АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

РЕГУЛЯЦИЯ АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТОВ

Многообразные пути и реакции обмена веществ должны быть скоординированы между собой. Это упорядоченное протекание метаболических процессов достигается путем регуляции. Сюда относится и приспособление метаболизма к условиям внешней среды. Ферменты как катализаторы обменных реакций играют в этом регулировании ключевую роль. Существу­ют следующие виды внутриклеточной регуляции:

1) регуляция метаболитами, связанная с изменениями концентраций метаболитов (промежуточных продуктов обмена) без изменения количества ферментов и их активности;

2) ферментная регуляция, связанная с изменениями активности ферментов без изменения их количеств, – регулирующие факторы воздействуют на ферментные молекулы;

3) генная регуляция, связанная с изменением количе­ства ферментов, – регулирующие факторы влияют на биосинтез или разрушение ферментов.

Ферментная и генная регуляция используется не для всех ферментов; она наиболее эффективна для тех из них, которые лимитируют скорость определенных процессов или действуют около мест разветвления метаболических путей.

Ферменты, лимитирующие скорость, дей­ствуют на самом медленном этапе того или иного пути и поэто­му ограничивают скорость всего процесса. Например, скорость гликолиза лимитирует фосфофруктокиназа – фермент, превращающий фруктозо-6-фосфат (путем его фосфорилирования) в фруктозо-1,6-бисфосфат.

В местах разветвления метаболических путей ферменты, с которых начинаются различные пути от одного субстрата, конкурируют между собой. Замедление одного пути, обусловленное регуляцией, приводит к ускорению другого пути, так что основное направление метаболизма изменяется.

Особенно важные ферменты контролируются обычно несколькими различными механизмами. Регуляция обмена веществ направлена на его рационализацию, она создает селективные преимущества в эволюции.

4.6.1 Внутриклеточная ферментная регуляция

Неактивные белки, из которых в результате ферментативного отщепления части молекулы (процессинга белков-предшественников) образуется функционирующий белок, называются пропротеинами. Белок-предшественник ферменте называют проферментом (зимогеном). Например, профермент трипсиноген из поджелудочной железы превращается в тонкой кишке в активный, расщепляющий белки пищеварительный фермент трипсин. Таким образом, при процессинге белка-предшественника фермент активируется с помощью второго фермента, играющего роль регулятора.

У некоторых ферментов активность изменяется при химической модификации, например, ковалентном обратимом присоединении фосфата. Такое фосфорилирование осуществляют протеинкиназы с помощью АТР

При регуляции такого типа активность одного фермента (конвертируемого) изменяется под действием другого (конвертирующего). Благодаря тому, что одна молекула конвертирующего фермента может модифицировать много молекул первого, достигается эффект усиления.

Известны и другие химические модификации: обратимое аденилирование (присоединение AMP), ADP-рибозилирование (присоединение аденозиндифосфорибозы), ацилирование (присоединение остатка жирной кислоты), карбамилирование (присоединение карбамильного остатка – CONH₂) или переход 2 SH → S-S (дегидрирование двух остатков –SH в белке с образованием дисульфидного мостика –S–S– и др.

Модуляция – это обратимое изменение ферментативной активности в результате нековалентных взаимодействий с небольшими молекулами – так называемыми эффекторами, большинство из которых представляют собой промежуточные метаболиты. Изостерические эффекторы в химическом отношении сходны с субстратом и поэтому связываются каталитическим центром фермента и блокируют его, так как не подвергаются ферментативному превращению (изостерическая модуляция) (рис. 4.14, А). Субстрат и эффектор кон курируют за молекулу фермента в зависимости от их концентрации; в этом случае говорят о конкурентном торможении, а изостерические эффекторы называют конкурентными ингибиторами.

А	Б

Рис. 4.14 – Модуляция ферментов (модельные представления). А. Активный, изостерически ингибированный и аллостерически ингибированный фермент. Б. Аллостерическая модуляция по Моно. Представлены два идентичных протомера молекулы фермента: слева – активное, справа – менее активное конформационное состояние. КИ – конкурентный ингибитор; АИ – аллостерический ингибитор; АА – аллостерический активатор; С – субстрат (Libbert.)

Торможение продуктом реакции представляет собой род обратной связи, когда продукт ферментативной реакции действует как отрицательный эффектор (ингибитор) непосредственно на фермент. Это ведет к рационализации обмена веществ: если количество какого-то вещества чрезмерно возрастает (в результате его синтеза или поглощения), то его дальнейший синтез блокируется.

Аллостерическая модуляция основана на изменении конформации фермента, ведущей к изменению его активности. Такую модуляцию вызывают аллостерические эффекторы. Аллостерические ферменты - это белки из нескольких субъединиц (протомеров), имеющие вне своего каталитического центра добавочный связывающий участок, так называемый регуляторный (аллостерический) центр. Аллостерические эффекторы не сходны с субстратом. Они связываются регуляторним центром и таким образом вызывают изменение конформации аллостерического фермента и его каталитического центра. Согласно гипотезе, оба конформационных состояния фермента находятся в равновесии, но под действием положительных эффекторов (активаторов) фиксируется более активное состояние, а под действием отрицательных эффекторов (ингибиторов) – менее активное.

ГЛАВА 5

Дата добавления: 2014-09-29 | Просмотры: 1187 | Нарушение авторских прав