АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Цитоплазматическая цАМФ является основным регулятором абсорбции и секреции

Прочитайте:
  1. E. лейкоз не выявляется
  2. I. Способы и масштабы реабсорбции в проксимальных канальцах
  3. I. Характер реабсорбции
  4. Iersinia enterocolitica, в отличие от Iersinia pseudotyberculosis, может явиться причиной внутрибольничной инфекции. Какое свойство возбудителя является тому причиной?
  5. II. Механизмы реабсорбции в проксимальных канальцах
  6. III. Механизмы реабсорбции в проксимальных канальцах (продолжение)
  7. S: Главное вещество, которое является источником энергии в клетке – это
  8. А) частым проявлением хронического пиелонефрита является нефротический синдром
  9. Аборт на любой стадии является убийством нерождённого ребёнка.
  10. Анализ возможных нарушений в лечении основными противосудорожными препаратами и их устранение.

 

Секреция и абсорбция солей — регулируемые процессы, и их нарушение при­водит к диарее. Цитоплазматическая циклическая АМФ (цАМФ) является основ­ным фактором в их регуляции. Механизмы, приводящие к повышению концентра­ции цАМФ в цитоплазме, как правило, усиливают секрецию и снижают абсорбцию солей, приводя к суммарному увеличению секреции. Для понимания этих процес­сов необходимо описать регулируемые транспортные механизмы (каналы и транс­портеры) и компоненты клеточных систем, связанные с цАМФ.

На Рис. 5-7 представлен вторичный мессенджер сигнальной системы (цАМФ), характерный для большинства клеток. Некоторые агонисты, стимулы и фармакологические препараты активируют эту систему, влияя на синтез цАМФ, разруше­ние цАМФ или на оба этих процесса. Активирующий стимул может взаимодей­ствовать с регуляторным G-белком либо прямо, либо через рецепторы, повышая активность аденилатциклазы, что приводит к увеличению синтеза цАМФ из АТФ. Молекула цАМФ связывается в цитоплазме с регуляторными субъединицами другого фермента (протеинкиназы А), вызывая отщепление активной каталити­ческой субъединицы, которая может катализировать перенос фосфата на клеточ­ные белки.

Наиболее важным механизмом в регуляции внутриклеточных процессов яв­ляется фосфорилирование, которое имеет значение для транспорта электролитов и воды в кишечнике, в частности в секреторных клетках кишечных крипт. Как по­казано на Рис. 5-6, любое трансцеллюлярное перемещение Cl (как поступление хлора через базолатеральные, так и выход хлора через апикальные участки мемб­раны) регулируется реакцией фосфорилирования. Фосфорилирование апикального Сl-селективного канала увеличивает время открытия этого канала, а фосфорили­рование Na+,K+, 2Cl-тpaнcпopтнoгo белка усиливает активность этого процесса. Таким образом, любой стимул, увеличивающий содержание в клетке цАМФ, мо­жет вызвать резкое усиление активной секреции Cl.

Роль цАМФ в механизме абсорбции до конца не изучена, хотя есть убедитель­ные данные, говорящие за то, что повышение концентрации цитоплазматической цАМФ уменьшает абсорбцию солей, вероятно, угнетая абсорбцию Na+ и Cl на апи­кальном участке мембраны. Суммарный секреторный эффект при повышении кон­центрации цАМФ усиливается, поскольку, с одной стороны, происходит увеличе­ние секреции, с другой — уменьшение абсорбции. Нет данных о влиянии цАМФ на активность котранспортера Na+ и глюкозы апикального участка мембраны. Поэто­му такой путь поступления Na+ в клетку не подавляется даже в случае сильной стимуляции, приводящей к значительному повышению секреции Cl. Это объяс­няет эффективность регидратации пероральным приемом растворов глюкозы при лечении диареи.

Циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) также является важным мессенд­жером в регуляции секреции Cl. Он образуется под действием гуанилатциклазы и активирует киназу, известную как протеинкиназа G. Циклический ГМФ, как и цАМФ, усиливает секрецию солей, а также ослабляет абсорбцию, хотя тонкие мо­лекулярные основы этих изменений еще менее изучены. Следующим внутрикле­точным мессенджером является кальций, который также модулирует абсорбцию и секрецию, хотя механизмы этого действия тоже пока мало изучены.

 

 

Cl-канал апикального участка мембраны является трансмембранным регулятором, "сопровождающим" муковисцидоз

 

В последние годы резко возрос интерес к белку, функционирующему в каче­стве хлорного канала в апикальных участках мембраны секреторных клеток тон­кой кишки, поскольку при врожденном заболевании — муковисцидозе (кистозном фиброзе) обнаружена мутация гена, кодирующего именно этот белок. Ген кодиру­ет белок, состоящий из 1480 аминокислот и названный муковисцидозным транс­мембранным регулятором (cystyc fibrosis transmembrane conductance regulator [CFTR]), который действует в качестве Cl-селективного ионного канала. Он ак­тивируется цАМФ и имеется в клетках поджелудочной железы, кишечника, дыха­тельных путей, половых органов. Мутация этого гена приводит к нарушению сек­реции Cl, что является причиной многих симптомов при муковисцидозе. Наруше­ние транспорта Cl может быть прямым следствием дисфункции CFTR Cl-канала. Мутация может приводить: (1) к образованию неполной цепочки белка, кото­рый быстро разрушается в клетке, (2) к синтезу белка с нормальной длиной цепоч­ки, но не встраивающегося в апикальный участок мембраны, (3) к синтезу белка с полной (нормальной) длиной цепочки, но функционально дефектного, который встраивается в апикальный участок мембраны. Наиболее частая мутация — это потеря фенилаланина в положении 508 (ДР508), приводящая к образованию це­почки белка с почти полной длиной, не встраивающейся в мембрану клетки.

Молекулярные механизмы активации CFTR были изучены при анализе его аминокислотного состава (см. Рис. 5-8). Большой цитоплазматический домен (R-домен) содержит много участков, подвергающихся фосфорилированию проте

 

Рис. 5-7. Схема действия вторичного мессенджера сигнальной системы (цАМФ), обнаруженного в большинстве клеток. Связывание гормона (или нейротрансмиттера) с его рецептором образует акти­вированный комплекс, взаимодействующий со стимулирующим G-белком (G;)

 

 

 

Рис. 5-7 (продолжение). Активированный G-белок освобождается от гуанозиндифосфата (ГДФ), с ко­торым он связан в неактивированном состоянии, и соединяется с гуанозинтрифосфатом (ГТФ). Это приводит к образованию С;д и Gp у-субъединиц, после чего Gsa связывается с аденилатциклазой, кото­рая катализирует образование цАМФ из АТФ. Циклическая АМФ образует связи с регуляторными субъединицами протеинкиназы А, от которой отсоединяются каталитические субъединицы, регулиру­ющие фосфорилирование соответствующих участков белков. (По: DarnellJ., Lodish H., Baltimore D. Molecular Cell Biology, 2nd ed. New York Scientific American Books, W. H. Freeman, 1990.)

 

 

 

Рис. 5-8. Вероятное строение CFTR. Белок состоит из 1480 аминокислот, образующих около пяти доменов: два мембранно-соединенных домена (MSD1 и MSD2), каждый из которых содержит шесть сегментов, организованных таким образом, что формируют хлорный канал; и три цитоплазматических домена (NBF-1, NBF-2 и R), регулирующих активность канала

 

 

инкиназой А (ПКА). Было установлено, что удаление этих участков снижает ак­тивность хлорных каналов при повышении концентрации цитоплазматической цАМФ. Эти каналы имеют также два других цитоплазматических регуляторных домена, которые называются нуклеотидсвязывающими, так как они почти гомоло­гичны семейству белков, связывающих и гидролизующих АТФ. Повышение кон­центрации цАМФ в цитоплазме активирует CFTR следующим образом: цАМФ связывается с каталитической субъединицей протеинкиназы А и освобождает ак­тивную каталитическую субъединицу, которая способствует фосфорилированию одной или нескольких сериновых структур R-домена CFTR. Затем нуклеотидсвязывающие участки присоединяют и гидролизуют АТФ, что в результате открыва­ет каналы. Затраты энергии при этом необходимы для изменения конформацион­ной структуры канала, что ведет к его открытию, после чего происходит пассивный транспорт ионов и затрат АТФ для этого процесса не требуется.

В секреторных клетках кишечника CFTR является единственным хлорным каналом, в то время как в секреторных клетках других тканей (дыхательные пути и слюнные железы) имеется еще и кальцийзависимый Сl-канал в апикальном уча­стке мембраны. Поэтому у больных с муковисцидозом эпителий кишечника не спо­собен секретировать Сl. Исследования распределения матричной РНК, прове­денные с помощью гибридизации клеток показали, что информация для синтеза CFTR реализуется в клетках крипт кишки, где и происходят секреторные про­цессы.

 

 


Дата добавления: 2015-08-06 | Просмотры: 582 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.004 сек.)