АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Фазы клеточного ИО

Прочитайте:
  1. АЛКАЛОЗ, СВЯЗАННЫЙ С УМЕНЬШЕНИЕМ ВНЕКЛЕТОЧНОГО ОБЪЕМА
  2. Б. Исследование клеточного иммунитета
  3. Действие токсиканта на элементы межклеточного пространства
  4. Изменения— появление бесклеточного материала с выраженной эозинофилией в форме нитей, внешне
  5. Иммунный ответ и факторы, определяющие его выраженность. Генетический контроль гуморального и клеточного иммунного ответа.
  6. Ингибиторы синтеза белка и клеточного деления
  7. ИССЛЕДОВАНИЕ ТКЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА
  8. Какой метод диагностики является самым надежным для прижизненной верификации диагноза гигантоклеточного височного артериита?
  9. Лечение гигантоклеточного артериита
  10. ЛЕЧЕНИЕ МЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

1. фаза поглащения антигена антигенпрезентирующими клетками (фагоциты – это фагоцитоз, ДК – это пиноцитоз).

2. фаза процессинга антигена в антигенпрезентирующих клетках.

3. фаза презентации антигена Т-лимфоцитам.

4. фаза активации Т-лимфоцитов.

5. фаза пролифирации Т-лимфоцитов соответствующего клона (или клональная экспансия).

6. фаза взаимодействия специфических Т-лимфоцитов с антигеном, вызвавшим клеточный иммунный ответ (эффекторная фаза).

Процессинг антигена идет в АПК-ах. АПК синтезируют молекулы МНС и соединяют с номинальным антигеном, а затем этот комплекс выносят на свою мембрану (экспрессируют комплекс МНС - номинальный антиген на поверхности клеточной мембраны). Эндогенные антигены – это антигены опухолевых и вирусных клеток. Эндогенные антигены связываются с МНС I и презентируются CTL-ам с фенотипом CD3+8+. Так обеспечивается противоопухолевый и противовирусный иммунитет. Экзогенные антигены (микробы, трансплантаты) процессируют с МНС II и затем презентируется Тхелперным лимфоцитам с иммунофенотипом CD3+4+. Так формируется антиинфекционный иммунитет, часть аутоиммунного и аллергического процесса. Для того чтобы МНС был узнан, его необходимо для этого презентировать («представить», а не подарок – презент).

Процессинг для эндогенного АГ:

- синтез белка вируса на рибосомах хозяина, образование глобулярного протеина,

- поступление его в протеосому и протеолиз до пептидов,

- выход пептидов из протеосомы и его транспорт в эндоплазматический ретикулум (ЭР) с помощью транспортирующего протеина (ТАР1 или ТАР2),

- синтез на рибосомах клетки молекул α- и β-цепей МНС 1 класса и перенос ее в ЭР,

- соединение пептида с молекулой МНС 1 класса,

- транспорт комплекса «пептид-молекула МНС 1 класса» через комплекс Гольджи к мембране АПК,

- вхождение в везикулу наружной мембраны и экспрессия на мембране путем экзоцитоза (развертывания) ее везикулярной части.

Процессинг для экзогенного антигена:

- эндоцитоз (фагоцитоз, пиноцитоз) полипептидных или комплексных антигенов,

- образование ранней и поздней фаголизосом (пептид),

- одновременно синтез МНС II,

- перемещение МНС II в аппарат Гольджи,

- передача в ту же везикулу пептида – в виде комплекса МНС II-пептид,

- экспрессия номинального антигена на мембране АПК.

Презентация антигена. Все направлено для создания условий (на 10 мин. для близкого сцепления) для TCR (TCR должен распознать свой ли МНС). Если свой пептид – ничего не будет, если чужой – начнется активация.

CD4+ или CD8+ умеют ощупывать, находят свой МНС и если они совпадают, то сигнал для присоединения, когда TCR может приблизиться к антигену, происходит сближение и идет сигнал для активации. Для более плотного сближения необходимы по 3 пары адгезивных молекул справа и 4 пары слева. Возникают сигналы – активационные мотивы. Образуются ферменты, отвечающие за фосфорилирование белков.

Активация Т-лимфоцитов – это серия событий метаболизма Т-лимфоцита в ответ на взаимодействие TCR с антигеном. Идея активации: передать активационный мотив (т.е. ферменты) в ядро этого лимфоцита для того, чтобы активировать определенные гены, ответственные за пролиферацию (размножение) и за дифференцировку данного лимфоцита. Этот процесс касается только того клона лимфоцитов, который имеет специфичность, т.е. кто получил информацию об антигене. Процесс начинается с образования вторичных мессенджеров – активаторов. Все белки фосфорилируются и они передают сигнал друг другу. Но все это гладко, пока не дойдет от клеточной мембраны до ядерной мембраны. Процесс переноса через ядерную мембрану осуществляется молекулой, называемой нуклеарным фактором каппа-би – NF-κB (находится в лимфоците в неактивном состоянии). Есть NF-AT (эй-ти), активирующий транспорт, т.к. отвечает за синтез ядерносвязанного белка. После соединения NF-AT и NF-κB идет передача сигнала в ядро. Например, кортикостероидный гормон связывает NF-AT и все останавливается. Когда сигал достигает ядра, происходит активация ферментов, отвечающих за транскрипцию генов. Все гены по скорости транскрипции подразделяются на немедленные гены (трансгибируются в течении 2 часов от начала активации), ранние (в течении 6 часов), поздние гены (экспрессия генов наступает позднее 6 часов после активации клетки). К немедленным генам относится ген IL-2, который включается через 45 минут от начала активации. IL-2 – это фактор репликации ДНК, усиливает репликацию в 1000 раз, т.е. это фактор пролиферации Т-лимфоцитов и параллельно активируется ген-рецептор к IL-2. Этот ген-рецептор к IL-2 позволяет образоваться белку-рецептора CD 25 и получается аутокринная регуляция (когда клетка синтезирует вещество-регулятор и его воспринимает, т.е. сама себя регулирует). Начинается деление (6-9 циклов). С каждой клетки образуется примерно 518. Старую клетку останавливают CD 45, т.е. появляются ферменты, которые уводят ее в апоптоз.

Дифференцировка Т-лимфоцитов.

Через 30 мин. включается ген-IFNγ и синтезируется IFN-γ. Если были АПК (ДК, МФ) и IFN-γ активирует ген IL-12, то IL-12 начинает процесс дифференцировки размножающихся лимфоцитов. Т.о., Тh0 дифференцируется в окружении IL-12 и IFN-γ в Тh1 типа.

Дифференцировка Тh0: образуются Th1, Th2, Th3.

Th1 образуется под действием повышенной концентрации IL-12 и IFN-γ, а если этого не происходит, например, сбой в синтезе IFN-γ, то тогда синтезируется Th2. Если IL-4 очень много, то дифференцировка в сторону Th2. Если затем будет очень много IL-10, то появляется Th3 и образуются Th памяти.

Th1 обеспечивает клеточную форму ИО (это и есть клеточный ИО).

Th1 синтезирует цитокины: IFN-γ – главный маркер Th1(т.е. свой ген активируется γ-интерфероном и синтезируется IFN-γ), IL-2, 3. лейкоцитарные FNO-α и –β и др.

IL-2 обеспечивает разные клетки и регулирует образование Th1.

2 фаза – встреча со своим антигенном и образуется IFN-γ, который идет в окружающую среду и, если в лимфоузле и в селезенке находятся макрофаги, то IFN-γ за счет своего рецептора проникает туда и вызывает синтез киллерных молекул (кислород-зависимых). Так образуются армированные макрофаги. Если вокруг оказываются NK, то под действием IFN-γ активируются гены гранзимов, а под действием IL-2 активируются гены перфоринов.

3 фактор клеточного иммунного ответа – CTL. CTL могли получить этот же антиген или другой и размножиться. Под действием IL-12 и IFN-γ активируются гены перфорина и гранзима и эти CTL становятся специфическими киллерами. Они находят клетку (опухолевую, вирусную), соединяются с ней и возникает ее апоптоз.

Клеточный ИО – это специфический ИО к белоксодержащим антигенам, в результате которого активируются киллерные механизмы специфических Ткиллеров и неспецифических макрофагов, натуральных киллеров.

Гуморальный иммунный ответ (ГИО). ГИО сейчас называют «В-клеточный ИО». Основными клетками ГИО приобретенного являются В-лимфоциты. Абривиатура «В» произошла от слова «бурса», т.е. от места, где проходят созревание клетки. По данным Ройта, у человека до 80% иммуноглобулинов синтезируется в костном мозге. 40% созревших В-клеток выходят из костного мозга.

Рецептором для антигена у В-лимфоцита является В-клеточный рецептор (BCR), который имеет иммуноглобулиновую природу и является мембранным (обозначается m IgM).

Маркеры В-лимфоцитов:

1. CD 19, 20, 21, 77 – их должно быть в крови 8-20% при В-клеточном ИО (иммунодефицит). (В-лимфоциты плохо рециркулируют в крови).

2. Субпопуляционыый маркер – CD 5, который делит В-лимфоциты на 2 субпопуляции (В1 и В2).

Функция В-лимфоцитов – являются предшественниками плазмоцитов, а потом антител.

BCR – это mIgM. Вначале наивный, затем по ходу созревания в костном мозге появляется с рецептором IgD, а затем на выходе из костного мозга – mIgM. (IgD – самый ранний, синтезирующийся в костном мозге – это недозревший IgM).

Есть дополнительная молекула CD 79, которая передает сигнал о связывании антигена.

CD 21 – рецептор для системы комплимента.

CD 40 – очень важный рецептор, который позволяет взаимодействовать с Th2, т.е. это рецептор Т-В-кооперации.

CD72 – является тоже рецептором Т-В-кооперации (если выдан анализ с CD 72, значит поставили анализ с хорошими моноклонами).

CD 44 – это рецептор хоминга. Это адгезивная молекула заставляющая остаться В-лимфоцит где-то для того, чтобы он мог вступить в работу.

CD 80, 86 – рецептор активации Т-лимфоцитов в презентации антигена, т.е. это молекула презентации антигена.

Генез В-лимфоцита. Начинается со стволовых кроветворных клеток - CD 34. Затем они приобретают свой рецептор CD 19. Основа процесса созревания BCR – реанжировка генов.

Существуют различные гены (V, C, J – связывающие). В геноме зародышевых и всех соматических клеток (кроме зрелых лимфоцитов) отсутствуют гены, кодирующие вариабельные домены. Есть зачатки, разделенные генетическим расстоянием. Вырезание генов осуществляют рекомбиназы RAG1 и RAG2.

Как сборка гена отвечает за меняющуюся специфичность? Происходит это на геномном уровне и называется «реанжировка генов». Вырезаются гены (сплайсинг-созревания), может быть большое число таких вырезаний, например, из V3 вырезаются гены, из O4, из J2, а затем сочетаются. Все эти сочетания созревают на уровне В-лимфоцитов, В-лимфоцит передаст плазмациту и с этой специфичностью будут созревать антитела. Если будет врожденный дефект этих рекомбиназ (т.е. не работают на реанжировку), то это врожденный В-иммунодефицит.

Субпопуляции В-лимфоцитов. Все В-лимфоциты делят на две субпопуляции: В1 и В2.

В2 – это обычные лимфоциты из костного мозга. Находятся в крови, селезенке, лимфатических узлах. Не несут пятого рецептора – CD5. Они синтезируют все изотипы (классы) антител. Характеризуются высокой частотой вариабельных генов (т.е. набор специфичности очень высокий).

В1 – есть CD5+ (обозначают наличие через знак «плюс» в верхнем индексе). Находятся в брюшной полости, в миндалинах, в крови. Они синтезируют только IgА и М. Происходят из сальника. Обладают высокой аутореактивностью (в формировании аутоиммунных заболеваний).

Клоны В-лимфоцитов (как и всех лимфоцитов) предсуществуют. Формируются поэтому В-лимфоциты с разным геномом, т.е. каждый плазмоцит может продуцировать. Активация В-лимфоцитов ведет к пролиферации и образовании клеток с той же специфичностью – это и есть клональная экспансия (т.е. образуются антитела той же специфичности).

Механизм образования ГИО. Зависит от антигена.

В зависимости от того, какой антиген вызывает образование этого ответа, делят на две группы: Т-зависимые и Т-независимые.

Т-зависимые – это все биохимические молекулы, которые содержат белковую часть (Т-ответ может образоваться только на наличие пептида). Это могут быть липопротеины, липополисахариды. Это будет Т-зависимый В-ответ.

Т-независимые – а) липополисахариды. К ним есть CD14. Он сразу садится и активирует этот В-лимфоцит.

б) полисахаридный антиген с большой плотностью эпитопов. Если много рецепторов, то сильный сигнал для превращения в активацию В-лимфоцита.

Как же происходит Т-зависимый В-ответ?

Специфический активированный Th0 пролиферирует, но если Th0 в окружении IL-4, то превращается не в Тh1, а в Тh2 и формируется Т-зависимый В-ответ. Правильнее сказать Тh2-зависимый В-ответ. Именно он (Th2) обеспечивает гуморальную форму ИО.

Th1 синтезирует IL -2, -3, гамма-интерферон, факторы некроза опухолей альфа и бета. Субпопуляция Th1 типа контролирует осуществление клеточного ИО и супрессию функции Th2. Под действием IL-4 Th-нулевые дифференцируются в Th2, которые контролируют осуществление В-клеточного (гуморального) ИО и супрессию функции Th1.

Тh2 синтезирует первым IL-4 (как и Th1 – запускается IL-2 и тут же его синтезирует).

Цитокины, синтезируемые Th2: IL-4, -5, -6, -3, -9, -10, -13, G-CSF (G-колониестимулирующий фактор).

В чем понятие «супрессия»? Это функциональное состояние как и активация и те Тh-ы, на которых находятся CD3+4+, но на них не экспрессированы CD25, эти клетки будут супрессировать. Тh1, -2, -3 – они супрессируют друг друга.

TGFβ – является супрессором воспаления и ИО.

IFNγ - вездесущая молекула: а) является супрессором, т.к. подавляет функцию и образование Th2; б) IFNγ вызывает свич (переключение синтеза) на IgG2. Субизотип IgG2 является опсонином для капсулированных бактерий, которые фагоцитируются. Когда нормализуется производство IFNγ, киллерная активность их увеличивается и убивают капсулированные бактерии. Поэтому IFNγ является супрессором для Th2. Например, ребенок ЧДБ – снижен местный или клеточный противовирусный иммунитет и у него бронхиальная астма. Чем ниже функция Th1 (клеточный ИО), тем выше будет уровень Th2. И будет тот же туберкулез, когда низкий клеточный иммунитет (т.к. не работает IFNγ) и высокий синтез антител, но кому нужны эти антитела?

Также образуются Th3 - синтезируют IL-10, TGFβ, которые давят клеточный иммунитет. Работают на уровне IL-12 (подавляют функцию макрофагов), не образуется Th1 и не работает Т-клеточный иммунитет.

TGFβ подавляет Th1, продукцию IL-2.

Th3 – супрессорная функция для Th1 и Th2, хотя их IL-10 способствует Th2.

В нормальном организме должен быть нормальный уровень Тh1, -2, -3 и не должно быть их дисбаланса. Есть взаимная регуляция: чем ниже клеточный ИО, тем выше ГИО (чем ниже Th1, тем выше Th2).

Очень важно как работают Th1 и Th2. Берут маркерные цитокины и измеряют их продукцию. Маркерами для Th2 является IL-4, для Тh1 - IFNγ.

В–клеточный Т-ответ. Он начинается с того, что В-клетка сама по себе может распознавать специфические антигены. Ей не надо наличие специфических антигенпрезентирующих клеток, т.к. она сама выполняет эту функцию. Антиген связывается с рецептором В-клетки по принципу специфичности. На В-лимфоците есть BCR (это mIgM) и если совпадают по специфичности, то в цитоплазму В-лимфоцитов поступает лигандный комплекс. В-лимфоцит выполняет функцию антигенпрезентирующей клетки, т.е. он должен забрать пептид (антиген) и соединить его с МНС II. После распознавания чужеродного антигена В-лимфоцитом, в последнем происходит процессинг и антиген готов для передачи Th2. Th2 активизируется и начинает продуцировать свои цитокины IL-4, -5, -6, -13 для того, чтобы научить работать В-лимфоцит.

Для активации В - лимфоцита необходимо соединение в первую очередь CD 40 на В-лимфоците с молекулой CD 40-лиганд на Th2. Необходимы макрофаги, которые синтезируют IL-1, и нужны Th1, которые образуют IL-2. Под действием IL-2 (а на В-лимфоците есть рецепторы к IL-2) начинается деление клона этого В-лимфоцита. Под действием активации CD 40 и IL-1 происходит дифференцировка В-лимфоцитов в плазматические клетки. А плазматические клетки под действием IL-1, -4, CD 40 начинают активизировать гены продукции иммуноглобулинов (запускают самый первый синтез). Самый первый появляется иммуноглобулин IgM к концу первых суток.

Регуляция синтеза иммуноглобулинов. Плазматичесике клетки готовы и продуцируют IgM, который состоит из пяти мономеров и одновременно может взаимодействовать с 10 эпитопами антигенов, т.к. на поверхности Fab-фрагментов есть та специфичность, характерная для mIgM., и состоит из 10 паратопов. Чаще IgM вырабатывается против токсинов микробов – это антитоксикационный эффект.

Преимущества IgM – быстрота действия; вырабатываются самыми первыми.

Недостатки – они малоаффинны, т.е. силы связывания низкая. Например, после связывания токсинов может быть их отщепление.

Происходит затем свич (переключение) синтеза IgM на синтез IgG. Существует 4 изотипа IgG. Чтобы произошел свич на IgG1 необходимо вмешательство IL-4 (еще нужны IL-1 и CD 40, которые необходимы и для образования плазмоцита.

IL-4

IgM → IgG1. IgG1 – главный иммуноглобулин противобактериального и вирусного ИО. Находится в сыворотке крови в максимальном количестве под действием IL-4.

Может переключаться, если в плазмоцит поступает достаточное количество цитокинов и для этого нужен TNFβ.

TNFβ

IgM → IgG2. Если IFNγ присутствует, то синтезируется IgG3.

IFNγ

IgM → IgG3. Если IL-4 присутствует, то образуется IgG4.

IL-4

IgM → IgG4. При других обстоятельствах может переключать синтез IgM на IgE под действием IL-4

IL-4

IgM → IgE. Если это слизистые оболочки и на плазмоцит, синтезирующий IgM, попадает IL-5 как включатель, то свич идет на IgA

IL-5

IgM → IgА.


Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 1935 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.011 сек.)