Глава 2. Влияние лекарственных средств на плод в зависимости от стадия онтогенеза. Критические периоды внутриутробного развития
Возникновение беременности связано с процессом оплодотворения - слияния зрелой мужской (сперматозоид) и женской (яйцеклетка) половых клеток, в результате чего образуется одна клетка, являющаяся началом нового организма.
На процесс формирования женских и мужских половых клеток могут отрицательно воздействовать некоторые лекарственные препараты, вызывая в них хромосомные аберрации или мутацию генов. Это обуславливает необходимость воздерживаться от воспроизводства потомства в течение 5-6 месяцев после применения лекарственных средств, обладающих мутагенным действием на половые клетки: барбитураты (фенобарбитал), некоторые фенотиазиновые производные, противосудорожные средства (дифенин, гексамидин).
Для формирования неблагоприятного влияния на развитие эмбриона и плода решающее значение имеет не только лекарственный препарат, но и стадия развития плода в момент фармакологического воздействия.
С учетом особенностей морфогенеза и типичных ответных реакций эмбриона и плода, период внутриутробного развития делится на три этапа:
I этап - предимплантационное развитие - начинается с момента оплодотворения до внедрения бластоцисты в децидуальную оболочку матки, который обычно происходит на 5-6 день после оплодотворения.
В этот период повреждающее воздействие лекарственных средств обычно проявляется доимплантационной гибелью зародыша, т.е. эмбриолетальным эффектом.
II этап - имплантация, органогенез, плацентация - охватывает первые 12 недель беременности и соответствует I триместру беременности. В этот период происходит активная дифференцировка и развитие тканей и органов, когда развивающийся организм очень уязвим для воздействия факторов внешней среды, в том числе, лекарственных препаратов, принимаемых женщиной. Наиболее чувствительной фазой являются первые 3-7 недель органогенеза.
Специфическое действие лекарственных препаратов на данном этапе может проявляться действием на зиготу и бластоцисту.
Различают несколько видов повреждающего действия лекарственных средств:
- постимплантапионная гибель зародыша или эмбриолетальный эффект;
- тератогенный эффект (от греч. teras, teratos - урод, уродство), когда лекарственные средства (по определению ВОЗ) вызывают в антенатальном периоде внутриутробного развития нарушения структурного, функционального и биохимического характера.
- эмбриотоксическое действие лекарственных средств, которое может приводить к повреждению органов, систем органов, нарушать их функционирование, но грубых уродств в развитии эмбриона не вызывает.
Учитывая опасность повреждающего действия лекарственных средств на эмбрион, (особенно в первые 7-8 недель) назначение гормональных препаратов (эстрогены и др.), цитостатиков, салицилатов, барбитуратов, сульфаниламидов и многих других лекарственных средств должно быть исключено, а проведение фармакотерапии оправдано лишь по жизненным показаниям.
III этап - плодный период (фетогенез) начинается с 12-13 недель беременности и продолжается до ее окончания (40 недель), включая II и III триместры беременности. В это время происходит развитие основных органов плода.
Фетотоксическое действие лекарственных препаратов в данный период проявляется общим токсическим влиянием на плод или возникновением какого-либо специфического эффекта. Повреждение плода в этот период носит название фетопатии.
Например, индометацин, принимаемый во время беременности, приводит к внутриутробному закрытию артериального протока до наступления родов. Тетрациклин может вызывать задержку развития скелета плода, пигментацию зубов, гипоплазию эмали. β - адреномиметик (партусистен) нарушает углеводный обмен плода.
В зависимости от срока применения лекарственных средств возможны различные проявления повреждающего действия препаратов на плод, что представлено на приведенной ниже схеме
Рис 4. Повреждающее действие на плод лекарственных средств в зависимости от срока их применения (по J. Huter, 1981)
В клинической практике выделяют три критических периода действия лекарственных препаратов при беременности:
I критический период (1 -3 неделя внутриутробного развития), когда применение лекарственных препаратов может вызвать гибель зародыша, прерывание беременности либо не оставляет последствий за счет высокой регенераторной способности эмбриона.
II критический период (3-8 неделя внутриутробного развития), когда наиболее возможно проявление тератогенного и эмбриотоксического действия препаратов. При этом поражаются те органы, которые в момент приема препарата находились в процессе дифференциации, а пороки развития зависят от прямого действия лекарственного вещества на эмбриональные органы и ткани.
III критический период (18-22 неделя внутриутробного развития), когда влияние лекарственных препаратов может приводить к токсическому действию на органы плода, нарушению гемопоэза, продукции гормонов, изменению биоэлектрической активности головного мозга.
Попытка классифицировать лекарственные препараты в зависимости от риска отрицательного влияния на плод представлена в таблице 3.
Таблица 3.
Классификация лекарственных веществ в соответствии с их способностью оказывать повреждающее действие на человеческий эмбрион и плод (В.В.Абрамченко 1994).
Лекарственные препараты, эмбриотоксическое действие которых установлено на человеке или имеются серьезные основания предполагать это
| Лекарственные препараты, обладающие возможным или противоречивым эмбриотоксическим действием на человека
| Лекарственные препараты, не оказывающие эмбриотоксического действия на человека
| Андрогены
Анестетики (только для персонала, работающего в операционных)
Анорексигенные препараты
Противоопухолевые препараты
Противосудорожные препараты
Антиэстрогены
Противоаллергические препараты
Эстрогены
Пероральные антикоагулянты
Пероральные контрацептивы
Пероральные противодиабетические препараты
Прогестагены
Стрептомицин
Тетрациклины
Талидомид
| Кортикостероиды
Транквилизаторы
Антидепрессанты
Нейролептики
Противотуберкулезные препараты
Психогенные средства
Салицилаты
Гормоны щитовидной железы
| Противоглистные препараты
Противогрибковые препараты
Антигистаминные препараты
Гиполипидемические препараты
Антигипертензивные препараты
Спазмолитики
Барбитураты
Кофеин
Кардиоактивные препараты
Желчегонные препараты
Мочегонные препараты
Гепарин
Наркотические анальгетики
Пенициллин
Гормоны гипофиза
Сульфаниламиды
Витамины
|
Согласно классификации, принятой в США, все препараты в зависимости от степени риска их применения в период беременности подразделяются на шесть категорий (таблица 4). Данная классификация - FDA (19-22) учитывается в информационной базе данных USP DI USP Convention, Inc. о лекарственных препаратах различных фармакологических групп, где каждый препарат имеет соответствующую маркировку, чтопозволяет исключить назначение в период беременности потенциально опасных лекарственных препаратов.
Таблица 4.
Разделение лекарств по степени тератогенности.
Категория А
| Лекарства, которые были приняты большим количеством беременных женщин и женщинами детородного возраста без каких-либо доказательств их влияния на увеличение частоты развития врожденных уродств или повреждающего (прямого или косвенного) воздействия на плод.
| Категория В
Группа В1
Группа В2
Группа ВЗ
| Лекарства, которые принимали ограниченное число беременных и женщин детородного возраста без каких-либо доказательств их влияния на увеличение частоты развития врожденных уродств или повреждающего воздействия на плод. Опыт применения в период беременности небольшой. Результаты токсикологических исследований (включая влияние на репродуктивную функцию животных) позволяет выделить три группы:
В исследованиях на животных не выявлено частоты повреждения плода.
Результаты исследований на животных неадекватны.
В исследованиях на животных получены доказательства увеличения частоты повреждающего воздействия на плод, но не определена клиническая зависимость полученных результатов.
| Категория С
| Лекарства, вызывающие или которые подозреваются, что могут вызвать повреждающее воздействие на плод или новорожденного (обусловлены фармакологическими свойствами), но не вызывающие развитие уродств. Эффекты могут быть обратимы.
| Категория D
| Лекарства, вызывающие или которые подозреваются, что могут вызвать увеличение частоты развития уродств плода или необратимых повреждений. Эти лекарства вызывают побочные эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами препаратов.
| Категория Х
| Лекарства с высоким риском развития стойких повреждений плода. Не следует применять во время беременности или при подозрении на беременность.
|
В заключение следует отметить, что фармакотерапия проводимая во время беременности может приносить не только вред, но и может быть полезной для плода.
Известно, что лекарственная терапия туберкулеза, малярии, анемии, заболеваний почек, сердечно-сосудистых заболеваний своевременно проводимая у беременной женщины, не только улучшает ее состояние, но и способствует нормальному развитию плода.
Назначение в период беременности женщине витаминов может предупреждать развитие у ребенка рахита.
Такие препараты, как хлоридин и сульфадимезин, своевременно назначенные беременной женщине, могут предупреждать развитие у плода инфекционного заболевания - токсоплазмоза.
В клинической практике отмечены большие возможности фармакотерапии для коррекции гипоксии плода и новорожденного при наличии у женщины маточно-плацентарной недостаточности, при гестозах и другой патологии беременности.
Необходимо подчеркнуть, что обоснованное использование лекарственных средств во время родов позволяет рационально вести родовой акт, уменьшать болевые ощущения, продолжительность родов, снижать родовой травматизм матери и плода, риск развития асфиксии и интенсивности ее проявлений у новорожденного.
Таким образом, вышеизложенное свидетельствует о больших возможностях фармакотерапии в акушерской практике, но, вместе с тем, диктует необходимость осторожного выбора лекарственных средств с учетом сроков беременности, критических периодов действия препаратов, особенностей фармакологических эффектов, специфической токсичности и возможности тератогенного действия лекарственных средств (табл.5).
Таблица 5.
Описание распространенных пороков развития у животных и людей, вызванных лекарственными препаратами В.В.Абрамченко, 1994)
Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 1070 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 |
|