АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Биохимические основы развития аллергических реакций

Гистамин — биогенный амин, занимающий одно из цен­тральных мест в аллергической реакции немедленного типа. Он обнаружен почти во всех органах, тканях, жидких средах и выде­лениях организма, по еще неизвестно, содержится ли он в костной и хрящевой ткани. Его концентрация наибольшая в органах, соприкасающихся с внешней средой: коже (главным образом в эпидермисе), желудочно-кишечном тракте, легких [Вайс­фельд И. Л., Кассиль Г. Н., 1981]. Одним из важных депо гпстами-на служат тучные клетки и базофилы, где он накапливается в гранулах.

Основным путем образования внутриклеточного гистамина является декарбоксплирование L-гистидина. Гистидиндекарбоксилаза обнаруживается в тучных клетках, базофилах, а также в эпидермисе, желудочно-кишечном тракте, центральной нервной системе. Экзогенный гистамин образуется при декарбоксилировании гистидина белков пищи в просвете кишечника и по­ступает с некоторыми продуктами питания. Последние два источника име­ют второстепенное значение. У человека обнаружено два пути метаболизма гистамина, катализируемые диаминоксидазой (гистаминазой) и гистамин-N-метилтрансферазой. Эти ферменты неравномерно распределены в органах я тканях человека и животных, обнаруживаются в печени, почках, слизи­стой оболочке желудочно-кишечного тракта, мозге [Kovelas et al., 1976], а ги-стаминаза — в коже, эозинофилах, нейтрофилах. Инактивация гистамина путем ацетилирования или метилирования боковой цепи у человека и мле­копитающих не обнаружена.

Parrot и сотр. в 50-е годы обнаружили способность сыворотки крови здоровых людей связывать гистамин — эффект, названный гистаминопексией. При аллергических болезнях (бронхиальная астма, крапивница, мигрень, аллергический ринит) гистаминопек-тическая активность сыворотки резко падала [Вайсфельд И. Л., Беренбейн Б. А., 1966; Вайсфельд И. Л., Гольдман И. И., 1976; Parrot, Urquia, 1951]. Гипофиз- и адреналэктомия приводили к полной утрате гистаминопектического эффекта, тогда как введе­ние кортизона значительно его восстанавливало. Природа факто­ра, связывающего гистамин в сыворотке крови здоровых людей, окончательно не установлена, но обнаружены белок и гликопротеиды [Durand et al., 1974], обладающие сродством к гистамину и образующие относительно стабильный комплекс с ним.

Физиологические и патологические эффекты гистамина опосредуются H1- и Н2-рецепторами клеток, локализованными на наружной поверхности питоплазматической мембраны. У человека стимуляция Н1рецепторов вы­зывает сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей (бронхоспазм), повышение сосудистой проницаемости (синергично с Н2-рецепторами), уси­ление бронхиальной секреции, стимулирует биосинтез гистамина. Стимуля­ция Н2-рецепторов увеличивает желудочную секрецию, стабилизирует туч­ные клетки и базофилы, подавляет функцию других воспалительных и им-мунокомпетентных клеток, приводит к активации аденилатциклазы и по­вышению уровня цАМФ. Работы N. D. Goldberg и соавт. (1975) показывают

частое антагонистическое действие гистаминовых рецепторов 1-го и 2-го типов, что позволяет предположить, что H1-эффекты опосредованы цГМФ. Те тканевые эффекты, где H1- и Н2рецепторы действуют синергично, по-видимому, опосредованы цАМФ [Klein I., Levey G. S., 1971; Baudry M. et al., 1975].

При аллергических болезнях выявляется отчетливое преобла­дание H1-эффектов гистамина. Вдыхание гистамина больными бронхиальной астмой вызывает бронхоспазм при концентрации медиатора, во много раз меньшей, чем у здоровых людей, что ука­зывает на дисфункцию рецепторного аппарата клеток. Уровень гистамина у этих больных выше нормы, особенно во время при­ступа и после него [Соколова Т. С., 1968].

Соединения, влияющие на уровень цАМФ в тучных клетках, изменяют и активность дегрануляции под влиянием иммунологи-ческого стимула и соответственно выброс гистамина. В частности, мы установили [Резник И. Б., Беспалько Н. Н., 1983], что повы­шение уровня простагландина Е, мощного активатора аденилат-циклазы, приводит к снижению концентрации гистамина в крови детей, больных бронхиальной астмой; выявленная отрицательная корреляционная связь между этими показателями достоверна.

Гистаминовые рецепторы 2-го типа на тучных клетках играют важную роль в механизме обратной отрицательной связи, обеспе­чивающем самоограничение аллергической реакции немедленного' типа. Так, высвободившийся гистамин наряду с действием на' клетки-мишени 2-го порядка (рис. 2), по-видимому, опосредован­но через систему цГМФ, при дальнейшем повышении концентра-

ции вызывает активацию Н2-рецепторов тучных клеток, накопле ние в них цАМФ, что приводит к их стабилизации. Угнетение гистамцном высвобождения гистамииа из базофилов человека

было показано в работах Lichteiistem, Gillespie (1973, 1975).

Медленно реагирующее вещество анафилак­сии (МРВ-А) также является важнейшим медиатором аллерги­ческой реакции. Термин “медленно реагирующее вещество” был предложен для обозначения биологически активного соединения,

полученного из легкого морской свинки при его перфузии ядом кобры. Высвобождение этого вещества в результате аллергической реакции впервые показано Kellaway, Trethewie в 1940 г. и затем тщательно изучено Brocklehurst (1955, 1960, 1963), который на­звал его slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A). Такое название было дано этому соединению в связи с тем, что максимальное сокращение тест-объекта — отрезка подвздошной кишки морской свинки — при его воздействии наступает через несколько минут, в отличие от гистамина, вызывающего быстрое сокраще­ние (в течение нескольких секунд).

Различна и кинетика этих медиаторов во время анафилактической реакции. Как уже упоминалось, снижение уровня цАМФ и поступление ионов кальция в клетку приводят к высвобождению гистамина, “заблаговременно” депонированного в гранулах туч-ныx клеток. В отличие от гистамина, МРВ-А не накапливается и клетке, а синтезируется на мембранных образованиях после стимуляции. Вначале оно накапливается только интрацеллюлярно, а спустя несколько минут распределяется как в цитоплазме, так и во внеклеточной среде. По данным А. Д. Адо, Л. М. Ишимовой (1964, 1978), в перфузате изолированных легких сенсибилизиро­ванной морской свинки гистамин обнаруживается через 30 с после разрешающего воздействия аллергена, а его максимальная кон-центрация определяется на 1—2-й минуте и затем постепенно падает к 5—6-й минуте. При этом МРВ-А через 30 с не обнару­живается, к 1-й минуте появляется очень незначительное его ко­личество, а пик концентрации отмечен на 5—6-й минуте.

Химическая структура МРВ-А до последнего времени была неизвестна. Предположение о том, что его компонентом является нейраминовая кислота, оказалось ошибочным. К концу 70-х годов внимание исследователей стали привлекать биологически актив­ные продукты метаболизма арахидоновой кислоты. Шведские исследователи Borgeat и Sainuelsson (1979) идентифицировали химическую структуру этих соединений, названных лейкотриена-ми, так как они секретировались лейкоцитами кролика и челове­ка (рис. 3). В 1979 г. Parker изложил факты, указывающие на то,

что МРВ-А также является производным арахидоновой кислоты.

В том же году Borgeat, Samuelsson опубликовали данные по хими­ческой структуре МРВ-А, отнесенного к лейкотриенам [Samuelsson et al., 1979; Murphy et al., 1979]. В настоящее время МРВ-А рассматривают как смесь лейкотриенов ЛТ-С4 и ЛТ-В4 [Piper et al.. 1982].

Показано участие лейкотриенов в формировании локального отека; в частности, JIT-D4 больше повышает сосудистую проницае­мость у морских свинок и крыс, чем ЛТ-С4. Предполагают, что ЛТ-С4 значительно более активный вазоконстриктор. Это маски­рует его способность повышать сосудистую проницаемость. По повышению сосудистой проницаемости действие ЛТ-С4 приблизи­тельно равно брадикинину, в 5—10 раз выше, чем у гистамина [Ueno et al., 1981], и в 100 раз выше, чем у ПГЕз [Gulati et al., 1983].

При сравнении действия ЛТ-В4 и гистамина на гладкомышеч-ный препарат тонкой кишки морской свинки выявлено, что ЛТ-В4 имеет больший латентный период и активирует поздний тониче­ский компонент сокращения. Ингаляция ЛТ-С и ЛТ-D вызывала бронхоспазм и кашель у здоровых добровольцев. Интал не предот­вращает указанное действие лейкотриенов, но предварительная ингаляция антагонистов МРВ-А изменяла реакцию па лейкотрие-ны, в основном снижая “лейкотриеновый кашель” [Holroyde et al., 1981], и подавляла сокращение подвздошной кишки морской свин­ки в ответ на воздействие экссудата аллергического воспаления у крыс [Ohuchi et al., 1982].

Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что гиста-мин и MPВ-A действуют синергично на гладкую мускулатуру и сосудистое русло. Они также могут вызывать синтез других ме­диаторов, в частности простагландинов. Лейкотрпены и гистамин, по-видимому, играют роль и хемотаксического фактора. Все пере­численное позволяет считать эти соединения центральными медиа­торами, формирующими симптомы аллергического воспаления при анафилактических реакциях.

Простагландины являются родственными лейкотриевам (МРВ-А) веществами, продуктами метаболизма арахидоновой (в меньшей степени линолевой и линоленовой кислоты), обладаю­щими очень высокой биологической активностью (см. рис. 3). Про­стагландины активно участвуют в регуляции физиологических функций организма.

Процесс сенсибилизации лабораторных животных сопровожда­ется изменениями в метаболизме этой группы соединений; в част­ности, соотношение “первичных” или “классических” ПГЕ и ПГF2a изменяется, последнего становится больше. Контакт аллер­гена с сенсибилизированными тканями лабораторных животных и человека in vitro наряду с другими медиаторами аллергии резко повышает синтез простагландинов. Это позволило отнести их к медиаторам аллергии. В последние годы значительное число пуб­ликаций освещают различные стораны взаимоотношения проста-гландииов с другими медиаторами аллергии. В частности, гиста-мин, брадикинин, ацетилхолин значительно усиливают синтез простагландинов, и, по-видимому, с этим действием связаны мно­гие эффекты перечисленных биологически активных веществ. В данном случае Простагландины играют роль вторичных медиа­торов аллергии [Kaliner, 1979J.

Однако наряду с активацией синтеза простаглацдинов под влия­нием медиаторов аллергии реакция между аллергеном и антителом может непосредственно инициировать их активный синтез. Напри­мер, в работе Adkinson и соавт. (1979) показано, что анафилакти­ческое высвобождение из сенсибилизированной ткани легкого че­ловека лишь в незначительной степени опосредуется гистамином: прирост концентрации ПГЕ и ПГРза под влиянием гистамина составил Vio прироста под влиянием аллергена амброзии. Таким образом, Простагландины можно рассматривать и как первичные медиаторы аллергии немедленного типа.

Следует отметить, что Простагландины действуют модулирующе на течение аллергической реакции, обмен и кинетику медиа­торов. ПГЕ, ПГА1 и ПГД2 снижают дегрануляцию тучных кле­ток, высвобождение гистамипа, серотонина, лизосомальных фер­ментов [Usardi et al., 1978]. ПГРза, напротив, либо не подавлял высвобождение медиаторов и клеток-мишеней, либо, наоборот, усиливал этот процесс.

Действие простагландинов обусловлено механизмами, схожи­ми с рассмотренными ранее: в цитоплазматической мембране чувствительных клеток расположены специфические рецепторы простаглапдинов, связанные с циклазной системой. ПГЕ стимули­рует образование цАМФ, а ПГF2а—цГМФ [К1>юэл Ф., 1979]. Влияя на уровень циклических нуклеотидов в гладкомышечпых клетках, ПГF2а воздействует па сокращение, а ПГЕ — на релак­сацию гладкой мускулатуры.

Изучение уровня простагландинов и их метаболитов в плазме крови и моче больных бронхиальной астмой и аллергодерматоза-ми свидетельствует об их участии в патогенезе аллергических болезней у взрослых и детей [Чучалин А. Г. и др., 1979; Рез­ник И. Б., 1980; Матус Н. И., 1982; Svanborg et al., 1973; Okazaki et al., 1974].

У больных бронхиальной астмой выявлено повышение чувст­вительности к ПГF2а в 150—8000 раз по сравнению со здоровы­ми при ингаляции, что значительно больше гиперчувствительпости к гистамину. Больные атонической бронхиальной астмой наибо­лее чувствительны к ингаляции этих медиаторов.

В ряде случаев система простагландинов может играть роль адаптационного механизма. Увеличение уровня ПГЕ при бронхи­альной астме выявлено рядом исследователей [Allegra et al., 1976; Nemoto et al., 1976]. Повышение ПГЕ у больных бронхиальной астмой связывают с регулирующей функцией системы простаглан­дипов. В наших исследованиях [Резник И. Б., 1981] у ряда больных детей уровень ПГЕ значительно повышался после приступа брон­хиальной астмы, значительно превышая концентрацию ПГF2а, что можно объяснить участием ПГЕ в восстановлении бронхиаль­ной проходимости.

Кроме лейкотриенов и простагландинов, во взаимодействии медиаторов аллергии участвуют и другие соединения группы про-станоидов: тромбоксаны и простациклин (ПГ12) (см. рис. 3) [Taylor W. A., Sheldon D., 1977; Engineer et al., 1978; Piper et al., 1982].

Брадикинин — центральное биологически активное соеди­нение (группа соединений) в кинин-калликреиновой системе, он тесно связан с аллергической реакцией немедленного типа. Бра­дикинин представляет собой нонапептид следующей структуры: Арг—Про—Про—Гли—Фен—Сер—Про—Фен—Apr. Существует тукже тканевая форма — декапептид лизилбрадикинин (калли-дин) и метионил лизилбрадикинин, обнаруженный в моче.

Брадикинин образуется из содержащегося в плазме предшест­венника, кининогена. Эта реакция катализируется калликреином, высвобождающимся при анафилактической реакции из лейкоци­тов (базофилов), или базофильным калликреином анафилаксии (БК-А) (рис. 4). Его относят к первичным медиаторам аллергии [Newball et al., 1975; Plaut, Lichtenstein, 1978]. Его фармакокине-тика схожа с кинетикой гистамина: при добавлении аллергена к сенсибилизированным клеткам они дают быстрое, зависимое от дозы высвобождение БК-А. БК-А является центральным звеном, связывающим аллергическую реакцию с системой кининов. На выброс калликреина в результате аллергической реакции указывает снижение уровня кининогена в крови при экспериментальной анафилаксии у собак. У больных бронхиальной астмой при астма­тическом состоянии также снижается уровень кининогена плазмы по сравнению с ремиссией заболевания [Юренев П. Н. и др., 1976]. На вероятное участие кинин-калликреиновой системы в па­тогенезе аллергических состояний указывают и фармакологиче­ские эффекты брадикинина: вызывает мощное сокращение глад­кой мускулатуры, повышает сосудистую проницаемость, вызывает боль.

На клетки-мишени брадикинин действует, по-видимому, через специфический рецептор [Uglesity et al., 1983], опосредованно че­рез простаноиды. Во-первых, под влиянием брадикинина активи­руется фосфолипаза-А2 (см. рис. 3 и 4), отщепляющая арахидо-новую кислоту (и другие полиненасыщенные жирные кислоты) от фосфолипидов клеточных мембран, что увеличивает количество субстрата, необходимого для синтеза простаноидов. В прямых исследованиях [Uglesity et al., 1983] показано стимулирующее действие брадикинина на высвобождение ПГЕ, ПГF2а простацик-лина. Во-вторых, введение ингибиторов синтеза простагландинов (индометацина ацетилсалициловой кислоты) блокировало этот син­тез под влиянием брадикинина и подавляло его бронхоконстрикторное действие [Schremme et al., 1979]. Кроме того, брадикинин через систему простагландинов влияет на высвобождение гистамина и серотонина. Исследования, где введение ингибиторов син­теза простагландинов не снимало ряд эффектов брадикинина, не исключают посреднической роли простаноидов в связи с выявлен­ной биологической активностью нециклических производных арахидоновой кислоты лейкотриенов.

На патогенетическую роль брадикинина при аллергических болезнях указывает не только изменение уровня кининогена в крови больных, но и эффективность ингибиторов кинин-калликреиновой системы (контрикал, трасилол) у ряда больных аллергодерматозом и бронхиальной астмой [Юренев П. Н. и др., 1976].

Серотонин (5-гидрокситриптамин) — вазоактивный амин, который высвобождается из тромбоцитов во время аллергической реакции. Серотонин синтезируется из триптофана и метаболизируется миноаминоксидазой. Кроме того, он связывается тромбоци­тами и альбуминами сыворотки криви — “серотонинопексия” [Юренев II. 11. и др., 197G].

Серотонин вызывает сокращенно гладкой мускулатуры, повы­шает сосудистую проницаемость, стимулирует высвобождение лимфоцитарных медиаторов [Foon et al, 1976].

Данные, касающиеся изменения уровня серотонина в крови и тканях в процессе аллергической реакции и влияния антисерото-ниновых препаратов па ее патофизиологическую стадию в экспе­рименте и клинике, противоречивы. В связи с этим роль серотони-на как медиатора аллергической реакции нельзя считать доказан­ной.

Фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ), от­носится к числу соединений, пусковым механизмом для синтеза которых является реакция аллергена с антителом на поверхности тучной клетки. Изучен он недостаточно. У человека источником ФАТ, по-видимому, являются базофилы и тучные клетки. Хими­ческая структура ФАТ не установлена, но он инактивпруется фос-фолипазами [Plant, Lichtenstein, 1978]. ФАТ вызывает высвобож­дение медиаторов тромбоцитов (серотонина). Вероятно, он взаи­модействует со специфическими рецепторами.

Нейтрофильный хемотаксический фактор анафилаксии (НХФ-А) впервые обнаружен в клинике в 1977 г. С. J. Atkins и соавт. у больных бронхиальной астмой после ингаляции специфического антигена, причем хромогликат натрия предупреждал появление НХФ-А в крови, что предполагает выде­ление этого медиатора из тучных клеток. Неиммунные стимулы также способны приводить к высвобождению НХФ-А (при так называемой холодовой и солнечной аллергии, холипергической крапивнице, “аллергии” к физической нагрузке и т. п.). В хими­ческом отношении НХФ-А представляет собой высокомолекуляр­ное соединение (молекулярная масса около 750000), чувствитель­ное к обработке протеолитическими ферментами.

Обычно отмечают параллелизм между высвобождением НХФ-А и гистамина, но в ряде случаев можно наблюдать более позднее повышение в крови НХФ-А (через 3 ч после антигенно­го раздражения), когда начальные симптомы реакции, обуслов­ленные гистамином, уже исчезли [Кау, Lee, 1982]. Возможно, НХФ-А играет роль при поздних кожных реакциях, опосредован­ных IgE, когда на месте реакции обнаруживаются привлеченные нейтрофилы.

Эозинофильный хемотаксический фактор ана­филаксии (ЭХФ-А) является первичным медиатором, который депонирован в тучных клетках и синтезируется в процессе аллер­гической реакции в базофилах [Czarnetzki, 1976]. Наряду с тучны­ми клетками и базофилами ЭХФ, аналогичный ЭХФ-А, выделяет­ся нейтрофилами и самими эозинофилами. В легких человека ЭХФ-А составляют два тетрапептида: Вал—Гли—Сер—Глу и Ада—Гли—Сер—Глу [Goetzl, Austen, 1975] и, возможно, другие низкомолекулярные соединения. ЭХФ-А инактивируется продук­тами, вырабатываемыми нейтрофилами.

Взаимодействие между ЭХФ-А и эозинофилом происходит, ве­роятно, посредством мембранных рецепторов [Czarnetzki et al., 1976]. Действие этого медиатора заключается в привлечении эози-нофилов к месту аллергической реакции, цель которого, по-види­мому, состоит в инактивации гистамина и других повреждающих медиаторов ферментными системами этих клеток. Некоторой хемо-таксической активностью по отношению к эозинофилам, т. е. дей­ствием, синергичным ЭХФ-А, обладают гистамин, калликреин, некоторые фракции комплемента и продукты лимфоцитов [Clark et al., 1975; Plaut, Lichtenstein, 1978].

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 806 | Нарушение авторских прав