АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Клиническая фармакология хинолонов и фторхинолонов

Хинолоны, являющиеся синтетическими антибактериальными препаратами, делятся на четыре поколения, причём три последних являются фторированными (фторхинолоны). Классификация препаратов и спектр антимикробной активности представлены в табл. 26-19.

Таблица 26-19. Классификация и антимикробный спектр хинолонов и фторхинолонов

Окончание табл. 26-19

Хинолоны

Хинолоны I поколения имеют узкий спектр активности, и многие из них (оксолиновая и пипемидовая кислоты) в настоящее время утратили своё значение.

Налидиксовая кислота - первый 4-хинолон, синтезированный в 1962 г. Действует бактерицидно, в низких концентрациях возможно также бактериостатическое действие.

Спектр активности. К налидиксовой кислоте высокочувствительны грамотрицательные бактерии (кроме синегнойной палочки), природно-устойчивы грамположительные.

Фармакокинетика. При приёме внутрь препарат хорошо всасывается. В печени после гидроксилирования образуется активная форма - гидроксиналидиксовая кислота, связывающаяся в крови на 80-90% с белками, что обусловливает плохое проникновение препарата в ткани. Антимикробным действием обладает лишь свободная фракция, на-

капливающаяся в достаточной концентрации лишь в мочевых путях. Активность усиливается при ощелачивании мочи. При сохранённой функции почек терапевтическая концентрация в моче определяется на протяжении 4-6 ч, что объясняет назначение суточной дозы (60 мг/ кг) в 4 приёма. За сутки выводится 90% препарата, при отсутствии почечной недостаточности препарат не кумулирует.

Нежелательные лекарственные реакции. Наиболее часто отмечается гепатотоксическое действие. Могут возникать диспепсии (особенно при приёме натощак), изредка аллергические реакции, гепатотоксичность, симптомы поражения ЦНС (головокружение, головная боль, повышение судорожной активности), панцитопения и гемолитическая анемия.

Препарат противопоказан новорождённым и детям первых месяцев жизни, а также больным с заболеваниями печени.

Фторхинолоны

Фторхинолоны обладают бактерицидным действием, инактивируя ферменты ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушая тем самым синтез ДНК микробной клетки; топоизомеразу II и IV блокирует ломефлоксацин.

Спектр активности. Фторхинолоны характеризуются значительно более широким антимикробным спектром, высокой бактерицидной активностью, хорошим распределением в органах, что позволяет применять их для лечения широкого спектра инфекций различной локализации (табл. 26-19).

Для фторхинолонов характерно действие на грамотрицательные бактерии - кишечную палочку (E. coli), шигеллы, сальмонеллы, протей (Proteus spp.), клебсиеллу (Klebsiella spp.), к ним чувствительны стафилококки (в том числе пенициллинрезистентные и некоторые метициллинрезистентные S. aureus), грамотрицательные кокки (гонококк, менингококк, М. catarrhalis), грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (E. coli, сальмонеллы, шигеллы, протей, энтеробактер, клебсиелла, серрация, провиденция, цитробактер, морганелла), синегнойная палочка (P. aeruginosa), а также кампилобактеры и легионеллы, M. tuberculosis.

К хинолонам II поколения малочувствительно большинство стрептококков (в том числе пневмококк), энтерококки, хламидии, микоплазмы; не действуют на спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

Хинолоны III поколения обладают высокой активностью в отношении пневмококков, включая пенициллинрезистентные, и атипичных возбудителей (хламидии, микоплазмы).

Хинолоны IV поколения по антипневмококковой активности и действию на атипичных возбудителей превосходят хинолоны предшествовавших поколений. Обладают высокой активностью против неспорообразующих анаэробов (B. fragilis и др.).

Третье поколение фторхинолонов, «респираторные фторхинолоны», рекомендовано при лечении внебольничных пневмоний, что объясняется несколькими причинами.

• Респираторные фторхинолоны - препараты широкого спектра действия, потенциально активные по отношению ко всем наиболее часто встречающимся возбудителям внутрибольничных пневмоний (см. табл. 26-19): грамположительным микроорганизмам (пневмококки, стафилококки), большинству грамотрицательных и внутриклеточных возбудителей, а также микобактериям тубер- кулёза и некоторым анаэробам.

• Резистентность S. pneumoniae и других частых возбудителей внутрибольничных пневмоний к препаратам этой группы за последнее десятилетие практически не изменилась (хотя такая тенденция всё же имеет место). В то же время доля пенициллинрезистентных штаммов пневмококка в ряде стран возросла в 5-10 раз. Кроме того, пока нет оснований для прогнозирования быстрого увеличения числа микроорганизмов, невосприимчивых к действию фторхинолонов, так как возникновение устойчивости определяется мутацией сразу двух различных участков микробной ДНК, а вероятность такого события довольно низка.

• Многие респираторные фторхинолоны доступны как в формах для внутривенного введения, так и для приёма внутрь, что позволяет проводить ступенчатую терапию.

• Большинство респираторных фторхинолонов обладает выгодными фармакокинетическими особенностями, позволяющими применять эти антибактериальные препараты однократно или дважды в день.

Наряду с этим приходится констатировать, что стоимость респираторных фторхинолонов гораздо выше стоимости антибактериальных препаратов, применяемых в рутинной практике; кроме того, сохраняется запрет на использование препаратов этой группы для лечения детей и беременных.

Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры фторхинолонов представлены в табл. 26-20.

Фторхинолоны привлекательнее хинолонов с фармакокинетической точки зрения:

• прекрасно всасываются при приёме внутрь (биодоступность 90%), пища не влияет на полноту всасывания, создают высокие плазменные концентрации;

• хорошо проникают практически во все органы и ткани (плохая проницаемость через ГЭБ): лёгкие, почки, кости, простату;

• имеют длительный период полувыведения, могут назначаться 1-2 раза в сутки.

Таблица 26-20. Фармакокинетические параметры хинолонов при приёме внутрь

Таблица 26-21. Фармакокинетика фторхинолонов

AUC - площадь под кривой «концентрация/время». С_mах - максимальная концентрация в плазме крови.

Метаболизм. Степень метаболизма препаратов данной группы в печени зависит от вида препарата: наиболее активно метаболизируются в печени налидиксовая, оксолиновая кислота, пефлоксацин, наименее - пипемидовая кислота, офлоксацин и ломефлоксацин. Препараты группы фторхинолонов ингибируют цитохром P-1A2, осуществляющим деалкилирование теофиллина, и способны уже через сутки совместного применения повышать концентрацию эуфиллина.

По силе влияния на фармакокинетику теофиллина фторхинолоны подразделяют на три группы:

I группа - препараты с выраженным влиянием на фармакокинетику теофиллина и с высоким риском развития побочного эффекта: через сутки после начала приёма возможно повышение концентрации теофиллина на 50-65% с развитием симптомов его передозировки и даже интоксикации им;

II группа - препараты, вызывающие умеренное повышение содержания теофиллина в плазме (до 40%): ципрофлоксацин (25-30%), пефлоксацин, норфлоксацин (10-15%);

III группа - препараты, не взаимодействующие с теофиллином на уровне метаболизма: офлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин.

Распределение. Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, многих органах и тканях, создавая при этом терапевтически значимые концентрации в моче.

Фторхинолоны характеризуются большим объёмом распределения, создают высокие концентрации во многих органах и тканях. Все эти препараты примерно одинаково хорошо поступают в ткань лёг- кого. Более высокие концетрации фторхинолонов (при одной и той же дозировке) достигаются при внутривенном введении. Фторхинолоны накапливаются в слизистой оболочке бронхов примерно в той же концентрации, что и в плазме, чего нельзя сказать ни об одном из β-лактамных препаратов (их концентрация в ткани лёгкого всегда меньше, чем в крови). Концентрация фторхинолонов в эпителиальной жидкости очень высока. Фторхинолоны обладают способностью попадать внутрь клеток, но внутриклеточная среда более кислая, что приводит к усилению ионизации вещества, поэтому наблюдается обратный ток препарата (из клеток наружу). Однако в целом у препаратов этой группы внутриклеточные концентрации превышают внеклеточные, что объясняет доказанную в клинических исследованиях эффективность пефлоксацина и ципрофлоксацина при пневмонии, вызываемой Legionella pneumophila.

Ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин проникают через

ГЭБ.

Выведение. Выводятся из организма преимущественно почками, частично с жёлчью. При нарушении функции почек выведение препаратов замедляется, особенно офлоксацина и ломефлоксацина. При тяжёлой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При проведении гемодиализа фторхинолоны удаляются из крови в незначительных количествах (10-30%).

Нежелательные лекарственные реакции

Для хинолонов в большей степени характерны диспептические расстройства, цитопении, гемолитическая анемия, возбуждение ЦНС (понижение судорожного порога), гепатотоксичность. Для фторхинолонов - торможение развития хрящевой ткани (поэтому противопоказаны беременным и кормящим матерям; у детей могут применяться только по особым показаниям), в редких случаях возможно развитие тендинитов (воспаление сухожилий, особенно ахилловых), удлинение интервала Q-T на электрокардиограмме (что может провоцировать развитие желудочковых аритмий), фотодерматозы, возбуждение ЦНС (в редких случаях вызывают судороги, психозы, галлюцинации). Более детальные сведения приведены в табл. 26-22.

Не следует назначать фторхинолоны больным с судорожным синдромом и выраженной цереброваскулярной недостаточностью. Изредка возможны артралгии, миалгии, аллергические кожные реакции (сыпь), лейкопения, эозинофилия, транзиторная гиперферментемия. Нефротоксического эффекта не отмечено.

Таблица 26-22. Сравнительная оценка нежелательных лекарственных реакций фторхинолонов (%)

* Включая фототоксичность. По сводным данным, охватывающим 1040 больных.

Лекарственное взаимодействие

Хинолоны I поколения не следует сочетать с нитрофуранами, так как резко снижается эффект препаратов; синергизм отмечается при взаимодействии с хлорамфениколом, тетрациклинами, полиеновыми антибиотиками. Всасывание фторхинолонов ухудшается при одновременном приёме антацидов; препаратов, содержащих кальций или алюминий, препаратов железа, сукральфата. β-Лактамные антибиотики, аминогликозиды, цефалоспорины, макролиды можно применять в комбинации с хинолонами (целесообразен контроль функции печени и назначение гепатопротекторов). Установлен синергизм пенициллинов и хинолонов в отношении синегнойной палочки.

Циметидин, ранитидин, метронидазол, клиндамицин, глибенкламид не взаимодействуют с ципрофлоксацином. Фторхинолоны (особенно ципрофлоксацин, норфлокацин и пефлоксацин) могут ингибировать метаболизм теофиллина в печени и повышать его концентрацию в крови. При сочетании с НПВС возрастает риск нейротоксичности, вплоть до развития судорог. Совместное назначение урикозурических препаратов (пробенецид) замедляет выведение фторхинолонов и повышает его плазменную концентрацию. Рифампицин увеличивает CL ципрофлоксацина, их совместное применение может ослаблять антибактериальное действие, хотя эти положения требуют дальнейшего изучения (при туберкулёзе не доказано). Эффект варфарина может усиливаться при приёме ципрофлоксацина, но в меньшей степени, чем при приёме других хинолонов. В сочетании с алкоголем ципрофлоксацин снижает способность к концентрации внимания.

Важнейшие, клинически значимые взаимодействия фторхинолонов представлены в табл. 26-23.

Таблица 26-23. Важнейшие взаимодествия фторхинолонов

Показания

Инфекции нижних дыхательных путей (обострение хронического

бронхита, нозокомиальная пневмония). Инфекции желчевыводящих путей. Инфекции мочевыводящих путей. Простатит.

Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами).

Кишечные инфекции (шигеллёз, сальмонеллёз).

Тяжёлые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов.

Гонорея.

Туберкулёз (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин). Противопоказания

Для всех хинолонов - аллергические реакции на препараты группы хинолонов и беременность. Дополнительно для фторхинолонов I поколения - тяжёлые нарушения функций печени и почек, тяжё- лый церебральный атеросклероз. Дополнительно для фторхинолонов II-IV поколения - детский возраст, кормление грудным молоком.

Предостережения

Применение фторхинолонов у детей до 15-18 лет ограничено ввиду возможного повреждения костно-суставной системы. В последнее время это ограничение оспаривается, хотя фармакологические руководства развитых стран подчёркивают, что безопасность ципрофлоксацина для лиц моложе 18 лет не доказана. Однако не исключается возможность их назначения по жизненным показаниям.

Ципрофлоксацин противопоказан лицам старческого возраста, а также больным, страдающим эпилепсией и поражениями ЦНС. У пожилых пациентов увеличивается риск разрывов сухожилий, особенно при одновременном приёме глюкокортикоидов.

Дата добавления: 2015-08-06 | Просмотры: 2143 | Нарушение авторских прав