АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Глава 1. Особенности фармакокинетики лекарственных средств в системе мать-плацента-плод

Фармакокинетика лекарственных средств в системе мать-плацента-плод имеет характерные особенности, включая:

- метаболизм лекарственных средств в организме матери;

- биотрансформацию, распределение, накопление и перенос лекарственных средств через плаценту;

- распределение лекарственных средств в организме эмбриона или плода, включая возможность ингибирования или индуцирования соответствующих ферментов;

- элиминацию ксенобиотиков из организма матери и плода.

Переход лекарственных средств от беременной к плоду может быть представлен в виде схемы (ПоJ. Huter, 1981).

Диаплацентарный переход

Параплацентарный переход

Рис. 1. Особенности перемещения и элиминации лекарственных средств в системе мать-плацента-плод.

На данной схеме представлена четырехкамерная модель перемещения и элиминации лекарственных препаратов в системе мать-плацента-плод. Уникальная особенность данной системы заключается в одновременной циркуляции лекарственных средств и их метаболитов, как в организме беременной, так и в организме плода, а также наличия двух путей перемещения препаратов - трансплацентарного и параплацентарного.

При физиологически протекающей беременности, которая у человека продолжается 280 дней или 10 лунных месяцев, наблюдаются значительные сдвиги в функционировании всех органов и систем, что влияет на фармакокинетику лекарственных средств.

В первую очередь у беременных женщин происходит перестройка гормонального статуса. При этом высокий уровень прогестерона и прегнандиола в последнем триместре беременности блокирует фермент глюкуронилтрансферазу, что ослабляет процессы конъюгации лекарственных средств.

При беременности также отмечается снижение окисления лекарственных веществ. Сульфатизация, наоборот, повышена.

Изменение метаболизма лекарственных веществ в организме беременной женщины связано с особенностями гемодинамики в печени. При этом, если объем циркулирующей крови и сердечный выброс при беременности возрастают, то печеночный кровоток почти не изменяется.

Для беременности характерно увеличение объема распределения препаратов, что связано с увеличением объема циркулирующей плазмы на 50%, увеличением сердечного выброса на 30%, ускорением почечного, легочного и маточного кровотока.

По мере увеличения срока беременности в организме женщины происходит снижение концентрации сывороточных альбуминов с повышением уровня гликопротеидов, уменьшение концентрации в крови кислого гликопротеида, связывающегося с щелочнореагирующими лекарственными средствами. Эти процессы приводят к снижению уровня связывания лекарственных средств белками сыворотки крови и повышению их свободной фракции. В свою очередь, это оказывает влияние на эффективность и время полуэлиминации лекарственных веществ.

В организме беременной женщины наряду с повышением почечного кровотока происходит увеличение гломерулярной фильтрации с реабсорбцией натрия в канальцах. При этом повышение почечного кровотока, гломерулярной фильтрации и клиренса креатинина в совокупности определяют увеличенный почечный клиренс лекарственных средств.

В.Н. Dvorchik (1982г), характеризуя особенности фармакокинетики лекарственных средств в организме беременной женщины в зависимости от их элиминации, выделяет две группы лекарственных препаратов:

I - Лекарственные средства, основным путем элиминации которых является почечная экскреция (антибиотики, дигоксин, лития карбонат и др.). При беременности их почечный клиренс увеличен.

II -Лекарственные средства, системный клиренс которых обусловлен функцией внепочечных механизмов (биотрансформация и др.). Лекарственные средства данной группы в зависимости от коэффициента их выведения печенью делятся на три подгруппы:

IIа - лекарственные средства с повышенным коэффициентом выведения печенью k>0.7 (альдостерон и др.);

IIб - лекарственные средства со средним коэффициентом выведения печенью к=0.7...0.3 (метронидазол, оксазепам и др.);

IIв - лекарственные средства с низким коэффициентом выведения печенью k<0.3 (клофелин, теофиллин, хлоразепам, диазепам и др.).

Для препаратов второй группы, выведение которых определяется печеночным клиренсом, имеют значение два фактора:

- изменение печеночного кровотока;

- внутренний клиренс печени.

Поскольку печеночный кровоток при беременности усиливается незначительно, общий клиренс для лекарственных средств IIб и IIв группы при беременности существенно не изменяется.

Для лекарственных средств IIб и IIв группы системный клиренс в основном определяется скоростью процессов биотрансформации в печени, которые при физиологической беременности максимально напряжены. Это ведет к снижению клиренса препаратов печенью.

При гестозе беременных, частота которого в настоящее время достаточно высока (17-21%), происходят дополнительные сдвиги в фармакокинетике лекарственных средств. Так, из-за задержки жидкости в экстрацеллюлярном пространстве еще больше возрастает объем распределения лекарственных веществ, а угнетение дезинтоксикационной функции печени и снижение фильтрационной функции почек удлиняют период полувыведения лекарственных препаратов.

Важное место в реализации фармакологических эффектов лекарственных средств при беременности занимает плацента, выполняющая роль связующей камеры между организмом матери и плода. Формирование плаценты происходит к двенадцати неделям беременности. Проницаемость плаценты увеличивается до 32-35 недели беременности за счет увеличения количества ворсин, площади обмена и ее истончения.

В настоящее время накоплен значительный клинический и экспериментальный материал, свидетельствующий о том, что плацента проницаема для большого количеств лекарственных средств, в том числе для барбитуратов, транквилизаторов, антибиотиков, салицилатов, сульфаниламидов, наркотических веществ и др.

C.D. Мunro (1981) разработал наглядную схему, показывающую переход лекарственных средств из артериальных сосудов матки через межворсинчатое пространство, мембраны хориальных пластинок к сосудам плаценты и далее через пупочную вену к плоду (рис.2).

Рис.2. Особенности трансплацентарного переносалекарственных средств (по C.D. Munro, 1981).

Возможны следующие механизмы трансплацентарного поступления лекарственных средств от матери к плоду:

1) Диффузия - наиболее общий и важный путь переноса лекарственных веществ, при котором затрачивается кинетическая энергия. Таким способом проникают через плаценту почти все лекарственные вещества, если они растворимы в жирах или находятся в неионизированной (липофильной) форме (этиловый спирт, барбитураты и др.). Гидрофильные лекарственные средства через плацентарный барьер диффундируют незначительно.

Кроме того, выделяют облегченную диффузию (например, при переносе глюкозы), когда она происходит с большей скоростью, чем можно ожидать на основании ее физико-химических характеристик. Это связано с активностью клеток трофобласта и наличием той или иной системы-носителя.

2) Активный транспорт лекарственных средств через плаценту осуществляется с затратой энергии, подчиняясь законам конкурентного ингибирования (фторурацил и др.).

3) Диаплацентарный пассаж через поры, имеющиеся в хориальной мембране. Диаметр пор приблизительно 1 нм. Молекулы водорастворимых лекарственных средств (Mr до 100Da), в частности, мочевина, могут проходить через эти поры.

4) Пиноцитоз - поглощение микроворсинками синцития капелек материнской плазмы с содержащимися в них лекарственными веществами. Этот путь характерен преимущественно для лекарственных средств белковой структуры.

Необходимо отметить, что существует и обратный путь перехода лекарственных средств и их метаболитов из организма плода в околоплодные воды, затем препарат резорбируется плацентой, которая является одним из основных экскреторных органов для большинства лекарственных средств, поступающих в организм плода.

Среди факторов, влияющих на трансплацентарный перенос лекарственных препаратов, выделяют следующие:

1. Уровень альбуминов и α₁ - кислого протеина,связывающих лекарственные вещества в плазме кровиматери и плода. Интенсивность проникновения препарата через плаценту пропорциональна количеству вещества, свободного от связи с белками сыворотки крови матери. В последнем триместре беременности, при снижении уровня альбумина, свободная фракция препаратов увеличивается, что отражается на их трансплацентарном переносе.

2. Свойство лекарственного вещества растворяться в липидах. Поскольку морфологический субстрат плацентарного барьера (рис. 2) состоит в основном из фосфолипидов и липопротеидов, имеющих поверхностный заряд, через липидный слой легче проникают жирорастворимые неионизированные вещества (этиловый спирт, барбитураты, ингаляционные средства для наркоза и др.), а крупномолекулярные соединения с разветвленными цепочками (гепарин, инсулин), курареподобные средства (диплацин), характеризующиеся высокой степенью ионизации и низкой растворимостью в липидах, через плаценту проходят плохо. Исключение составляют лекарственные средства; циркулирующие в материнском кровотоке в очень высоких концентрациях.

3. Степень ионизации и молекулярная масса лекарственного средства - через плаценту хорошо проникают неионизированные лекарственные средства с небольшой молекулярной массой (этиловый спирт, сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты и др.), а высокоионизированные вещества и (или) вещества с большой молекулярной массой (гепарин, инсулин и др.) через плаценту проникают плохо или вообще не проникают.

4. Морфофункциональная зрелость плаценты. По мере увеличения срока беременности происходят выраженные изменения в структуре плаценты. При этом тканевый слой, находящийся между капиллярной сетью плода и материнским кровотоком, толщина которого в ранние сроки беременности 25 мк, уменьшается до 2 мк к концу беременности, что увеличивает трансплацентарный переход лекарственных средств (в основном, за счет их пассивного транспорта).

5. Метаболическая функция плаценты, которая проявляется биотрансформацией ряда лекарственных веществ в плаценте, поэтому к плоду возможно проникновение не только лекарственных средств, но и их метаболитов.

6. Интенсивность маточно-плацентарногокровотока ифегоплацентарного кровотока.

Рис. 3. Лекарственные препараты, оказывающие влияние на маточно-плацентарный кровоток (Бенедиктов И.И. и соавт., 1988).

Фармакокинетика лекарственных средств в организме плода имеет свои особенности.

Важное значениеимеют пути поступления препаратов в организм плода. Так, после проникновения через плаценту лекарственные средства попадают в пупочную вену, затем 60-80% крови поступает в печень через воротную вену, а 20-40% пуповинного кровотока через шунт поступает к мозгу и сердцу, минуя печень и не подвергаясь биотрансформации.

Для распределения лекарственных средств в организме плода имеет значение состав крови плода, который содержит большое количество фетальных эритроцитов.

Метаболизм лекарств в организме плода замедлен по сравнению с метаболизмом у взрослых. Это объясняется низким уровнем активности ферментов. При этом, активность дегидрогеназ (алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназа) во время беременности имеет тенденцию к дальнейшему снижению.

Активность окислительных ферментов плода составляет 20-80% таковой у взрослых, поэтому у плода важную роль в биотрансформации лекарственных веществ играют надпочечники. Концентрация цитохрома Р450 в надпочечниках плода выше, чем в печени.

Несовершенство энзимных систем, в частности недостаточность глюкоронил-трансферазной системы, частично компенсируется более ранним развитием сульфатазной активности. Инактивация лекарственных веществ частично происходит путем связывания с серной кислотой. В свою очередь, надпочечники плода чрезвычайно активны в отношении катализа переноса сульфатов.

Особенностью метаболических процессов в организме плода является разная скорость созревания изоферментов цитохрома Р450, что отражается на биотрансформации отдельных лекарственных препаратов и может являться причиной неодинаковой окислительной способности в отношении препаратов, принадлежащих к одной группе. Например, теофиллин подвергается биотрансформации раньше и быстрее, чем кофеин.

Метаболизирующая активность ферментов печени плода по отношению к ряду лекарственных препаратов представлена в таблице 1.

Распределение лекарственных средств в организме плода зависит от уровня белка в сыворотке крови, проницаемости тканевых барьеров, объема циркулирующей крови, способности некоторых лекарственных препаратов накапливаться в тканях плода. В частности, концентрация морфина в центральной нервной системе плода в 2-3 раза выше, чем у матери, вследствие высокой проницаемости гематоэнцефалического барьера плода.

Липофильные вещества способны накапливаться в больших количествах в печени плода и подкожной клетчатке. Иодиды и тетрациклин имеют сродство к тканям щитовидной железы и костей скелета плода, прогестерон - к ткани фетальных надпочечников.

Таблица 1.

Meтаболизм лекарственных средств в печени плода (по D.A. Birkett, J.J. Griqiel, 1981).

По мере увеличения срока гестации в организме плода увеличивается содержание воды в основном за счет объема внеклеточной жидкости. В результате возрастает объем распределения препаратов, растворимых в воде.

Белки сыворотки крови плода имеют низкую способность связывать салицилаты, сулъфаниламиды, поэтому концентрация этих веществ в крови плода на 10-30% ниже, чем в крови матери. Вместе с тем по отношению к другим лекарственным средствам наблюдается обратная зависимость (вальпроевая кислота).

Одним из выделительных органов для большинства продуктов обмена плода, а следовательно и лекарственных веществ, является плацента. Другим, не менее важным выделительным органом плода являются почки.

Экскреция лекарственных веществ почками плода связана с созреванием и формированием в них процессов активного канальцевого транспорта Почки плода экскретируют ряд лекарственных веществ в амниотическую жидкость. В этих условиях амниотическая жидкость представляет собой резервуар лекарственных средств и это может приводить к их кумуляции с возникновением токсического эффекта. Подобным образом формируется токсическое действие на плод препарата хинидина сульфата.

Лекарственные вещества, попадающие в амниотическую жидкость (ампициллин, карбенициллин, мезлоциллин, цефазолин, тетрациклины), могут быть проглочены плодом и реабсорбированы в кишечнике, что ведет к длительной циркуляции препарата в организме плода и увеличению риска побочного действия (Ю.Б.Белоусов и соавт-1997).

Особое внимание следует уделять возможности развития патологических процессов у новорожденных под влиянием вводимых в период беременности и родов лекарственных препаратов - так называемые неонатопатии. Например, прием тиазидных диуретиков в поздние сроки беременности может вызывать экстрапирамидные расстройства, сохраняющиеся у ребенка в течение нескольких месяцев после рождения. Опиаты вызывают неонатальный абстинентный синдром и поздние поведенческие расстройства - гиперреактивность, нарушение концентрации внимания. Транквилизаторы, снотворные средства затрудняют адаптацию новорожденного к постнатальной жизни.

Важное значение имеют особенности фармакокинетики лекарственных средств, которые вводились беременной женщине во время родов и которые поступали в организм плода (таблица 2). Учитывая низкие адаптационные возможности организма новорожденного, несовершенство ферментных систем печени, многие препараты имеют более долгий период полувыведения и поэтому более длительное пребывание в организме. Например, промедол, применяемый для обезболивания родов, может проникать через плаценту и длительно - до суток - циркулировать в организме новорожденного, оказывая угнетающее влияние на дыхательный центр. Это ведет к нарушению правильного ритма дыхания и, в редких случаях, к остановке дыхания.

Таблица 2.

Нежелательное влияние на плод и новорожденного лекарственных препаратов, применяемых во время родов

Таким образом, учитывая вышеизложенные особенности фармакокинетики лекарственных средств в системе мать-плацента-плод, можно отметить важное значение состояния метаболических процессов в организме беременной женщины и плода для реализации фармакологических эффектов лекарственных средств, назначаемых во время беременности, что необходимо учитывать при проведении лекарственной терапии при беременности.

Знание особенностей фармакокинетики лекарственных средств в организме беременной женщины и плода может в ряде случаев помочь избежать токсического действия назначаемых лекарственных препаратов, уменьшая риск побочного эффекта проводимой фармакотерапии.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 1674 | Нарушение авторских прав