АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Глава 1. Особенности фармакокинетики лекарственных средств в системе мать-плацента-плод

Прочитайте:
  1. B. Медленно действующие противоревматоидные средства
  2. I). Средства, блокирующие адренорецепторы (адреноблокаторы).
  3. II). Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.
  4. II. Острые нарушения памяти и сознания, обусловленные алкоголем и лекарственными средствами
  5. II. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ. ДЕПОНИРОВАНИЕ
  6. II. Средства базисной противовоспалительной терапии
  7. II. Средства, стимулирующие матку
  8. III). Сосудорасширяющие препараты прямого миотропного действия (миотропные средства).
  9. III. БОЛИ, ВЫЗВАННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЕМ ОРГАНОВ, НЕ ОТНОСЯЩИХСЯ К ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЕ, И ОБЩИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
  10. III. Главная причина преждевременной старости, выпадения и поседения волос: средство сохранения молодости и красоты

Фармакокинетика лекарственных средств в системе мать-плацента-плод имеет характерные особенности, включая:

- метаболизм лекарственных средств в организме матери;

- биотрансформацию, распределение, накопление и перенос лекарственных средств через плаценту;

- распределение лекарственных средств в организме эмбриона или плода, включая возможность ингибирования или индуцирования соответствующих ферментов;

- элиминацию ксенобиотиков из организма матери и плода.

Переход лекарственных средств от беременной к плоду может быть представлен в виде схемы (ПоJ. Huter, 1981).

Диаплацентарный переход

 
 

Параплацентарный переход

Рис. 1. Особенности перемещения и элиминации лекарственных средств в системе мать-плацента-плод.

На данной схеме представлена четырехкамерная модель перемещения и элиминации лекарственных препаратов в системе мать-плацента-плод. Уникальная особенность данной системы заключается в одновременной циркуляции лекарственных средств и их метаболитов, как в организме беременной, так и в организме плода, а также наличия двух путей перемещения препаратов - трансплацентарного и параплацентарного.

При физиологически протекающей беременности, которая у человека продолжается 280 дней или 10 лунных месяцев, наблюдаются значительные сдвиги в функционировании всех органов и систем, что влияет на фармакокинетику лекарственных средств.

В первую очередь у беременных женщин происходит перестройка гормонального статуса. При этом высокий уровень прогестерона и прегнандиола в последнем триместре беременности блокирует фермент глюкуронилтрансферазу, что ослабляет процессы конъюгации лекарственных средств.

При беременности также отмечается снижение окисления лекарственных веществ. Сульфатизация, наоборот, повышена.

Изменение метаболизма лекарственных веществ в организме беременной женщины связано с особенностями гемодинамики в печени. При этом, если объем циркулирующей крови и сердечный выброс при беременности возрастают, то печеночный кровоток почти не изменяется.

Для беременности характерно увеличение объема распределения препаратов, что связано с увеличением объема циркулирующей плазмы на 50%, увеличением сердечного выброса на 30%, ускорением почечного, легочного и маточного кровотока.

По мере увеличения срока беременности в организме женщины происходит снижение концентрации сывороточных альбуминов с повышением уровня гликопротеидов, уменьшение концентрации в крови кислого гликопротеида, связывающегося с щелочнореагирующими лекарственными средствами. Эти процессы приводят к снижению уровня связывания лекарственных средств белками сыворотки крови и повышению их свободной фракции. В свою очередь, это оказывает влияние на эффективность и время полуэлиминации лекарственных веществ.

В организме беременной женщины наряду с повышением почечного кровотока происходит увеличение гломерулярной фильтрации с реабсорбцией натрия в канальцах. При этом повышение почечного кровотока, гломерулярной фильтрации и клиренса креатинина в совокупности определяют увеличенный почечный клиренс лекарственных средств.

В.Н. Dvorchik (1982г), характеризуя особенности фармакокинетики лекарственных средств в организме беременной женщины в зависимости от их элиминации, выделяет две группы лекарственных препаратов:

I - Лекарственные средства, основным путем элиминации которых является почечная экскреция (антибиотики, дигоксин, лития карбонат и др.). При беременности их почечный клиренс увеличен.

II -Лекарственные средства, системный клиренс которых обусловлен функцией внепочечных механизмов (биотрансформация и др.). Лекарственные средства данной группы в зависимости от коэффициента их выведения печенью делятся на три подгруппы:

IIа - лекарственные средства с повышенным коэффициентом выведения печенью k>0.7 (альдостерон и др.);

IIб - лекарственные средства со средним коэффициентом выведения печенью к=0.7...0.3 (метронидазол, оксазепам и др.);

IIв - лекарственные средства с низким коэффициентом выведения печенью k<0.3 (клофелин, теофиллин, хлоразепам, диазепам и др.).

Для препаратов второй группы, выведение которых определяется печеночным клиренсом, имеют значение два фактора:

- изменение печеночного кровотока;

- внутренний клиренс печени.

Поскольку печеночный кровоток при беременности усиливается незначительно, общий клиренс для лекарственных средств IIб и IIв группы при беременности существенно не изменяется.

Для лекарственных средств IIб и IIв группы системный клиренс в основном определяется скоростью процессов биотрансформации в печени, которые при физиологической беременности максимально напряжены. Это ведет к снижению клиренса препаратов печенью.

При гестозе беременных, частота которого в настоящее время достаточно высока (17-21%), происходят дополнительные сдвиги в фармакокинетике лекарственных средств. Так, из-за задержки жидкости в экстрацеллюлярном пространстве еще больше возрастает объем распределения лекарственных веществ, а угнетение дезинтоксикационной функции печени и снижение фильтрационной функции почек удлиняют период полувыведения лекарственных препаратов.

Важное место в реализации фармакологических эффектов лекарственных средств при беременности занимает плацента, выполняющая роль связующей камеры между организмом матери и плода. Формирование плаценты происходит к двенадцати неделям беременности. Проницаемость плаценты увеличивается до 32-35 недели беременности за счет увеличения количества ворсин, площади обмена и ее истончения.

В настоящее время накоплен значительный клинический и экспериментальный материал, свидетельствующий о том, что плацента проницаема для большого количеств лекарственных средств, в том числе для барбитуратов, транквилизаторов, антибиотиков, салицилатов, сульфаниламидов, наркотических веществ и др.

C.D. Мunro (1981) разработал наглядную схему, показывающую переход лекарственных средств из артериальных сосудов матки через межворсинчатое пространство, мембраны хориальных пластинок к сосудам плаценты и далее через пупочную вену к плоду (рис.2).

Рис.2. Особенности трансплацентарного переносалекарственных средств (по C.D. Munro, 1981).

Возможны следующие механизмы трансплацентарного поступления лекарственных средств от матери к плоду:

1) Диффузия - наиболее общий и важный путь переноса лекарственных веществ, при котором затрачивается кинетическая энергия. Таким способом проникают через плаценту почти все лекарственные вещества, если они растворимы в жирах или находятся в неионизированной (липофильной) форме (этиловый спирт, барбитураты и др.). Гидрофильные лекарственные средства через плацентарный барьер диффундируют незначительно.

Кроме того, выделяют облегченную диффузию (например, при переносе глюкозы), когда она происходит с большей скоростью, чем можно ожидать на основании ее физико-химических характеристик. Это связано с активностью клеток трофобласта и наличием той или иной системы-носителя.

2) Активный транспорт лекарственных средств через плаценту осуществляется с затратой энергии, подчиняясь законам конкурентного ингибирования (фторурацил и др.).

3) Диаплацентарный пассаж через поры, имеющиеся в хориальной мембране. Диаметр пор приблизительно 1 нм. Молекулы водорастворимых лекарственных средств (Mr до 100Da), в частности, мочевина, могут проходить через эти поры.

4) Пиноцитоз - поглощение микроворсинками синцития капелек материнской плазмы с содержащимися в них лекарственными веществами. Этот путь характерен преимущественно для лекарственных средств белковой структуры.

Необходимо отметить, что существует и обратный путь перехода лекарственных средств и их метаболитов из организма плода в околоплодные воды, затем препарат резорбируется плацентой, которая является одним из основных экскреторных органов для большинства лекарственных средств, поступающих в организм плода.

Среди факторов, влияющих на трансплацентарный перенос лекарственных препаратов, выделяют следующие:

1. Уровень альбуминов и α1 - кислого протеина,связывающих лекарственные вещества в плазме кровиматери и плода. Интенсивность проникновения препарата через плаценту пропорциональна количеству вещества, свободного от связи с белками сыворотки крови матери. В последнем триместре беременности, при снижении уровня альбумина, свободная фракция препаратов увеличивается, что отражается на их трансплацентарном переносе.

2. Свойство лекарственного вещества растворяться в липидах. Поскольку морфологический субстрат плацентарного барьера (рис. 2) состоит в основном из фосфолипидов и липопротеидов, имеющих поверхностный заряд, через липидный слой легче проникают жирорастворимые неионизированные вещества (этиловый спирт, барбитураты, ингаляционные средства для наркоза и др.), а крупномолекулярные соединения с разветвленными цепочками (гепарин, инсулин), курареподобные средства (диплацин), характеризующиеся высокой степенью ионизации и низкой растворимостью в липидах, через плаценту проходят плохо. Исключение составляют лекарственные средства; циркулирующие в материнском кровотоке в очень высоких концентрациях.

3. Степень ионизации и молекулярная масса лекарственного средства - через плаценту хорошо проникают неионизированные лекарственные средства с небольшой молекулярной массой (этиловый спирт, сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты и др.), а высокоионизированные вещества и (или) вещества с большой молекулярной массой (гепарин, инсулин и др.) через плаценту проникают плохо или вообще не проникают.

4. Морфофункциональная зрелость плаценты. По мере увеличения срока беременности происходят выраженные изменения в структуре плаценты. При этом тканевый слой, находящийся между капиллярной сетью плода и материнским кровотоком, толщина которого в ранние сроки беременности 25 мк, уменьшается до 2 мк к концу беременности, что увеличивает трансплацентарный переход лекарственных средств (в основном, за счет их пассивного транспорта).

5. Метаболическая функция плаценты, которая проявляется биотрансформацией ряда лекарственных веществ в плаценте, поэтому к плоду возможно проникновение не только лекарственных средств, но и их метаболитов.

6. Интенсивность маточно-плацентарногокровотока ифегоплацентарного кровотока.

 
 

В свою очередь, на уровень маточно-плацентарногокровотока могут влиять лекарственные средства, которые разделены на 2 группы (Бенедиктов И.И. и соавт., 1988) (рис. 3).

 

 

Рис. 3. Лекарственные препараты, оказывающие влияние на маточно-плацентарный кровоток (Бенедиктов И.И. и соавт., 1988).

Фармакокинетика лекарственных средств в организме плода имеет свои особенности.

Важное значениеимеют пути поступления препаратов в организм плода. Так, после проникновения через плаценту лекарственные средства попадают в пупочную вену, затем 60-80% крови поступает в печень через воротную вену, а 20-40% пуповинного кровотока через шунт поступает к мозгу и сердцу, минуя печень и не подвергаясь биотрансформации.

Для распределения лекарственных средств в организме плода имеет значение состав крови плода, который содержит большое количество фетальных эритроцитов.

Метаболизм лекарств в организме плода замедлен по сравнению с метаболизмом у взрослых. Это объясняется низким уровнем активности ферментов. При этом, активность дегидрогеназ (алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназа) во время беременности имеет тенденцию к дальнейшему снижению.

Активность окислительных ферментов плода составляет 20-80% таковой у взрослых, поэтому у плода важную роль в биотрансформации лекарственных веществ играют надпочечники. Концентрация цитохрома Р450 в надпочечниках плода выше, чем в печени.

Несовершенство энзимных систем, в частности недостаточность глюкоронил-трансферазной системы, частично компенсируется более ранним развитием сульфатазной активности. Инактивация лекарственных веществ частично происходит путем связывания с серной кислотой. В свою очередь, надпочечники плода чрезвычайно активны в отношении катализа переноса сульфатов.

Особенностью метаболических процессов в организме плода является разная скорость созревания изоферментов цитохрома Р450, что отражается на биотрансформации отдельных лекарственных препаратов и может являться причиной неодинаковой окислительной способности в отношении препаратов, принадлежащих к одной группе. Например, теофиллин подвергается биотрансформации раньше и быстрее, чем кофеин.

Метаболизирующая активность ферментов печени плода по отношению к ряду лекарственных препаратов представлена в таблице 1.

Распределение лекарственных средств в организме плода зависит от уровня белка в сыворотке крови, проницаемости тканевых барьеров, объема циркулирующей крови, способности некоторых лекарственных препаратов накапливаться в тканях плода. В частности, концентрация морфина в центральной нервной системе плода в 2-3 раза выше, чем у матери, вследствие высокой проницаемости гематоэнцефалического барьера плода.

Липофильные вещества способны накапливаться в больших количествах в печени плода и подкожной клетчатке. Иодиды и тетрациклин имеют сродство к тканям щитовидной железы и костей скелета плода, прогестерон - к ткани фетальных надпочечников.

Таблица 1.

Meтаболизм лекарственных средств в печени плода (по D.A. Birkett, J.J. Griqiel, 1981).

Лекарственный препарат Реакция Метаболизирующая активность печени плода по отношению к взрослому человеку (%)
Амидопирин Окисление N-деметилирование  
Этилморфина гидрохлорид Окисление N-деметилирование 30-70
Диазепам Окисление N-деметилирование  
Гексобарбитал Гидроксилирование  
Гексобарбитал Коньюгация с глюкуроновой кислотой  
Левомицетин Коньюгация с глюкуроновой кислотой  
Салицилаты Коньюгация с глицином 30-80
Эстрогены, морфин Коньюгация с серной кислотой Обнаружена

По мере увеличения срока гестации в организме плода увеличивается содержание воды в основном за счет объема внеклеточной жидкости. В результате возрастает объем распределения препаратов, растворимых в воде.

Белки сыворотки крови плода имеют низкую способность связывать салицилаты, сулъфаниламиды, поэтому концентрация этих веществ в крови плода на 10-30% ниже, чем в крови матери. Вместе с тем по отношению к другим лекарственным средствам наблюдается обратная зависимость (вальпроевая кислота).

Одним из выделительных органов для большинства продуктов обмена плода, а следовательно и лекарственных веществ, является плацента. Другим, не менее важным выделительным органом плода являются почки.

Экскреция лекарственных веществ почками плода связана с созреванием и формированием в них процессов активного канальцевого транспорта Почки плода экскретируют ряд лекарственных веществ в амниотическую жидкость. В этих условиях амниотическая жидкость представляет собой резервуар лекарственных средств и это может приводить к их кумуляции с возникновением токсического эффекта. Подобным образом формируется токсическое действие на плод препарата хинидина сульфата.

Лекарственные вещества, попадающие в амниотическую жидкость (ампициллин, карбенициллин, мезлоциллин, цефазолин, тетрациклины), могут быть проглочены плодом и реабсорбированы в кишечнике, что ведет к длительной циркуляции препарата в организме плода и увеличению риска побочного действия (Ю.Б.Белоусов и соавт-1997).

Особое внимание следует уделять возможности развития патологических процессов у новорожденных под влиянием вводимых в период беременности и родов лекарственных препаратов - так называемые неонатопатии. Например, прием тиазидных диуретиков в поздние сроки беременности может вызывать экстрапирамидные расстройства, сохраняющиеся у ребенка в течение нескольких месяцев после рождения. Опиаты вызывают неонатальный абстинентный синдром и поздние поведенческие расстройства - гиперреактивность, нарушение концентрации внимания. Транквилизаторы, снотворные средства затрудняют адаптацию новорожденного к постнатальной жизни.

Важное значение имеют особенности фармакокинетики лекарственных средств, которые вводились беременной женщине во время родов и которые поступали в организм плода (таблица 2). Учитывая низкие адаптационные возможности организма новорожденного, несовершенство ферментных систем печени, многие препараты имеют более долгий период полувыведения и поэтому более длительное пребывание в организме. Например, промедол, применяемый для обезболивания родов, может проникать через плаценту и длительно - до суток - циркулировать в организме новорожденного, оказывая угнетающее влияние на дыхательный центр. Это ведет к нарушению правильного ритма дыхания и, в редких случаях, к остановке дыхания.

Таблица 2.

Нежелательное влияние на плод и новорожденного лекарственных препаратов, применяемых во время родов

Группа Препарат Действие на плод
1. Неингаляционные средства для наркоза     этаминал-натрий, тиопентал-натрий назначение в дозе 4-8 мг/кг и более - наркотическая депрессия  
кетамин (кеталар) в дозе более 2 мг/кг - наркотическая депрессия
пропанидид (сомбревин)   гипотензия и ацидоз
пропофол (диприван) неонатальная депрессия  
2. Ингаляционные средства для наркоза   фторотан   угнетающее влияние на центральную нервную систему плода  
закись азота   в случаях длительной ингаляции высокими концентрациями - возникновение диффузионной гипоксии новорожденного  
3. Недеполяризующие миорелаксанты длительного действия тубокурарин   нарушение нейро-мышечной передачи у новорожденного
4. Местноанестезирующие средства лидокаин   брадикардия, ацидоз, гипоксия, а также повышение мышечного тонуса и нарушение рефлексов: обычно эти явления кратковременны и проходят через несколько часов после рождения  
5. Наркотические анальгетики   промедол угнетающее влияние на дыхательный центр плода, зависящее от времени введения, применение промедола даже в малых дозах (50мг) за 1-3 ч до рождения многократно увеличивает риск центральной дыхательной депрессии новорожденного
6. Ганглиоблокаторы бензогексоний, пентамин парез кишечника, в тяжелых случаях - динамическая кишечная непроходимость
7. В – адреноблокаторы пропранолол (анаприлин), надолол (коргард), талинолол (корданум) и др. брадикардия, гипотензия, гипогликемия, угнетение дыхания  
8 Препараты, усиливающие сократительную активность и тонус миометрия (токомиметики) окситоцин гипербилирубинемия в течение нескольких дней после рождения
9 Гипотензивные средства сульфат магния   гипотензия, угнетение дыхания и рефлексов

Таким образом, учитывая вышеизложенные особенности фармакокинетики лекарственных средств в системе мать-плацента-плод, можно отметить важное значение состояния метаболических процессов в организме беременной женщины и плода для реализации фармакологических эффектов лекарственных средств, назначаемых во время беременности, что необходимо учитывать при проведении лекарственной терапии при беременности.

Знание особенностей фармакокинетики лекарственных средств в организме беременной женщины и плода может в ряде случаев помочь избежать токсического действия назначаемых лекарственных препаратов, уменьшая риск побочного эффекта проводимой фармакотерапии.


Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 1670 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.007 сек.)