АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

СИНТЕЗ ГЕМА

Пути биосинтеза гема удалось выяснить благодаря работам Shemin (1946—1953), Granick (1949—1968) и др. Было установлено, что для синтеза одной молекулы гема необходимо 8 молекул амино­кислоты глицина (СНа — МНз — СООН). При помощи ферментов, содержащихся в ядерных эритроцитах птиц, удалось воспроизвести in vitro биосинтез порфиринов из глицина. Наиболее интенсивно этот биосин­тез идет тогда, когда в инкубационной среде находит­ся янтарная кислота или ее соли сукцинаты.

Янтарная кислота является основным компонентом, вступаю­щим в соединение с глицином. Вначале янтарная кислота связыва­ется с коэнзимом А[1]. Образуется сукцинил-коэнзим А, который связывается с глицином. Для осуществления этой связи необхо­дим фермент синтаза б-аминолевулиновой кислоты, а в качестве кофермента необходим пиридоксальфосфат — производное вита­мина B6. В результате реакции (см. схему) образуется a-амино-b-кетоадипиновая кислота:

Как все b-кетоновые кислоты, a-амино-b-кетоадипиновая кис­лота — соединение очень нестойкое. Отщепление от нее группы СО₂ ведет к образованию d-аминолевулиновой кислоты — АЛК:

Из 2 молекул б-аминолевулиновой кислоты образуется порфобилиноген (ПБГ). Образование ПБГ из 2 молекул АЛК ката­лизируется ферментом дегидратазой d-аминолевулиновой кислоты. Активный центр этого фермента содержит сульфгидрильные группы.

Из 4 молекул порфобилиногена образуется уропорфириноген. В процессе образования уропорфириногена из ПБГ участвуют два фермента. Первый из них — термостабильный фермент уропорфириноген-синтаза — ведет к образованию полипирилметана, из которого под влиянием второго — термолабильного фермента уропорфириноген-III-косинтазы, разрушающегося при температуре 60°С, образуется третий физиологический изомер уропорфириноге­на. При инактивации второго фермента синтезируется первый изо­мер уропорфириногена, имеющийся в норме в организме лишь в следовых количествах. Первый изомер уропорфириногена способен лишь к образованию копропорфириногена I, непригодного для син­теза гема.

Из уропорфириногена образуется копропорфириноген. В этом синтезе участвует фермент декарбоксилаза уропорфириногена, который может использовать для синтеза лишь восстановленную форму — уропорфириноген и не может использовать окисленную форму — уропорфирин. Образование протопорфириногена из копропорфириногена осуществляется ферментом оксидазой копропорфириногена. Следующий этап — образование протопорфирина из протопорфириногена — катализирует фермент оксидаза протопор­фириногена [Jackson et al., 1974; Poulson, 1976]. Протопорфириноген не связывает металлов. Протопорфирин легко соединяется с железом, а также может соединяться с кобальтом и никелем. Связывание небольшого количества двухвалентного железа протопорфирином может идти и без участия ферментов. Goldberg и соавт. (1956) установили, что гем в организме образуется и благо­даря действию фермента, названного в дальнейшем феррохелатазой. Активный центр этого фермента, так же как и фермента дегидратазы d-аминолевулиновой кислоты, содержит сульфгидриль­ные группы.

Биосинтез порфиринов в организме осуществляется во всех клетках. Наибольшее количество порфиринов синтезируется в эритрокариоцитах костного мозга. Ос­новная часть синтезированных там порфиринов идет на образование гемоглобина. Значительное количество порфиринов синтезируется в печени. Эти порфирины необходимы для образования каталазы, пероксидазы, цитохромов. В мышцах идет синтез гема, необходимого для образования миоглобина.

При определении порфиринов в моче, кале следует помнить, что они попадают туда из различных источ­ников. У здоровых людей порфирины мочи и кала — это промежуточные продукты, образовавшиеся в ходе синтеза гема, оставшиеся неиспользованными. При па­тологических состояниях повышение содержания пор­фиринов может быть обусловлено гиперпродукцией этих веществ, недостаточной активностью ферментов, участвующих в их утилизации, и нарушением выведе­ния порфиринов из организма.

АЛК и ПБГ попадают в мочу главным образом из эритрокариоцитов костного мозга и из печени. Глав­ным источником порфиринов мочи в норме является печень; небольшая часть порфиринов попадает в мочу из эритрокариоцитов костного мозга. Копропорфири­ноген — основная форма нормального мочевого порфирина, однако он быстро окисляется в копропорфирин. В норме большая часть копропорфирина мочи относит­ся к III изомерной форме. В моче у здоровых людей со­держится также небольшое количество уропорфирина.

Кал содержит порфирины как экзогенного, так и эндогенного происхождения. Порфирины эндогенного.происхождения — Протопорфирин, копропорфирин — проникают в кал с желчью. Порфирины экзогенного происхождения — главным образом мезопорфирин и дейтропорфирин — являются продуктами жизнедея­тельности некоторых микроорганизмов кишечника. Микроорганизмы могут производить порфирины из гемсодержащих составных частей пищи во время гни­ения, а также синтезировать порфирины из простых веществ.

Уропорфирин, копропорфирин и Протопорфирин мо­гут быть определены в эритроцитах. Основной свобод­ный порфирин эритроцитов — это Протопорфирин. Кроме того, в эритроцитах содержится малое количе­ство свободного копропорфирина и уропорфирина.

В табл. 2 представлены нормы содержания порфи­ринов в моче, эритроцитах и кале. Содержание пор­фиринов в моче целесообразно выражать в микромо­лях на 1 г креатинина, так как за сутки выделяется с мочой около 1 г креатинина, а концентрация его в мо­че является мерой разведения мочи. Больной при этом не должен собирать суточную мочу.

Таблица 2. Нормальное содержание порфиринов и их пред­шественников в моче, кале и эритроцитах

Эритроциты здоровых людей содержат ферменты, способные синтезировать порфирины из d-аминолевулиновой кислоты (АЛК). Способность синтезировать АЛК или порфирины из глицина и янтарной кислоты, а также способность синтезировать гем из протопорфирина и железа зрелыми эритроцитами утрачи­вается.

Активность ферментов, синтезирующих порфирины из АЛК, выше в ретикулоцитах, чем в зрелых эритро­цитах. Однако, по нашим данным [Идельсон Л. И-, 1968], и зрелые эритроциты сохраняют способность синтезировать in vitro порфирины. Ферменты, участ­вующие в синтезе порфиринов в эритроцитах, — это остатки ферментов костного мозга. Активность их в эритроцитах, по всей вероятности, пропорциональна активности ферментов костного мозга.

Биосинтез гема, вероятно, контролируется по прин­ципу обратной связи, т. е. такой системы регуляции, при которой накопление продукта, образующегося в ходе реакции, служит сигналом для торможения или полного прекращения реакции. Работами Granick было показано, что скорость синтеза гема зависит от реакции образования d-аминолевулиновой кислоты. Можно предположить, что гем подавляет образование синтазы АЛК.

Путь распада гемоглобина отличается от пути, по которому идет его биосинтез. Увеличение содержания в организме уропорфирина, копропорфирина, протопорфирина, d-аминолевулиновой кислоты, порфобилиногена никогда не является следствием распада гемо­глобина; во всех случаях накопление этих веществ — следствие либо их повышенного производства, либо их недостаточного использования.

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 1444 | Нарушение авторских прав