) не используется.
В России зарегистрированы следующие вакцинные препараты и специфические иммуноглобулины:
Вакцина гепатита В рекомбинантная дрожжевая жидкая ЗАО Научно-\ производственная компания Комбиотех, Россия;
Вакцина против гепатита В ДНК рекомбинантная, фирмы ФГУП НПО «Ви-рион», Россия;
Энджерикс В фирмы ГлаксоСмитКляйн-Биомед, Россия; H-B-Vax®-II фирмы Мерк ШарпДоум, США; Эбербиовак НВ фирмы Эбер Биотек, Куба; Энджерикс В фирмы ГлаксоСмитКляйн, Англия;
Эувакс В фирмы LG Кемикал Лтд Корея, под контролем фирмы Авентис Пас-тер;
Шенвак-В, фирмы Шанта Биотекникс НТВ Лтд, Индия;
Бубо-М®- дифтерийно-столбнячио-гепатитная В вакцина, ЗАО Научно-производственная компания Комбиотех, Россия;
Бубо-Кок - коклюшно-дифтерийно-столбнячно-гепатитная В вакцина, ЗАО Научно-производственная компания Комбиотех, Россия (в фазе регистрации); Твинрикс - вакцина гепатита А и В фирмы ГлаксоСмитКляйн, Англия (в фазе регистрации);
Три/панрикс НВ - коклюшно-дифтерийно-столбнячно-гепатитная В вакцина фирмы ГлаксоСмитКляйн, Англия (в фазе регистрации);. Гексавак- коклюшно(бесклеточная)-дифтерийно-столбнячная-полиомиелитиая(инактивированная)-гемофильная- гепатитная В вакцина фирмы Авентис Пастер, Франция (в фазе регистрации);
Иммуноглобулин человека против гепатита В, Россия (НИИЭМ им. Пастера, Санкт-Петербург, АОЗТ НИК «Комбиотех», Москва).; Антиген® - Иммуноглобулин человека против гепатита В, НПО Биомед, Пермь, Россия;
ГепатектР - Иммуноглобулин человека против гепатита Ву БИОТЕСТ ФАРМА Гмбх, Германия.
Вакцина гепатита В рекомбинантная дрожжевая жидкая ЗАО Научно- производственная компания Комбиотех представляет собой поверхностный белок вируса гепатита В. 1 мл препарата содержит 20 мкг HBsAg, 0,5 мг алюминия гидрокси-да. Выпускается с консервантом (мертиолят) и без консерванта в ампулах, содержащих детскую или взрослую дозу. Вводится в дозе 10 мкг (0,5 мл) лицам в возрасте до 19 лет, и в дозе 20 мг (1,0) мл - взрослым. Мутная жидкость, разделяющаяся при стоянии на 2
40__________________________________ 2. Вакцины календаря прививок
слоя: верхний - бесцветный, прозрачный, и осадок белого цвета, легко разбивающийся при встряхивании. Хранят при 2-8°.
Вакцина против гепатита В ДНК рекомбииаптпая фирмы ФГУП НПО «Вирион», Томск, разработана на основе вакцины ЭбербиовакНВ фирмы Эбер Биотек, Куба. Представляет собой белок поверхностного антигена вируса гепатита В, выделенный из культуры дрожжей Pichia pastohs. В 1 мл (для лиц старше 19 лег) содержит 20 мкг HBsAg, в 0,5 мл (детская доза - до 19 лет) - 10 мкг HBsAg; консервант - мсртиолят 0.005%. Разделяется при стоянии на 2 слоя: верхний - бесцветный, прозрачный, и осадок белого цвета, легко разбивающийся при встряхивании. По 10 доз в упаковке, хранят при 2-8° 2 года.
Эпджерикс В также представляет собой поверхностный антиген вируса гепатита В, экспрессированный дрожжевыми клетками Saccharomyces ccrcvisiae, адсорбированный на алюминия гидроксиде, без мертиолята. В вакцине антиген организуется в частицы диаметром 20 нм. покрытые липидным матриксом - частицы полностью сохраняют все свойства антигена. В 1,0 мл вакцины для взрослых содержится 20 мкг антигена, в 0,5 мл вакцины для детей (до 19 лет) - 10 мкг. При стоянии выпадает нежный белый осадок. Выпускается во флаконах, содержащих 1, 5 или 10 взрослых или детских доз, а также в шприце по 1 детской или взрослой дозе. Храня г при 2-S1'. в случае замораживания вакцина уничтожается.
Н-В- Vax II содержит поверхностный антиген вируса гена гига В, продуцируемый дрожжевыми клетками. Очистка по специальной технологии фирмы - более 99%. В 1,0 мл вакцины для взрослых содержится 10 мкг антигена, в 0,5 мл вакцины для подростков (старше 10 лет) - 5 мкг, в 0,5 мл вакцины для дсчей (до 10 лс1) содержится 2,5 мкг антигена. Для новорожденных матерей-носителей использускя доза 5 мкг, для больных на гемодиализе вводят 40 мкг антигена (1,0 мл специальной формы выпуска). Выпускается во флаконах по 1, 3 (взрослых) и 6 подростковых п 12 детских доз. Консерванта не содержит. Хранить при температуре 2-8°, срок храпения }ь мес.
Эбербиовак НВ - рекомбинантная вакцина, адсоропрованная на гидроксиде алюминия и содержащая 0,005% мертиолята. Сероватая суспензия, разделяющаяся при стоянии на 2 слоя. Форма выпуска: во флаконах с К) мкг вакцины в 0,5 мл (для детей и подростков до 19 лет) или 20 мкг в 1,0 мл (для лиц старше N лег), а 'также мультидоз-ные флаконы по 3 и 5 мл. Хранение при температуре 2-Кп, срок i одностп 36 мес.
Эувакс В (производится в Корее под контролем фирмы Авен тис Мастер) - рекомбинантная вакцина, продуцированная дрожжами S(i<</niK>niY< r.v ccrcvisiae. Высоко-очищенные полипептиды HBsAg, адсорбированные на сочя\ алюминия (адъювант), консервант - мертиолят 0,01%. Препарат имеет вид беловаюи, ciano оиалесцирующей суспензии. В 1,0 мл содержится 20 мкг антигена (доза для мин ciapme 16 лет), детская доза - 10 мкг в 0,5 мл. Эувакс В термостабильна: npcnapai сохранияет физико-химические свойства при 2 -8) - 3,5 года, при 25° - 3 месяца, при v/° | месяц. Форма выпуска: 0,5, 1, 5 и 10 мл. Хранят при температуре 2-Х", срок тиюпи 36 мес.
Шепвак-В фирмы Шанта Биотекникс НТВ Лтд, Мидии генно-инженерная вакцина, содержащая в 1 мл 20 мкг очищенного поверхнос i hoi о an i ш сна (доза для лиц старше 10 лет) и в 0,5 мл - 10 мкг (для детей до К) jk-i). конссрианг мертиолят 0,005%. Выпускается во флаконах по 0,5, 1, 5 и 10 мл, храня i при кмперагуре 2-8°, срок годности 3 года.
2. Вакцины календаря прививок ________________________________ 41
Комбинированные вакцины
Применение комбинированных вакцин, содержащих как антиген гепатита В, так и другие вакцинные антигены, позволяет сократить число инъекций. Вакцины, содержащие ВГВ+АКДС могут быть применены при проведении третьей вакцинации в 6 мес, а также и ревакцинации в 18 мес, поскольку удлинение интервала между 2-й и 3-й дозами ВГВ с 6 мес. до 1 года вполне допустимо и не снижает иммуногенности. Комбинация ВГВ+АДС-М облегчит плановые прививки подростков, а также позволит сочетать, например, плановую ревакцинацию ЛДС-М в 7 лет с «внеплановой» вакцинацией против гепатита В.
Еубо-Кок - отечественная комбинированная вакцина против гепатита В, коклюша, дифтерии и столбняка - прошла государственные испытания и рекомендована к регистрации в начале 2003 г.. В 1 прививочной дозе (0,5 мл) содержится 5 мкг поверхностного антигена гепатита В, 10 млрд. коклюшных микробов, 15 ЛФ дифтерийного и 5 ЕС столбнячного анатоксинов, сорбированных на 0,5 мг алюминия гидроксида; консервант - 50 мкг мертиолята (в той же дозе, что и в АКДС и в ряде гепатитных вакцин, что позволяет вдвое сократить дозу консерванта по сравнению с раздельным применением двух вакцин).
Бубо-М - комбинация поверхностного антигена вируса гепатита В - вакцины Комбиотех (10 мкг в 0,5 мл - прививочной дозе), 5 ЛФ дифтерийного и 5 ЕС столбнячного анатоксинов, сорбированных на алюминия гидроксиде; консервант - мертиолят в концентрации 0,005%. Суспензия белого или слегка желтоватого цвета, при стоянии разделяется на прозрачную часть и рыхлый осадок, полностью исчезающий при встряхивании. Хранят при 2-8°, срок годности - 3 года.
Тритаприкс НВ (в фазе регистрации в России) представляет собой комбинированную вакцину против коклюша, дифтерии, столбняка и гепатита В, последняя представляет собой вакцину Эпджерикс В. Одна доза (0,5 мл) вакцины содержит 30 МНЕ дифтерийного и не менее 60 МНЕ столбнячного анатоксинов, не менее 4 ME инактивированных микробных тел Bordetella pertussis и 10 мкг рекомбинантного белка HBsAg. Вакцина может применяться одновременно с другими вакцинами, в т.ч. с ХИБ-вакциной, она взаимозаменяема с другими препаратами АКДС и ВГВ. Иммуногенность Тритаприкс по всем антигенам превышает 99%. Суспензия во флаконах в мультидозах, при хранении расслаивается на белый осадок и прозрачный супернатант. Хранят при 2-8°, срок хранения 24 мес.
Гексавак (в стадии регистрации) представляет собой готовую к использованию комбинацию в одном шприце АаКДС (бесклеточный коклюшный компонент) с ИПВ, ХИБ и гепатитной В вакцинами. В одной прививочной дозе содержится 5 мкг рекомбинантного белка HBsAg (вакцина HB-Vax-II), не менее 20МЕ (30 ЛФ) дифтерийного и не менее 40МЕ (10 ЛФ) столбнячного анатоксинов, ИПВ-вакцина (Имовакс Полио) 12 мкг ХИБ-вакцины (Акт-ХИБ) и ацеллюлярная коклюшная вакцина (КТ и ФГА). Не содержит консервантов. Хранят при 2-8°, срок хранения 36 мес.
Твиприкс (в стадии регистрации) представляет собой комбинированную вакцину против гепатитов А и В. В 0,5 мл педиатрической вакцины содержится более 360 ИФА-единиц инактивированного вируса гепатита А, выращенного на культуре клеток
r^
42________________________________ 2. Вакцины календаря прививок
MRC, и 10 мкг HBsAg. Во взрослой дозе (1 мл) содержится удвоенное количество этих компонентов. Вакцина адсорбирована на алюминия гидроксиде, консервант - 2-феноксиэтанол. Хранят при температуре 2-8°, срок хранения 3 г.
Специфические иммуноглобулины
Специфические иммуноглобулины (с высоким титром анти-HBs) используются для экстренной постэкспозиционной профилактики гепатита В (см. ниже), а также для проведения прививок на фоне иммуносупрессивной терапии.
Иммуноглобулин человека против гепатита В отечественный содержат в 1 мл не менее 50 ME (50 000 мМЕ) специфических анти-HBs антител. Концентрация белка 10-16%. Вводится внутримышечно. Форма выпуска: ампулы по 100 ME (1 доза) в объеме 2 мл.
Гепатект выпускается в ампулах по 2 мл (100 ME) и К) мл (500 ME), вводится в/в капельно (10-12 капель в 1 мин.) на физрастворе. Хранят при 2-8° 2 года.
Показания
Все вакцины предназначены для вакцинации как детей, так и взрослых, включая группы риска (Табл. 1.2). Очевидна целесообразность вакцинации мужчин-гомосексуалистов, наркоманов и заключенных, риск инфицирования которых особенно высок. Вакцинация показана непривитым детям любого возраста и взрослым.
Сроки и схемы вакцинации
С 2002 г. введены изменения в схему вакцинации детей первого года жизни: прививки в первые 12 часов жизни позволяют защитить всех детей, в т.ч. тех, вирусо-носительство матерей которых не было выявлено во время беременности. Дальнейшее введение вакцины проводят в возрасте 1 и 6 мес. (вместе с 3-й дозой АКДС и полио-вакциной). Детей матерей-носителей HBsAg вакцинируют по схеме 0-1-2-12 мес.
Не привитые в роддоме новорожденные, чьи матери не являются носителями HbsAg, прививаются по схеме 0-1-6 мес. например, вместе с двумя дозами АКДС+ОПВ (или ИПВ), а затем в возрасте 1 г. с коревой и др вирусными вакцинами. Старшие дети, подростки и взрослые прививаются 3-кратно по той же схеме. Вакцина Эувакс В, как и др. зарубежные вакцины, могут применяться в соответствии с Национальным календарем.
При необходимости экстренной вакцинации (например, у лиц, которым предстоит операция с массивным переливанием крови) для вакцины Энджерикс В вводится схема 0-7-21 день с ревакцинацией через 12 мес.
Для вакцины H-B-Vax II указана и возможность вакцинации подростков 11-15 лет 2 дозами по 10 мкг (схема 0-4 мес), что создает защитный уровень антител и приводит к эффективной защите; длительность сохранения иммунитета будет определена будущим наблюдением.
Комбинированные вакцины, содержащие вакцину гепатита В, применяются широко в странах Европы, особенно в тех, где вакцину гепатита В начинают вводить с возраста 2-3 мес. Но и при начале вакцинации в роддоме в Испании (схема 0-2-6 мес.) возможна комбинация 2 доз - в 2 и 6 мес. с АКДС, HUB, ХИБ-вакциной.
2. Вакцины календаря прививок ________________________ 43
Бубо-М используется для плановых возрастных ревакцинаций (а также первичной вакцинации) детей старше 6 лет, подростков 16 лет и взрослых, которым одновременно планируется вакцинация против гепатита В.
Твинрике используется для вакцинации против гепатита В и Л, начиная с возраста 1 года.
Бубо-Кок и Тританрикс вводится в возрасте, когда показано введение ЛКДС и ВГВ (на 1-м году жизни или при ревакцинации в возрасте 18 мес).
Гексавак применяется для сочетанной иммунизации АКДС и гепатитной В вакцинами. Полная схема иммунизации идентична схеме применения АКДС (3 дозы в рамках первичного курса + ревакцинация).
В ряде стран детям, родившимся от HBsAg-позитивных матерей, рекомендуется одновременно с вакцинацией введение (в другое место) специфического иммуноглобулина, содержащего HBs-антитела, в дозе 100 ME. Эта схема несколько эффективнее, чем введение только одной вакцины, особенно у детей, матери которых наряду с HBsAg имеют и HBeAg; последнее, несомненно, заслуживает внимания.
Недоношенные дети, родившиеся с весом меньше 2 кг, могут давать ослабленный иммунный ответ на вакцинацию. Поэтому таких детей от здоровых матерей следует начинать прививать с возраста 2 мес. Если же мать является носителем вируса, ребенка следует начать вакцинировать с первого дня жизни с одновременным введением 100 ME специфического иммуноглобулина.
Наиболее часто календарные прививки проводят по схеме 0-1-6 мес. (0-1-2-12 мес. в группах риска). Иммуногенность не снижается, если вторая прививка проводится через 8-12 недель после перовой; однако детям группы риска вторую дозу следует вводить не позже, чем через 4-6 недель после первой. Сроки введения третьей дозы могут варьировать в еще большей степени - до 12-18 мес. после первой дозы. Эти соображения следует учитывать при переходе на комбинированные вакцины.
Серологический скрининг перед вакцинацией не требуется, поскольку введение вакцины носителям HBsAg не опасно, оно может даже способствовать освобождению от вируса. Для лиц, имеющих в крови антитела к вирусу гепатита В, вакцинация также не приносит вреда и даже может играть роль бустера. Проведение серологических тестов перед вакцинацией может быть оправдано с экономической точки зрения лишь в группах высокого риска, где частота носительства этих маркеров значительна (больные на гемодиализе, медработники и др.).
Метод введения и дозы
Все вакцины вводятся в возрастных дозах, указанных выше для каждой вакцины. Вакцины вводят внутримышечно, детям - в переднелатеральную область бедра, взрослым и подросткам - в дельтовидную мышцу.
Все вакцины против гепатита В, зарегистрированные в России, взаимозаменяемы. Это означает, что курс прививок, начатый одной вакциной, может быть продолжен второй и, возможно, третьей. При этом доза применяемого препарата должна строго соответствовать таковой, указанной в Инструкции по применению для данного возраста. Так, если ребенок 12 лет при первой прививке получил 10 мкг вакцины Ком-биотех, а в дальнейшем прививается Н-В-Уах® //, то используется доза 5 мкг, а если Энджерикс В или Эувакс В - \0 мкг.
II
У. Вак цины к. i j i < • I i/ \. i j) v i при н ивок
I << н<11ины календаря прививок 45
Иммунитет и ревакцинация
Все вакцины гепатита В высоко иммуногенны, их трехкратное введение сопровождается образованием антител в защитном титре у 95-99% привитых с длительностью защиты 8 лет и более. Наблюдения за лицами, получившими вакцину Эндже-рикс В (первую, использованную для массовой вакцинации) показали, что антитела сохраняются 12 лет и более, а уровень защиты не снижается. При ревакцинации лиц, у которых антитела перестали определяться, наблюдается выраженный рост их титра (результат иммунологической памяти), что указывает на сохранение иммунитета и после исчезновения антител из крови. Это позволило ВОЗ достичь консенсуса об отсутствии необходимости ревакцинации при применении гепатитных вакцин. Ревакцинация, однако, оправдана медработникам (каждые 7 лет) и лицам групп риска.
Для вакцины Твиприкс данных о необходимости ревакцинации пока нет, но, судя по сходному уровню антител к обоим вирусам при применении Твиприкс и 2 вакцин раздельно, этот вопрос не стоит.
Сероконверсия к вирусу гепатита Л при применении вакцины Твиприкс достигает 89% через 1 мес. после первой дозы и 100% после второй, к вирусу гепатита В -93,4% через 2 мес. и 97,7% через 6 мес. после второй инъекции.
Тестирование вакцинированных лиц на наличие антител, как правило, не проводится. Исключение составляют лица групп риска, тестирование которых позволяет выявить лиц, не ответивших на вакцинацию выработкой антител. Детей от матерей-носителей можно тестировать через 1 и 3 мес. после введения последней дозы; детям с уровнем анти-HBs ниже 10 мМЕ/мл вводят еще 1 дозу вакцины.
Прививочные реакции и осложнения
Все вакцины против гепатита В мало реактогенны, у части привитых (до 17%) может развиться гиперемия и уплотнение в месте введения, а также кратковременное нарушение самочувствия, которое иногда может сопровождаться повышением температуры. Сравнительное изучение частоты неблагоприятных событий в группах детей, привитых на 1 -м году жизни АКДС+ ОПВ + гепатитной вакциной и только АКДС + ОПВ, не выявило различий между группами. Также не было выявлено различий в ин-теркуррентной заболеваемости детей и их физическом развитии.
Описаны единичные случаи анафилактического шока, других аллергических реакций немедленного типа (крапивница с частотой 1:100 000, сыпи - 1:30 000), артрал-гии, миалгии, узловатой эритемы. Мы наблюдали анафилактоидную реакцию у ребенка с непереносимостью дрожжей (аллергией на хлеб). Описан случай IgA гломерулонеф-рита мезангиально-пролиферативного типа с отложением HBsAg в клубочке и канальцах, начавшегося с гематурии через 2 нед после 2-й дозы ВГВ.
Тританрикс по реактогенности сопоставим с АКДС (см. раздел 2.3), мало ре-актогенен и Твиприкс. Показатели реактогенности вакцины Гексавак идентичны таковым для всех бесклеточных (АаКДС) коклюшных вакцин (см. раздел 2.3.).
На введение специфического иммуноглобулина может развиться покраснение в месте введения и температура до 37.5 -
Во французской прессе в конце 1995 г. появились сообщения о развитии рассеянного склероза и других демиелинизирующих процессов после применения гепа-
■ и i hi.i\ вакцин. Эти сообщения не были подтверждены в тщательных исследованиях во 'I'luiiiuiii, Англии, Канаде, что дало основание специальной группе ВОЗ в 1998 г. прий- м1 к ш.жоду об отсутствии доказательств такой связи. Тем не менее, была высказана и.иможная связь обострения рассеянного склероза с вакцинацией, что нашло отражение >"> пкладышах, прилагаемых к зарубежным вакцинам.
I i мимовлияние вакцин ВГВ и БЦЖ
Эта проблема вызывала некоторые опасения, поскольку обе вакцины вводятся и периоде новорожденности с интервалом в несколько дней. Исследования, проведен-П1.к- с вакциной Эпджерикс В, показали, что ни по результатам р. Манту, ни по размерам вакцинального рубчика группы детей, которых начали прививать в роддоме, в воз-I'.ine 4 мес. и не привитых против гепатита В не отличались. По уровням антител к l ll'.sAg первые две группы детей также не различались.
11|)отивопоказания
Повышенная чувствительность к дрожжам и другим компонентам препарата, и компенсированные формы заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких. Лиц
■ <>..трыми инфекционными заболеваниями вакцинируют после выздоровления.
11остэкспозиционная профилактика
Вакцины против гепатита В позволяют предупреждать инфицирование и при применении в ранние сроки после заражения. Примером является вакцинация новоро-к 'н-нных от матерей-носителей.
Вакцинация обязательна для не вакцинированных медицинских работников, имевших контакт или возможный контакт с кровью или выделениями больного или носителя. Им проводится вакцинация в первые сутки, лучше с одновременным введением специфического иммуноглобулина (не позднее 48 ч) в разные участки тела в дозе "12 мл (не менее 6 ME) на 1 кг массы тела. Схема вакцинации - 0-1-2-6 мес, лучше с коп гролем за маркерами гепатита (не ранее 3-4 мес. после введения иммуноглобулина).
Если контакт произошел у вакцинированного ранее медицинского работника, рекомендуется немедленное определение у него уровня антител; при их наличии (10 мМЕ/мл и выше) профилактика не проводится, при отсутствии - вводят бустерную дозу и.ич-цины и 1 дозу иммуноглобулина (или 2 дозы иммуноглобулина с интервалом в 1 мес). При неизвестном статусе источника заражения его следует трактовать как носи-к-'1я HBsAg.
Половой партнер больного острым гепатитом В, если он не имеет маркеров ипатита, должен получить 1 дозу специфического иммуноглобулина и незамедлительно начать вакцинацию. Эффективность этой меры оценивается в 75%, а время, в течение которого иммуноглобулин может оказать эффект, не определено (вряд ли оно со-^ 1авляст более 2 недель).
Частично вакцинированные грудные дети из тесного семейного контакта с за-оолевшим острым гепатитом В должны продолжить начатую вакцинацию согласно календарю, не привитым рекомендуется введение 0,5 мл специфического иммуногло-пулина и вакцинация. Остальным контактным лицам рекомендуется вакцинация, но тем
f
46__________________________________ 2. Вакцины календаря прививок
из них, кто имел контакт с кровью больното, рекомендуются те же меры, что и медицинским работникам.
Вакцинация лиц с хроническими и онко-гематологическими болезнями
Лица с хроническими соматическими болезнями могут быть привиты против гепатита В в периоде ремиссии, есть опыт прививок детей с хроническим гломеруло-нефритом, хроническими бронхо-легочными заболеваниями и др. >
Опасность заражения гепатитом В при болезнях, требующих повторных гемо-трансфузий, заставляет искать пути иммунизации детей с лейкозом, онкологическими и лимфопролиферативными заболеваниями. К сожалению, в остром - наиболее опасном - периоде введение вакцины чаще всего не вызывает должного иммунного ответа, хотя повторные прививки в конечном счете приводят к сероконверсии более, чем в 60% случаев [27]. В настоящее время таким больным в остром периоде с целью пассивной защиты вводят специфический иммуноглобулин - один или в сочетании с вакциной, в периоде же ремиссии эти больные отвечают на вакцину.
Дата добавления: 2015-09-03 | Просмотры: 1107 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 |
|