АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Иммунологические основы вакцинации

Глава 1. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ВАКЦИНАЦИИ

Иммунная система

Органами иммуногенеза являются костный мозг, вилочковая железа, пейе-ровы бляшки, лимфатические узлы, селезенка. Предшественниками всех иммуноком-петентных клеток, расселяющихся по различным органам, являются стволовые клетки костного мозга, которые дифференцируются в Т- и В- лимфоциты, моноциты, грану-лоциты, мегакариоциты и эритроциты. Иммунная система содержит более 2хК)'² лимфоцитов.

Различают 3 основных класса лимфоцитов: Т-клетки (55-60%), В-клетки (25-30%) и нулевые клетки (Ю-20%). В-лимфоциты являются ведущим звеном гумораль­ного иммунного ответа, они мигрируют из костного мозга во все лимфоидные органы за исключением тимуса, где превращаются в плазматические клетки, основная функ­ция которых - синтез и секреция антител. Для превращения В-клетки в плазматиче­скую требуется минимум 3 сигнала: сигнал активации (антиген, липополисахарид. IIJ1-4), сигнал пролиферации (ИЛ-5) и сигнал дифференцировки (ИЛ-6).

Перерабатывать и представлять антиген В-лимфоцитам способны макрофа­ги, дендритные клетки, а также эндотелиальные клетки (не относящиеся к иммучо-компетентным). Макрофаги фагоцитируют и расщепляют возбудителей, оказывая на них цитостагическое действие. Они вырабатывают несколько десятков растворимых медиаторов, главные из которых - интерлейкин-1 и интерферон.

Регуляция специфического иммунного ответа осуществляется Т-лпмфоцитами. В зависимости от присутствия на их поверхности тех или иных марке­ров, они выполняют разные функции, главные из них -индукция иммунных реакций \ Т-хелперы - CD4), супрессия иммунного ответа (Т-супрессоры - CD8).

Различают два класса Т-хелперов - T-hl и T-h2, считающихся антагониста-\ш; в организме поддерживается баланс между этими двумя системами, у лиц с аллер­гией имеется преобладание T-h2 системы. Иммунный ответ T-hl-типа стимулируется I!Л2, ИЛ 12, у-интерфероном, он обеспечивает защиту против внутриклеточных воз­будителей (вирусов), цитотоксические реакции и сопровождается продукцией IgG-антител. Этот тип ответа стимулирует реакции замедленной гиперчувствитсльностш

Для Т-п2-ответа, стимулируемого ИЛ-4 и ИЛ-10, характерен гуморальный В-клеточный ответ, который, наряду с участием в защите от внеклеточных возбудите­лей, стимулирует развитие реакций немедленной гиперчувствительности и продук­цию IgE. Оба типа ответа Являются Т-зависимыми.

Эффекторные клетки иммунного ответа (плазматические клетки, Т-)ффекторы гиперчувствительности замедленного типа, Т-киллсры) имеют сравни­тельно короткий период жизни. Основу длительного иммунитета, в том числе по­ствакцинального, составляют клетки памяти, Они обеспечивают образование клонов, состоящих из специфических предшественников Т- или В-клеток, способных к быст­рой дифференцировке при новом контакте с соответствующим антигеном.

6_______________________________ 1. Общие вопросы иммунизации

1. Общие вопросы иммунизации ________________________________ 7

Естественные киллеры вызывают независимый от антител и комплемента лизис клеток-мишеней (клетки, пораженные вирусом гриппа, кори, простого герпеса, опухолевые клетки и пр.); их регулируют цитокины (интерферон, ИЛ2 и др.).

Типы иммунитета

Большинство инфекционных агентов при попадании в организм быстро разрушается механизмами врожденною иммунитета, которые не являются антиген-специфическими. Врожденный иммунитет включает

• Механический барьер (эпителий кожи, слизистых)

• Комплемент, активируемый бактериями по альтернативному пути.

• Нейтрофилы и макрофаги, фагоцитирующие бактерий.

• Естественные киллеры, которые разрушают инфицированные клетки.

Они помогают держать, инфекцию под контролем до тех пор, когда начнут действовать механизмы специфическою иммунного ответа, обеспечивающие фор­мирование приобретенного иммунитета. Процесс выработки иммунитета в ответ на инфекцию или вакцину можно представить и виде |ряда последовательных этапов:

• Стадия индукции включает захват aтигена Макрофагами, процессинг и презен­тацию их Т-клеткам, расщепление антигена, >im_m„_N (пептидные детерминанты на клеточной мембране) которого становятся досту||_М|,_{1мм в} пммуногенной форме.

• Стадия иммунорегуляции - активная пролп(|_)С|КЩ||М „ дифференцировка имму-нокомпетентных клеток, что обеспечивает распознавание шитопов, активацию В-клеток, их созревание в плазматические kjicikh; формирование клеток памяти. Дли­тельность первых 2 стадий (латентный период) сосмвчис! 12 нед.

• Эффекторная стадия - активация)ффекторп_{мх мк}.,_ок „ образование циркули­рующих антител. В фазу роста происходит >кс1_{1пМе1Щ11Л1},_Ы10С увеличение количе­ства антител, она длится около 3 нед. в ответ на стионичный и дифтерийный ана­токсины, 2 нед. - в ответ на инактивированпые С>аклерплльпые вакцины, например, коклюшную. Затем следует фаза снижения ypoi_m>, am тел, вначале быстрого, по­том медленного - в течение нескольких лет или Дсст плеши. Уровень антител клас­сов IgM и IgA снижается быстрее, чем IgCi-am_M,_CJ, |_Ч()1,_1Л уровень антител стано­вится ниже протективного, возможно заболевание, чт делле! необходимым прове­дение ревакцинации при использовании инактив_Ированны.\ вакцин.

• Стадия иммунологической памяти, характерная п для к iciочного, и для гумо­рального типов иммунного ответа, обеспечивает организму возможное п. быстро реагировать на повторный контакте антигеном. Благодаря милкам памяш антитела в крови присутствуют десятилетия, хотя период полувыведешш иммуноглобулинов редко превышает 1 месяц.

Первичный иммунный ответ развивайся при первой вефсче иммунной системы с данным антигеном. Он характеризуется ранней (на 3 о день) продукцией IgM-антител, более поздним появлением IgG-антнтел (2-3 нед.) п IgA am men (15-21 день). Функция IgM-антител - лизис микроорганизмов, опосредованных комплемен­том, нейтрализация вирусов, но они циркулируют корогкий период (из за оыегрого катаболизма), тогда как длительную защиту обеспечивают ammena класса l?'(i, в чьи

функции входит нейтрализация вирусов и токсинов, опсонизация и лизис бактерий. Антитела класса IgA участвуют, в основном, в защите слизистых, формируя секре­торные IgA-антитела.

Вторичный ответ развивается при повторном контакте с антигеном. При нем подъем уровня IgM незначителен, тогда как быстро и интенсивно происходит синтез антител IgG-класса примированными клетками памяти.

Первое введение вакцины, например, АКДС, вызывает слабую и непродол­жительную продукцию антител, вторая инъекция - более выраженный и быстрый от­вет, третья - еще более сильный ответ. Поэтому для первичной иммунизации исполь­зуют три введения, что создает так наз. грунд-иммунитет. Оптимальный интервал между двумя введениями вакцины составляет 1-2 мес., ко времени повторного введе­ния в крови еще сохраняются антитела, индуцированные предыдущей инъекцией, и вторая доза антигена вызывает значительный их прирост. При более раннем введении, когда антитела в крови еще на максимуме, возможна элиминация антигенов вакцины этими антителами. Удлинение интервала между введениями не снижает конечной эффективности иммунизации, но удлиняет период незащищенности.

После создания грунд-иммунитета 3 инъекциями АКДС (как и другими инактивированными вакцинами) высокий уровень антител сохраняется несколько месяцев, а затем снижается ниже протективного. Ревакцинация приводит к быстрому, за несколько дней, подъему уровня антител, которые сохраняются в течение несколь­ких лет. Напротив, живые вирусные вакцины (коревая, краснушная, паротитная и др.), вызывая инфекционный процесс, уже после одной инъекции формируют стойкий иммунитет. Повторная вакцинация ими проводится для того, чтобы защитить лиц, у которых первая иммунизация оказалась неэффективной по каким-либо причинам:

• нарушение условий хранения и транспортировки вакцины (холодовой цепи);

• введение незадолго до или после вакцинации препаратов крови;

• возникновение сразу после прививки интеркуррентной инфекции с активной выработкой интерферона, инактивирующего вакцинный вирус;

• рефрактерность иммунной системы ребенка на момент вакцинации.

Повторные введения оральной полиовакцины проводятся также не с целью бустирования, а для подстраховки, чтобы добиться формирования иммунитета ко всем трем типам вируса, входящим в состав вакцины в условиях конкуренции вак­цинных вирусов с дикими энтеровирусами, часто присутствующими в кишечнике.

На одновременное введение нескольких антигенов продукция антител происходит так же, как при их раздельном введении. Современные исследования оп­ровергли бытовавшую в прошлом теорию «конкуренции антигенов». При введении АКДС + ОПВ мы вводим 6 вакцинальных антигенов, дополнительное введение еще 2-3 или более антигенов (например, тривакцины) приводит к созданию иммунитета и против этих инфекций. Коклюшный компонент, обладая адъювантным действием, усиливает ответ на другие антигены. ВОЗ предусматривает возможность одномо­ментного введения всех вакцин, показанных ребенку данного возраста. Комбиниро­ванные вакцины с 5-7 и более антигенами сокращают инъекционную нагрузку, спо­собствуя более быстрому формированию иммунитета ко многим инфекциям.

81. Общие вопросы иммунизации

1. Общие вопросы иммунизации

Защитный эффект вакцинации

Успехи иммунопрофилактики в XX веке были связаны, в основном, с вак­цинами против бактериемических и виремических инфекций. Их эффект связан с функцией как антител, так и Т-клеток. Антитела осуществляют специфическую защи­ту от инфекции путем нейтрализации возбудителей и токсинов, однако, их действие ограничено лишь эпитопами 1-2 поверхностных антигенов инфекционного агента. Изменчивость эпитопов, как это, например, наблюдается у вируса гриппа, позволяет новому штамму вируса ускользать о г действия антител, которые появились после предыдущей инфекции или вакцинации.

Инфицированные клетки организма, имеющие вирусные антигены на по­верхности, могут быть разрушены с помощью двух механизмов: системы антитела-комплемент и антитело-зависимой клел очной цитотоксичности. Главная функция эффекторных Т-киллеров - унпчтженпе возоудителя путем лизиса инфицированных клеток. Особенностью клеточного пммуппича является то, что ответ происходит на многие эпитопы одного и того же возбуди! с ни.)ю позволяет организму защищаться от возбудителей, которым свойственна апип синая изменчивость.

Эффективность вакцин зависпл ш mm, насколько они способны:

• активировать представляющие антиген к ле1кп,

• активировать Т- и В-клегки, образовымаiь оолмпое количество клеток памяти;

• генерировать Т-хелперы и Т-циголокепчеекпе пкчкп к нескольким эпитопами;

• обеспечить длительное сохранение an i мтпж и лпмфопдной ткани, откуда
пополняется пул В-клеток памяти;

Лучше всего удовлетворяют этим кртеринм живые вирусные вакцины: ан­титела, образовавшиеся после вакцинации, при norm -чующем заражении настолько уменьшают инфекционную нагрузку, что ци тткеичеекпе 1 клетки, реагирующие на многие эпитопы, успешно справляются с инфекцией. I>i.u л рос нарастание уровня ан­тител в ответ, например, на коревую вакцину, пошолнс! iu пользовать активную им­мунизацию и для постэкспозиционной профплакшкп.

Полисахаридные вакцины (пневмококковая, имофп лмыя шил Ь) приводят к формированию антикапсульных опсонизирующих анимсл. о шако о\\\\ плохо выраба­тываются у детей до 2 лет, так как у них они не вызываю! I к in очный ответ из-за неспособности макрофагов представлять полисахаридные.имчипы В обход этого полисахариды конъюгируют с белковым постелем (дпфирппнми \\\\\ стлбнячный анатоксин), получая полноценный иммунный oibci на иампммппю лаже у грудных детей, так как данный комплекс способен активирован. Г к не i иг

Анатоксины (дифтерийный, столбнячный) расиюримые оенковые антиге­ны, вызывают образование антитоксических (нейтрализующих) .\и шил В oi лпчие от них вакцины, состоящие из убитых бактерий, вызываю! появление nei колькпх типов антител, в том числе опсонинов, способствующих фагоци ю \\ н<> и«\ ш к ля

Вакцина БЦЖ вызывает формирование клеючпою пммунп uia e появлени­ем реакции гиперчувствительности замедленного типа па i унеркупш, ю: ла как анти­тела не играют заметной роли в выработке невосприимчивое!и

Некоторые живые вакцины (оральная нолиомпели шая. пн i радиальная гриппозная) вызывают развитие как гуморальной), лак и меенюю пмммшкча. Иро-

дукция секреторных IgA-антител обеспечивает эффективный местный иммунитет, который предупреждает проникновение вируса в эпителиальные клетки слизистой во входных воротах инфекции. Бесклеточная коклюшная вакцина за счет присутствия в се составе филаментозного гемагглютинина вызывает образование антител, препятст­вующих адгезии коклюшных бактерий на клетках эпителия дыхательных путей.

Однако есть ряд важных для здравоохранения инфекций, на возбудителей которых циркулирующие антитела практически не влияют. Это цитомегаловирусная инфекция, хеликобактериоз, инфекция вирусом Эпштейна Бара, гепатит С, простой герпес, хламидиозы, малярия, Денге, ВИЧ-инфекция, хотя они и протекают с образо­ванием антител, по которым и устанавливается диагноз. Залогом успеха в борьбе про­тив них является создание вакцин, способных вызывать весь комплекс иммунологи­ческих реакций, необходимых для предотвращения инфекции.

Адью ванты. Иммуногенность инактивировачной вакцины определяется размером молекулы, химическим составом и физическим состоянием вводимого анти­гена. Чем крупнее и сложнее молекула, тем выше иммуногенность. Растворимые бел­ки являются более слабыми иммуногенами, чем нерастворимые антигены.

Для усиления иммунного ответа используют адъюванты. Необходимость применения адъювантов связана и с высокой степенью очистки вакцинного антигена, поскольку это уменьшает его иммуногенность. Лдъювантами могут быть:

• минеральные соединения;

• микробные структуры (белки, нуклеиновые кислоты, липополисахариды);

• синтетические вещества (полинуклеотиды, гликопептиды, полиоксидоний);

• цитокины и пептиды;

В качестве адъювантов для вакцин массового применения во всем мире раз­решены лишь соли алюминия и масляный адъювант. Соединения алюминия сорбиру­ют антиген, длительно удерживают его вблизи от места инъекции, что обеспечивает лучшее взаимодействие с представляющими антиген клетками. Минеральные адъю­ванты стимулируют, в основном, Т-п2 иммунный ответ. Иммуногенность сорбиро­ванных препаратов (АКДС, ВГВ, анатоксины) повышается е сотни раз. При замора­живании и оттаивании сорбированных вакцин происходит их десорбция, снижающая их иммуногенность и повышающая риск иммунокомплексных осложнений.

В отечественных вакцинах Гриппол и Геп-А-ин ВАК-ПОЛ используется по­лиоксидоний, который позволяют индуцировать Т-независимый ответ, что обеспечи­вает, по мнению авторов, высокий уровень ответа на вакцинацию, даже у лиц с гене­тически предопределенным низким иммунным ответом [19]. Включение полиоксидо-пия в состав Гриппола позволило уменьшить дозу антигенов вируса гриппа, но не привело к появлению других преимуществ перед аналогичными субъединичными вакцинами. Комбинация ВГВ с полиоксидонием при вакцинации иммунодепрессив-ны\ детей с онкогематологическими заболеваниями также не привело к более актив­ному специфическому ответу по сравнению с контрольной группой [7, 27].

Цитокины и пептиды в качестве адъювантов опробованы в эксперименталь­ных работах и отдельных клинических наблюдениях, показавших их эффективность при вакцинации против некоторых вирусных инфекций (клещевой энцефалит, гепатит Л. бешенство), хотя перспективность их массового применения сомнительна [43].

. Общие вопросы иммунизацЛ I () 6щие вопросы иммунизации

Иммунологические особенности ребенка.

Способность к гуморальному и клеточному иммунному ответу формируете! на ранних этапах развития плода. На 7-8 неделе в его периферической крови обнар)! живаются лимфоциты, которые могут трансформироваться в зрелые Т- и В-клетки. В| внутриутробном периоде образуется преимущественно IgM, его высокий уровень (21 мг% и выше) в пуповинной крови указывает на антигенную стимуляцию плода или внутриутробную инфекцию. Плацентарный перенос материнских IgG плоду легш, происходит в последнем триместре беременности. В крови доношенного новороЛ денного содержание IgG такое же или даже несколько выше, чем в крови матери. Рая ные типы антител переносятся через плаценту с разной интенсивностью. lg(J₍антитела, находящиеся в материнской крови в высоких концентрациях (наприме! краснушные, коревые), переносятся через плаценту хорошо, IgG-антитела в низки концентрациях (например, коклюшные) - передаются плохо, а IgM-антитела к лиш] полисахаридам грам-отрицательных бактерий вообще не проходят через плацент] Период полувыведения материнских антител составляет 3-4 недели.

Нормальные новорожденные, как и большинство недоношенных детеШ имеют качественно полноценную иммунную систему, способную формировать гумсж ральный, а также клеточный иммунный ответ (в т.ч. на вакцину БЦЖ).

Благодаря материнским антителам новорожденный невосприимчив к дифт^ рии, краснухе и кори, которые исключительно редки до 6 месяцев жизни. Но эти IgG антитела препятствуют вакцинации живыми вирусными вакцинами из-за нейтрализ! ции вакцинного вируса; введение таких вакцин проводится не ранее, чем в возрасте мес. В ряде стран мира коревую вакцину вводят с 6-месячного возраста, чтобы защ] тить эту наиболее уязвимую группу детей; поскольку при этом иммунитет вырабатЛ вается лишь у 40-60% детей, вакцинацию повторяют на втором году жизни.

Эффективность первичной иммунизации убитыми вакцинами (наприме] АКДС) материнские антитела не снижают, ее возможно проводить с возраста 6-8 н дель, что и практикуется в ряде стран. ОПВ не ингибируется IgG-антителами крови поэтому может применяться у детей 2-3 мес. и даже у новорожденных. Секреторнв lgA-антитела грудного молока могут создавать местный иммунитет у ребенка ко ми гим возбудителям, но они не нарушают репликацию полиовакцины в кишечнике.

Препятствием к выработке иммунитета в ответ на вакцинацию могут бы] первичные иммунодефициты (клинические формы и критерии ИДС цриведены в Г л ве 4). При некоторых иммунодефицитах (клеточных, комбинированных) введен! живых вакцин может вызвать тяжелые осложнения (генерализованную БЩ| инфекцию, вакцино-ассоциированный полиомиелит, гигантоклеточную коревЛ пневмонию). В связи с редкостью первичных иммунодефицитов (1 случай на 1-3 mjT жителей) скрининг на их выявление перед проведением вакцинации нецелесообразе

Нарушение питания, частые ОРЗ, неблагоприятные экологические воздей вия, хотя и могут снижать сопротивляемость ребенка к инфекциям, не препятствуй выработке полноценного иммунитета. Данные о том, что такие дети вырабатыва антитела в более низких титрах, не противоречат этому положению, поскольку и д| тигаемые у них уровни во много раз превышают протективные. Лишь при крайн степенях нарушения питания (квашиоркор, маразм) более выражено снижение вы]

miи антител в ответ на вакцинацию против кори, хотя и у них она предотвращает i шине инфекции. Поэтому опасения о снижении эффективности вакцинации под inмннем, например, частых ОРЗ или высокой загазованности атмосферы, неблаго-i'iim i пых климатических условий не имеют под собой научных оснований.

Безосновательны также утверждения, что отклонения иммунологических омметров (уровня иммуноглобулинов, числа и процента Т-клеток и их субпопуля-и и) от нормы у детей без признаков первичного, приобретенного (СПИД) или лекар-тгиного иммунодефицита являются признаком «вторичного иммунодефицита», типологические параметры изменяются циклично, под влиянием инфекционных, мм ^эмоциональных, пищевых и даже сезонных и климатических факторов, и i мнения от средних нормативов не должны рассматриваться как свидете. mi пюценности иммунной системы.

Дата добавления: 2015-09-03 | Просмотры: 1769 | Нарушение авторских прав