АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

В 1945 г. Cooley описал братьев с овалоцитозом, выраженной гипохромией эритроцитов и высоким содержанием железа сыворотки. Болезнь была выявлена только у мужчин в 5 поколениях. В 1949 г. Mills и Lucia сообщили о двух братьях с гипохромной железорефрактерной анемией. У одного из них на вскрытии выявлен гемосидероз органов. В 1957 г. Heilmeyer и соавт. опубликовали данные о двух братьях с гипохромной ане­мией, у которых при исследовании костного мозга были обнару­жены в значительном количестве сидеробласты. Heilmeyer впервые выдвинул понятие «сидероахрестическая анемия», указывая, что при этом заболевании наблюдаются гипохромия эритроцитов, по­вышение содержания железа сыворотки, отложение железа в органах с картиной гемосидероза, увеличение числа сидеробластов костного мозга с кольцевым расположением железа. Эти наруше­ния Heilmeyer связывал со снижением активности ферментов, участвующих в синтезе гема.

Термин «сидероахрестическая анемия» нам пред­ставляется неудачным. Главным при этой болезни яв­ляется не нарушение использования железа, а нару­шение образования порфиринов. В настоящее время наметилась ошибочная тенденция относить к группе сидероахрестических анемий все случаи, когда в орга­низме обнаруживается много железа. Однако это мо­жет быть при самых различных заболеваниях, так как утилизация железа может быть нарушена не только в связи с дефектным синтезом порфиринов, но и при на­рушении образования глобина при талассемии, при снижении уровня эритропоэза у больных апластиче­ской анемией или при аутоиммунной гемолитической анемии с антителами к эритрокариоцитам костного мозга, когда в костном мозге отсутствуют красные ядерные клетки (так называемая парциальная красно-клеточная аплазия). Во избежание терминологической путаницы считаем целесообразным вместо термина «сидероахрестические анемии» использовать термин «анемии, связанные с нарушением синтеза порфири­нов».

Патогенез. Наследственное нарушение синтеза порфиринов чаще встречается у мужчин, так как на­следование сцеплено с Х-хромосомой. Реже встречается другая форма болезни, наследуемая аутосомно-рецессивно; она может наблюдаться у женщин. Heilmeyer предположил, что при этом заболевании нару­шается активность декарбоксилазы копропорфириногена, осуществляющей синтез протопорфирина из копропорфириногена. Вероятно, чаще наблюдаются формы болезни связанные с нарушением синтеза 6-аминолевулиновой кислоты. Такие нарушения обнару­живаются в значительной части случаев анемии у мужчин и, вероятно, во всех случаях анемии, связан­ной с нарушением синтеза порфиринов, у женщин.

Нарушение образования протопорфирина обуслов­ливает невозможность связывания железа и вследст­вие этого накопление его в организме. Если железо поступает преимущественно в печень, развивается картина ее цирроза; при отложении железа в подже­лудочной железе возникает сахарный диабет. Накоп­ление железа в яичках приводит к развитию евнухоидизма, в надпочечниках — к надпочечниковой недос­таточности. Отложение железа в мышце сердца вызы­вает недостаточность кровообращения.

Клинические проявления болезни зависят от выраженности анемии. Жалобы обычно сводятся к слабости, повышенной утомляемости. У больных с детства обнаруживается умеренная гипохромная ане­мия; с годами степень малокровия обычно увеличи­вается. Появляются клинические признаки избыточно­го отложения железа в организме. Может развиться выраженная мышечная слабость, иногда обнаружива­ются признаки сахарного диабета, у части больных определяются боли в животе, неприятные ощущения в области правого подреберья, у некоторых больных — жалобы на одышку, отек ног, сердцебиение.

При объективном исследовании у части больных выявляется темная окраска кожи, увеличенная печень. У одной из наших больных при поступлении в больни­цу печень выступала из подреберья на 16 см. При дли­тельном течении болезни иногда пальпируется селе­зенка, однако ее увеличение, как правило, меньшее, чем увеличение печени.

В юности анемия в большинстве случаев бывает сравнительно небольшой —80—90 г/л (8—9 г%), одна­ко постепенно содержание гемоглобина снижается до 50—60 г/л (5—6 г%). Один больной поступил в нашу клинику с содержанием гемоглобина 30 г/л (3 г%) и цветовым показателем в пределах 0,4—0,6. Содержа­ние ретикулоцитов у больных обычно нормальное или несколько уменьшенное. Содержание лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула нормальны до тех пор, пока не развиваются тяжелые изменения со стороны печени. Эритроциты в мазке резко гипохром­ны, выявляется небольшая мишеневидность, отмечает­ся анизоцитоз, пойкилоцитоз. В костном мозге отмеча­ется резкое раздражение красного ростка, увеличение количества базофильных эритрокариоцитов и умень­шение количества гемоглобинизированных форм.

Содержание железа сыворотки значительно повы­шено — 63—99 мкмоль/л (350—550 мкг%). Насыще­ние трансферрина у большинства больных почти 100%. После внутримышечного введения 500 мг десферала у больных с нарушением синтеза порфиринов выводится 5—10 мг железа в сутки при норме 0,6—1,3 мг/сут. В костном мозге при специальной окраске выявляется большое количество сидеробластов, в большинстве эритрокариоцитов гранулы железа кольцом окружают ядро (рис. 6).

Такое расположение железа связано с тем, что при недоста­точном включении железа в молекулу гема металл откладывает­ся в митохондриях, где в норме происходит синтез гема из про­топорфирина и железа. При электронной микроскопии обнаружива­ется, что железо располагается в пространстве между кристами митохондрий. Митохондрии выглядят набухшими, их форма из­менена, кристы видны не очень отчетливо [Hammond et al., 1969]. В норме в эритрокариоцитах людей митохондрий располагаются вокруг ядра. Поэтому расположение гранул железа вокруг ядра говорит о митохондриальном его расположении, а не о плазмати­ческом, как это обычно наблюдается, если в клетке в различных участках обнаруживаются 1—2 гранулы железа. Макрофаги кост­ного мозга содержат также большое количество железа в виде ферритина, значительная часть которого располагается в мито­хондриях.

Митохондрии, нагруженные железом, изменены не только мор­фологически, но и функционально. Митохондрии, полученные из нормальных эритрокариоцитов, набухают и лизируются при инку­бации в среде, содержащей избыток железа [Cartwright, Deiss, 1975]. Возможно, что избыток железа в митохондриях приводит к разобщению между окислением и фосфорилированием, а это обусловливает внутрикостномозговую гибель эритрокариоцитов и неэффективный эритропоэз.

У части больных анемией, связанной с нарушени­ем синтеза порфиринов, выявляется повышение содержания сахара крови, связанное с отложением железа в поджелудочной железе.

Рис. 6. Сидеробласты с кольцевым расположением ферритина (по М. Г. Абрамову).

При исследовании содержания порфиринов у неко­торых больных обнаруживается снижение содержания протопорфирина эритроцитов до 3,6—9 мкмоль/л (2—5 мкг%) при норме 18—89 мкмоль/л (10—50 мкг%) и повышение содержания копропорфирина до 60—75 мкмоль/л (40—50 мкг%) при норме до 12 мкмоль/л (до 8 мкг%). Содержание уропорфирина эритроцитов обычно нормальное. В других случаях бывает сниже­но содержание как протопорфирина, так и копропор­фирина эритроцитов, а также может быть снижено содержание предшественников порфобилиногена и d-аминолевулиновой кислоты. Содержание порфиринов и их предшественников в моче остается нормальным.

Иногда в диагностике помогает исследование био­синтеза порфиринов in vitro из d-аминолевулиновой кислоты. Для проведения этого исследования к эритро­цитам больного в буферной среде прибавляют d-аминолевулиновую кислоту, из которой за 4 ч инкубации при покачивании образуется большое количество порфиринов (уропорфирина, копропорфирина и прото­порфирина). По нашим данным [Идельсон Л. И., 1968], при концентрации d-аминолевулиновой кислоты 0,064 моль за 4 ч инкубации синтезируется от 24 до 553 мкмоль/л (от 19 до 427 мкг%) уропорфирина, от 2640 до 6053 мкмоль/л (от 1760 до 4035 мкг%) копро­порфирина и от 277 до 800 мкмоль/л (от 154 до 444 мкг%) протопорфирина. У части больных обнару­живается нормальный синтез уропорфирина и копро­порфирина при значительном уменьшении синтеза про­топорфирина [Идельсон Л. И., 1968; Heilmeyer, 1965]. У некоторых больных, особенно у женщин, страдаю­щих данной формой болезни, нарушен не синтез пор­фиринов из d-аминолевулиновой кислоты, а синтез d-аминолевулиновой кислоты.

Дифференциальная диагностика. О на­рушении синтеза порфиринов можно думать в случа­ях гипохромной анемии у мужчин с высоким содержа­нием железа сыворотки. Высокое содержание железа в сыворотке крови при гипохромии эритроцитов может иметь место при талассемиях, которые встречают­ся во много раз чаще, чем наследственные анемии, свя­занные с нарушением синтеза порфиринов. Так же как и при талассемиях, при анемии, связанной с наруше­нием синтеза порфиринов, обнаруживаются признаки неэффективного эритропоэза, мишеневидные эритро­циты, базофильная пунктация эритроцитов.

Для талассемии более характерно увеличение раз­меров селезенки; содержание железа сыворотки при талассемии, как правило, ниже, чем при анемии, свя­занной с нарушением синтеза порфиринов. Для этой формы анемии по сравнению с талассемией более характерны сидеробласты с кольцевым расположением железа. Помогает в диагностике определение содержа­ния порфиринов эритроцитов и исследование биосин­теза порфиринов in vitro и d-аминолевулиновой кисло­ты. При этом необходимо исследовать содержание фетального гемоглобина и гемоглобина А₂ для исклю­чения b-талассемии. Следует обратить внимание на характер наследования: для талассемии характерен доминантный тип наследования, т. е. гетерозиготная талассемия обнаруживается в различных поколениях семьи, тогда как для анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, характерно наследование, сцеп­ленное с Х-хромосомой, т. е. болеют лишь мужчины одного поколения или через одно — два поколения, причем передает болезнь мать, унаследовав ее либо от отца, либо от матери, которая в свою очередь унасле­довала болезнь от своего отца. Иногда при этой форме болезни наблюдается рецессивно-аутосомный тип нас­ледования, при котором могут быть больны один или два члена семьи одного поколения обоего пола.

Низкий цветовой показатель с высоким содержани­ем железа наблюдается при приобретенных наруше­ниях синтеза порфиринов, в частности при свинцо­вом отравлении. Для свинцового отравления характерно наличие базофильной пунктации эритроци­тов, мишеневидность, наличие сидеробластов в кост­ном мозге с кольцевым расположением гранул железа, что, как правило, обнаруживается и при наследствен­ном нарушении синтеза порфиринов. Однако при свин­цовом отравлении выявляются признаки поражения нервной системы, часто бывают боли в животе, отсут­ствует увеличение размеров селезенки, иногда наблю­дающееся при наследственном нарушении синтеза порфиринов. Из биохимических признаков для свин­цового отравления характерно повышение содержания в моче d-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина, в эритроцитах — повышение содержания протопорфирина. При наследственном дефекте синтеза порфи­ринов содержание d-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина мочи нормальное, содержание протопорфирина в эритроцитах понижено, а не увеличено, При изучении биосинтеза порфиринов in vitro из d-ами­нолевулиновой кислоты при свинцовом отравлении об­наруживается резкое снижение синтеза всех порфири­нов, тогда как при наследственном дефекте синтез уропорфирина и копропорфирина происходит нормально, нарушен лишь синтез протопорфирина. Кроме то­го, при свинцовом отравлении в моче обнаруживается увеличенное количество свинца, особенно после введе­ния комплексона.

Дифференциальный диагноз приходится проводить со всеми заболеваниями, при которых в организме имеет место избыток железа. К ним в первую очередь относится гемохроматоз — наследственное забо­левание, при котором в организме определяется боль­шой избыток железа, связанный с нарушением ограни­чения всасывания железа из пищи. При гемохроматозе у больных не наблюдается анемии. Утилизация желе­за, образование гемоглобина при гемохроматозе не страдают. В костном мозге нет характерных кольцевых сидеробластов.

Высокое содержание железа обнаруживается при заболеваниях, при которых сужен красный росток, — при парциальной красноклеточной апла­зии. Эта болезнь в настоящее время рассматривается как аутоиммунная гемолитическая анемия с антитела­ми к эритрокариоцитам костного мозга [Идельсон Л. И. и др., 1975; Пивник А. В., 1977]. При этом заболевании обнаружены антитела в сыворотке, которые направле­ны против антигена, имеющегося на поверхности эритрокариоцитов, но отсутствующего на поверхности эри­троцитов и других форменных элементов крови и кост­ного мозга. Такой антиген был обнаружен на поверх­ности эритробластов мышей [Иевлева Е. С., Энгельгардт Н. Э., Абелев Г. И., 1974] и на поверхности эритрокариоцитов человека [Иевлева Е. С. и др., 1978]. По нашим данным [Тер-Григоров В. С. и др., 1980], у боль­ных парциальной красноклеточной аплазией обнару­живаются антитела, -направленные против этого анти­гена, имеющего много общих детерминант с антигеном эритробластов мышей. Результатом уничтожения костномозговых эритрокариоцитов является отсутст­вие или резкое снижение эритрокариоцитов в костном мозге, тяжелая анемия с полным или почти полным отсутствием ретикулоцитов при сохранном нейтропоэзе и тромбоцитопоэзе. Из-за резкого ограничения эритро­поэза и вследствие частых гемотрансфузий в организ­ме накапливается избыток железа, которое откладывается во всех органах и вызывает картину гемосидероза, напоминающую ту, которая наблюдается при нару­шении синтеза порфиринов. Отличает их друг от друга цветовой показатель — нормальный при парциальной красноклеточной аплазии и резко сниженный при на­рушении синтеза порфиринов. При последней форме содержание ретикулоцитов периферической крови нор­мальное или слегка повышено, содержание эритрокариоцитов костного мозга резко повышено. При парци­альной красноклеточной аплазии содержание ретику­лоцитов резко понижено и в костном мозге чрезвычай­но мало эритрокариоцитов. Помогает в диагностике выявление антител, характерных для парциальной красноклеточной аплазии [Идельсон Л. И. и др., 1976; Тер-Григоров В. С. и др., 1980].

Высокое содержание железа обнаруживается при апластическом синдроме любого генеза. При снижении плацдарма кроветворения падает и общее количество эритрокариоцитов, хотя относительное ко­личество эритрокариоцитов костного мозга иногда бы­вает увеличенным и содержание ретикулоцитов — не­редко несколько выше нормы. На поверхности эритро­цитов периферической крови при апластическом синд­роме часто выявляются антитела при помощи лишь очень чувствительного метода исследования — агрегат-гемагглютинационной пробы. Имеются и другие дан­ные, свидетельствующие о возможном иммунном генезе значительной части случаев апластического синдро­ма. Снижение плацдарма кроветворения и постоянные трансфузии эритроцитов приводят к развитию сиде­роза. При дифференциальной диагностике апластиче­ского синдрома и анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, следует иметь в виду, что при апластическом синдроме цветовой показатель, как правило, нормальный, при недостатке порфиринов — низкий. Для аплазии характерно резкое снижение уровня нейтрофилов и тромбоцитов, снижение количе­ства мегакариоцитов в костном мозге, наличие боль­шого количества жира в трепанате. При нарушении синтеза порфиринов содержание нейтрофилов и тром­боцитов нормальное или слегка снижено, в костном мозге достаточное или увеличенное количество мега­кариоцитов, количество жира в костном мозге не уменьшено, а увеличено.

Дифференциальную диагностику проводят с приоб­ретенной дизэритропоэтической анемией, или, как ее принято часто называть, рефрактерной сидеробластной анемией. Первое описание этой болезни дал Bjorkman в 1956 г.; он сообщил о 4 пожилых лю­дях, у которых были обнаружены анемия, рефрактер­ная ко всем видам терапии, гиперплазия красного ростка костного мозга и нарушение обмена железа, выражающееся в значительном увеличении количест­ва сидеробластов костного мозга. Bjorkman называл эту форму болезни рефрактерной анемией с сидеробластным костным мозгом. Dacie и соавт. в 1959 г. описа­ли 7 таких больных. Подобные случаи наблюдали так­же Heilmeyer (1964), Л. И. Идельсон с соавт. (1967).

Приобретенная дизэритропоэтическая анемия — это, очевидно, не одна болезнь, а по крайней мере два заболевания со сходной клинической картиной. В од­ном случае речь идет о соматической мутации, которая приводит к нарушению химической формы железа в митохондриях и нарушению вхождения его в молекулу гемоглобина. В части случаев аналогичная клиниче­ская и морфологическая картина может возникнуть не в результате соматической мутации, а вследствие наличия аутоантител, направленных к эритрокариоцитам костного мозга. В большинстве случаев такие ан­титела приводят к исчезновению или редукции красно­го ростка костного мозга, однако у ряда больных в оп­ределенный период болезни или постоянно антитела «выбивают» лишь оксифильные нормоциты и ретику­лоциты, тогда как количество базофильных и полихроматофильных нормоцитов в костном мозге увеличено. Общими симптомами для наследственной анемии с дефектом синтеза порфиринов и приобретенной диз­эритропоэтической анемии являются наличие выра­женного неэффективного эритропоэза, резкое раздра­жение красного ростка костного мозга при небольшом количестве ретикулоцитов, наличие большого количе­ства сидеробластов с кольцевым расположением желе­за, высокое содержание железа сыворотки и большое количество железа в моче после введения десферала, увеличение размеров печени и нередко селезенки. Од­нако для дизэритропоэтической анемии характерен пожилой возраст больных, для наследственной фор­мы — молодой.

Цветовой показатель при дефекте синтеза порфиринов оказывается резко сниженным, а при дизэритропоэтической форме — близким к норме, хотя морфоло­гически нередко выявляются две популяции эритроци­тов: гипохромные и гиперхромные или нормохромные клетки. Для приобретенной формы болезни характер­ны изменения со стороны белой крови; выраженный палочкоядерный сдвиг (до 30—40%), нередко перифе­рический моноцитоз при отсутствии моноцитоза в кост­ном мозге. Этих изменений не наблюдается при на­следственной форме болезни. При дизэритропоэтической форме содержание железа сыворотки бывает близким к норме или нерезко увеличенным, тогда как при наследственной форме отмечается резкая гиперсидеремия. Для наследственной формы болезни харак­терны изменения в количестве порфиринов эритроци­тов, тогда как при приобретенной форме эти измене­ния выражены значительно меньше. Лишь у отдель­ных больных наблюдается повышение содержания протопорфирина эритроцитов.

Следует отметить, что определенная часть приобре­тенных дизэритропоэтических анемий — это своеобраз­ный вариант лейкоза; через несколько лет от начала болезни у больных появляются единичные бласты в периферической крови, а затем в терминальный пери­од развивается картина миеломонобластного острого лейкоза или эритромиелоза. У части больных дизэритропоэтической анемией обнаруживаются изменения в хромосомах клеток костного мозга при нормальном кариотипе лимфоцитов и фибробластов.

Лечение наследственной анемии, связанной с нарушением активности ферментов, участвующих в синтезе порфиринов, должно начинаться с попытки получить ремиссию, используя витамин В6. Впервые этот витамин был использован для лечения анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, в 1956г. Harris с соавт. Был получен четкий терапевтический эффект. Ранее было известно, что у животных с дефи­цитом витамина В6, кроме дерматита, глоссита и по­ражения нервной системы, развивается гипохромная микроцитарная анемия с увеличением содержания железа сыворотки и отложением железа в органах.

После работы Harris с соавт. было опубликовано много сообщений о лечении так называемой сидероахрестической анемии витамином B₆ [Harrigan et al., I960; Verloop, 1960, и др.]. Речь идет не о дефиците витамина B₆ в организме, а об активации фермента­тивной реакции под влиянием избытка кофермента витамина B₆ — пиридоксальфосфата. Следует отме­тить, что не у всех больных с наследственным наруше­нием синтеза порфиринов витамин B₆ оказывает эф­фект. Почти у половины больных с этим заболеванием он неэффективен. Дозы витамина B₆ для лечения дан­ной болезни должны быть большими (по 5—8 мл 6% раствора в сутки). Больший эффект, чем витамин B₆, оказывает пиридоксальфосфат — кофермент витамина B₆. Он выпускается в виде таблеток по 20 мг и в ампу­лах по 10 мг. Этот препарат вводят по 30—40 мг в сут­ки внутримышечно или дают внутрь по 4—6 таблеток в сутки. Эффект наступает быстрее, чем от витамина B₆. Кроме того, у некоторых больных витамин B₆ не­эффективен, а пиридоксальфосфат оказывается высо­коэффективным. Такой больной был описан Gehrmann. Мы наблюдали больного, у которого ремиссию удава­лось получить, лишь применяя пиридоксальфосфат. В этих случаях можно предположить, что основное нарушение синтеза порфиринов связано не с пораже­нием ферментов, участвующих в этом синтезе, а с нарушением активности фермента пиридоксалькиназы эритрокариоцитов, необходимого для образования пи­ридоксальфосфата из витамина B₆ — пиридоксина.

Для выведения железа из организма необходимо длительно применять десферал по 500 мг в сутки. Це­лесообразно 3—6 раз в году назначать месячные кур­сы лечения десфералом.

Больной Ф., 35 лет, наблюдается нами с 1967 г. совместно с Д. А. Левиной. В юности была выявлена легкая анемия, с 26 лет содержание гемоглобина снижено до 80 г/л (8 г%); содержание эритроцитов 4,8•10¹²/л, цв. показатель 0,5. Больной неоднократно лечился препаратами железа без эффекта. Часто проводились гемотрансфузии. Содержание гемоглобина повышалось до 90—100 г/л (9—10 г%), однако вскоре вновь снижалось. При поступ­лении в нашу клинику анализ крови: Нb 70 г/л (7 г%), эр. 4,23•10¹²/л, цв. показатель 0,5, ретикулоц. 1,2%. В мазках — выра­женная гипохромия. Определяются мишеневидные эритроциты. В костном мозге выраженное раздражение красного ростка: соот­ношение лейко/эритро 1,4/1,0. Содержащие железа сыворотки 80,2 мкмоль/л (448 мкг%), общая железосвязывающая способ­ность 82,8 мкмоль/л (460 мг%). Содержание непрямого билирубина 1,85 мкмоль/л (1,8 мг%). В костном мозге резко увеличено количество сидеробластов с кольцевым расположением ферритина вок­руг ядра. Содержание в моче d-аминолевулиновой кислоты, порфобилиногена, уропорфирика и копропорфирина в пределах нор­мы. Содержание копропорфирина эритроцитов резко увеличено —47 мкмоль/л (39 мкг%), содержание протопорфирина резко сниже­но —5,4 мкмоль/л (3 мг%). Исследование биосинтеза порфиринов из d-аминолевулиновой кислоты показало нормальный синтез уропорфирина и копропорфирина, но сниженный синтез протопорфи­рина —17 мкмоль/л (95 мкг%). Содержание фетального гемогло­бина и гемоглобина А₂ нормальное. Родители больного, его брат и дочь здоровы.

Больному был поставлен диагноз: наследственная анемия, связанная с нарушением синтеза порфиринов; назначено лечение витамином В₆ (5 мл 6% раствора). На 7-й день от начала лечения у больного наблюдался подъем содержания ретикулоцитов до 21%. Содержание гемоглобина повысилось до 116 г/л (11,6 г%). Содержание железа в суточной моче после введения десферала (500 мг) составляло 10 мг (при норме около 1 мг). После отмены витамина В6 содержание гемоглобина вновь снизилось. Однако после повторного назначения витамина Be отмечался повторный подъем уровня ретикулоцитов и повторный подъем содержания гемоглобина. Еще более быстрый эффект в дальнейшем оказывал кофермент витамина B_6— пиридоксальфосфат. Больной постоянно получает таблетки пиридоксальфосфата и чувствует себя удовлет­ворительно.

Содержание гемоглобина у больного 105—110 г/л (10,5—11 г%), эритроцитов 4,8—5,0•10¹²/л, цв. показатель остается низ­ким.

Таким образом, у больного с наследственной ане­мией, связанной с нарушением синтеза порфиринов, длительно не ставился правильный диагноз, однако степень снижения гемоглобина была не очень резко вы­ражена. Был получен четкий терапевтический эффект при назначении витамина В6 и пиридоксальфосфата, хотя гипохромия эритроцитов осталась и после ле­чения.

Под нашим наблюдением находился больной, у ко­торого содержание гемоглобина снижалось до более низких цифр — до 20 г/л (2 г%).

Больной С., 39 лет, поступил в клинику в августе 1979 г. С юности отмечалась некоторая слабость, утомляемость, однако содержание гемоглобина не исследовалось. В феврале 1977 г. пос­ле респираторной инфекции был сделан анализ крови: Нb 20 г/л (2 г%), эр. 1,28•10¹²/л, цв. показатель 0,65. При рентгенологиче­ском исследовании была заподозрена язва антрального отдела желудка и возникло предположение об острой постгеморрагиче­ской анемии. Проводились гемотрансфузии; содержание гемогло­бина повысилось до 90 г/л (9 г%). С того времени больной посто­янно анемизируется. Выраженная анемия вновь развилась в июле 1979 г., однако язвы желудка в этот период выявить не удалось, и больной был направлен из г. Пушкино в нашу клинику для уточ­нения диагноза.

При поступлении состояние больного средней тяжести, бледен, лицо одутловатое, одышка при небольшой физической нагрузке. Селезенка выступает из подреберья на 4 см; ее размеры по Курлову 4 9/16. см. Печень выступает из подреберья на 5 см. Анализ крови: НЬ 36 г/л (3,6 г%), эр. 2,1•10^l2/л, цв. показатель 0,54, СОЭ 40 мм/ч, ретикулоц. 0,3%, тромбоц. 340•10⁹/ л. 2,5•10⁹/л, п. 6%, с. 42%, э. 1%, лимф. 48%, мон. 3%. Содержание порфири­нов в моче нормальное. Содержание железа сыворотки 52,2 мкмоль/л (290 мкг%). Билирубин 0,87 мг%. В стернальном пунктате соотношение лейко/эритро 0,46/1,0. У всех клеток эритроидного ряда, кроме эритробластов, своеобразная структура обо­лочки — обрывистость. При окраске мазков на сидеробласты вы­явлено, что 93% клеток эритроидного ряда содержат крупные гра­нулы гемосидерина, расположенные вокруг ядра в виде венчика. Содержание фетального гемоглобина и гемоглобина А₂ у больного нормальное, что исключало b-талассемию. Для исключения a-талассемии был исследован биосинтез цепей глобина in vitro и пока­зано, что a- и b-цепи гемоглобина синтезируются одинаково. Об­наружено нарушение синтеза протопорфирина из d-аминолевули­новой кислоты. Поставлен диагноз: наследственная анемия, свя­занная с нарушением синтеза порфиринов, хотя ни у родителей, ни у детей больного патологии выявить не удалось.

Начато лечение пиридоксальфосфатом по 60 мг/сут. На 8-й день от начала лечения содержание ретикулоцитов повысилось до 28%, а затем начал подниматься уровень гемоглобина и эритро­цитов. При выписке: НЬ 124 г/л (12,4 г%), эр. 4,9•10¹²/л, цв. по­казатель 0,75, ретикулоц. 3,8%.

Для выведения железа был проведен курс лечения десфералом. Лечение пиридоксальфосфатом продолжается и в настоящее время внутрь по 20 мг/сут.

Таким образом, у больного с наследственным нару­шением синтеза порфиринов наблюдалась очень высо­кая эффективность витамина В₆.

Как уже отмечалось, эффект витамина B₆ при анемиях, связанных с нарушением синтеза порфири­нов, не дает основания назначать витамин B₆ при же­лезодефицитных анемиях, при которых синтез прото­порфирина не только не нарушается, но чаще всего активируется.

В некоторых случаях наследственной анемии, свя­занной с нарушением синтеза порфиринов, особенно если ферментный дефект локализуется на участке, не контролируемом пиридоксальфосфатом, не оказыва­ет эффекта ни витамин B₆, ни пиридоксальфосфат. Та­кие редкие формы анемии, наследуемой по рецессив­ному типу аутосомно, могут встречаться как у мужчин, так и у женщин. Мы в течение многих лет наблюдаем больную с подобной формой заболевания.

Больная Б., 19 лет, поступила в клинику впервые для уточне­ния диагноза в 1967 г. С детства отмечалось снижение содержа­ния гемоглобина до 90—95 г/л (9—9,5 г%), однако состояние бы­ло всегда удовлетворительным. В возрасте 17 лет установлено значительное снижение содержания гемоглобина —70 г/л (7 г%) с низким цветовым показателем. Больная лечилась препаратами железа без эффекта, состояние ухудшилось, содержание гемогло­бина снизилось до 38 г/л (3,8 г%), эритроцитов до 2,85•10¹²/л, цве­товой показатель 0,4. Отмечалось значительное увеличение печени и небольшое увеличение селезенки. Содержание железа сыворотки 86,4 мкмоль/л (480 мкг%), железосвязывающая способность 86,4 мкмоль/л (480 мкг%); отмечалось 100% насыщения трансферрина. В костном мозге — резкое раздражение красного ростка: соотношение лейко/эритро 0,1/1,0. Практически почти все эритрокариоциты содержали гранулы железа, кольцом окружающие яд­ро. При пункционной биопсии печени выявлен гемосидероз. Со­держание фетального гемоглобина и гемоглобина A₂ нормальное, что исключило b-талассемию; a-талассемия была исключена ис­следованием биосинтеза цепей глобина. По данным С. А. Лимборской, полученным у нашей больной во время последней госпитали­зации, синтез a- и b-цепей in vitro был одинаковым. Биосинтез порфиринов из d-аминолевулиновой кислоты оказался нормаль­ным, что заставило предположить более высокий уровень наруше­ния — на стадии образования d-аминолевулиновой кислоты. Иссле­дование синтазы d-аминолевулиновой кислоты не производилось. Было начато лечение витамином B₆, пиридоксальфосфатом, однако большого эффекта не получено, отмечено лишь небольшое повыше­ние содержания ретикулоцитов, гемоглобина и эритроцитов. Затем было проведено лечение десфералом по 500 мг/сут внутримышечно и выявлен выраженный эффект. Отмечено повышение ретикулоци­тов, а затем значительное повышение содержания гемоглобина до 84 г/л (8,4 г%), эритроцитов до 4,5•10¹²/л. Этот эффект мы можем объяснить лишь уменьшением накопления железа в эритрокариоцитах, уменьшением, таким образом, повреждения их митохондрий и снижением неэффективного эритропоэза. Значительная часть эритроцитов, хотя и гипохромных, начинает поступать в кровь.

Больная периодически получала курсы десферала. После за­мужества в период первой беременности в 1972 г. содержание гемоглобина возросло до 100 г/л (10 г%), а перед родами до 116 г/л (11,6 г%), но после рождения ребенка содержание гемо­глобина вновь снизилось. Во время второй беременности такого значительного подъема гемоглобина и эритроцитов не отмечалось.

Больная поступила в клинику в 1980 г. со значительным ухуд­шением состояния: содержание гемоглобина 30 г/л(3 г%), эри­троцитов 2•10¹²/л. Печень и селезенка увеличены. Содержание же­леза сыворотки 52,2 мкмоль/л (290 мкг%). Вновь было начато лечение пиридоксальфосфатом, в результате чего содержание ре­тикулоцитов и гемоглобина повысилось (48 г/л, или 4,8 г%). Про­веден курс десферала, с помощью которого удалось повысить гемоглобин до 57 г/л (5,7 г%). После этого было начато лечение свежей одногруппной донорской плазмой. Всего больная получила 12 трансфузий плазмы. Отмечен четкий терапевтический эффект: содержание гемоглобина повысилось до 80 г/л (8 г%), эритроци­тов — до 3,6•10¹²/л; этому предшествовал подъем ретикулоцитов до 11%. Состояние больной при выписке удовлетворительное.

У данной больной имеется нарушение синтеза пор­фиринов, однако пиридоксальфосфат оказывает лишь слабое действие. Определенный эффект был получен от десферала. Обращает на себя внимание улучшение состояния при первой беременности, по-видимому, в результате перехода большого количества железа к ребенку. Однако вторая беременность не дала такого эффекта. Мы предположили, что у больной нарушена функция не структурного гена, отвечающего за син­тез порфиринов, а гена-регулятора, вырабатывающего какое-то вещество, необходимое для включения струк­турного гена. Возможно, что такое вещество мать по­лучала от плода. Было начато лечение свежей плаз­мой: предполагалось, что в плазме у здоровых лиц со­держится вещество, необходимое для запуска в дейст­вие структурного гена. Получен четкий результат ле­чения.

Прогноз удовлетворительный, если эффективны витамин Be пиридоксальфосфат или десферал, и зна­чительно хуже, если лечение начато поздно и имеются необратимые изменения, связанные с сидерозом орга­нов.

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 566 | Нарушение авторских прав