АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ

Как уже упоминалось, среди хронических лейкозов выделяют миело-пролиферативные и лимфопролиферативные заболевания. К числу хрони­ческих миелопролиферативных процессов относят хронический миелолей-коз, эритремию (истинную полицитемию), идиопатический миелофиброз (сублейкемический миелоз), эссенциальную тромбоцитемию (хроничес­кий мегакариоцитарный лейкоз, геморрагическая тромбоцитемия).

Для всей группы миелопролиферативных заболеваний (лейкозов) ха­рактерен дефект (мутация) на уровне полипотентной стволовой клетки, этот дефект далее продуцируется на следующем классе стволовых клеток (олигопотентных) — клетках-предшественницах смешанной культуры. Эти клетки дают начало трем линиям миелоидного кроветворения — эрит-роцитарного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного. Создается миело-идная пролиферация — основной признак, характеризующий субстрат этих заболеваний, при этом продукция клеток осуществляется из одного или нескольких ростков миелоидного кроветворения (эритробластическо-го, гранулоцитарного, мегакариоцитарного). Все сказанное объединяет, казалось бы, внешне различные заболевания миелопролиферативной при­роды — эритремию, хронический миелолейкоз, идиопатический миело­фиброз, мегакариоцитарный лейкоз (тромбоцитемию).

К числу хронических лимфопролиферативных заболеваний относят хронический лимфолейкоз (различные его формы), а также группу пара-протеинемических гемобластозов — заболеваний, при которых опухоле­вые клетки секретируют патологический белок (парапротеин); к ним отно­сятся: множественная миелома (миеломная болезнь); болезнь Вальден-стрема (макроглобулинемия); болезнь тяжелых цепей.

Далее будут рассмотрены наиболее часто встречающиеся хронические лейкозы: хронический миелолейкоз, эритремия, хронический лимфолей­коз, множественная миелома.

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — миелопролиферативное хроническое заболевание, при котором наблюдается повышенное обра­зование гранулоцитов (преимущественно нейтрофилов, а также про-миелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов), являющихся субстратом опу­холи.

Этиология и патогенез. Причиной патологического роста клеток счи­тается мутация клетки-предшественницы миелопоэза (частично детерми­нированная полипотентная клетка). Это доказывается обнаружением у больных ХМЛ специфического маркера — патологической Ph-хромосомы (филадельфийской) в клетках миелоидного, эритроидного, моноцитарно-го и тромбоцитарного рядов. Ph-хромосома является частым клеточным маркером, подтверждающим происхождение всего патологического клона клеток при ХМЛ от одной материнской. Несмотря на то что лейкозными являются все три ростка костного мозга, в развернутой стадии ХМЛ на­блюдается безграничный рост, как правило, одного ростка — гранулоци-тарного. Существенно повышается в костном мозге продукция мегакарио-цитов, в периферической крови — тромбоцитов.

По мере течения болезни моноклоновая стадия сменяется поликлоно-вой, что доказывается появлением клеток с различным неправильным на­бором хромосом. В этом проявляется закон опухолевой прогрессии, кото­рому подчиняется данный лейкоз.

ХМЛ чаще наблюдается у взрослых в возрасте 30 — 70 лет; отмечается небольшое преобладание мужчин.

Классификация. Как отмечалось, заболевание закономерно проходит в своем развитии две стадии — моноклоновую и поликлоновую. Этому со­ответствуют три стадии хронического миелолейкоза в клиническом ото­бражении:

Стадия I — начальная — миелоидная пролиферация костного мозга + небольшие изменения в крови без явлений интоксикации.

Стадия II — развернутая — выраженные клинико-гематологические проявления (интоксикация продуктами распада лейкозных клеток, увели­чение печени и селезенки, миелоидная пролиферация костного мозга + из­менения в крови).

Стадия III — терминальная (соответствует развитию поликлоновой опухоли) — рефрактерность к проводимой цитостатической терапии, ис­тощение, значительное увеличение селезенки и печени, дистрофические изменения внутренних органов, выраженные изменения крови (анемия, тромбоцитопения).

Для терминальной стадии ХМЛ характерно развитие так называемых бластных кризов — появление в периферической крови бластных клеток (до 30 — 90 %), в связи с чем заболевание приобретает черты острого лей­коза. Чаще всего в костном мозге и периферической крови бластный криз характеризуется появлением миелобластов, однако могут встретиться и недифференцируемые бластные клетки. При кариологическом исследова­нии выявляется поликлоновость патологических клеток. Одновременно происходит значительное угнетение тромбоцитопоэза, развивается гемор­рагический синдром. Встречается также лимфобластный вариант бластно-го криза (в костном мозге и периферической крови появляется большое количество лимфобластов).

14-540

Клиническая картина. Клинические проявления ХМЛ могут выра­жаться большими синдромами:

Миелопролиферативный синдром, в основе которого лежит миелоид-ная пролиферация костного мозга, включает:

а) общие симптомы, вызванные интоксикацией, разрастаниями лей-
козных клеток в костном мозге, селезенке и печени (потливость, слабость,
снижение массы тела, тяжесть и боль в области селезенки и печени), ос-
салгии;

б) увеличение печени и селезенки;

в) лейкемические инфильтраты в коже;

г) характерные изменения в костном мозге и периферической крови.

Синдром, обусловленный осложнениями:

а) геморрагический диатез (геморрагии и тромбозы вследствие нару­
шения прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев гемостаза);

б) гнойно-воспалительные (пневмонии, плевриты, бронхиты, гной­
ные поражения кожи и подкожной жировой клетчатки), обусловленные
резким снижением активности иммунитета;

в) мочекислый диатез (гиперурикемия вследствие повышенного рас­
пада гранулоцитов).

Различная выраженность синдромов на разных стадиях болезни обу­словливает достаточно полиморфную клиническую картину. Можно на­блюдать больных, не предъявляющих никаких жалоб и вполне трудоспо­собных, и больных с тяжелыми поражениями внутренних органов, исто­щенных, полностью потерявших трудоспособность.

На I этапе диагностического поиска в начальной стадии болезни больные могут не предъявлять жалоб, и заболевание будет диагностирова­но на последующих этапах. Жалобы общего характера (слабость, потли­вость, снижение массы тела) могут встречаться при самых разных заболе­ваниях, поэтому рассматривать их на I этапе как специфические для ХМЛ нельзя. Лишь позже, при выявлении других симптомов, указывающих на ХМЛ, они могут быть интерпретированы как выражение миелопролифе-ративного синдрома.

Тяжесть и боли в области левого и правого подреберий обычно объяс­няются увеличением селезенки и печени. В сочетании с жалобами общего характера и болями в костях они могут ориентировать врача в отношении возможного объяснения этих симптомов миелопролиферативным синд­ромом.

В терминальной стадии болезни часть жалоб может быть обусловлена возникновением осложнений: гнойно-воспалительных, геморрагического диатеза, мочекислого диатеза.

На I этапе можно получить сведения об изменениях при исследовании крови и проводившемся ранее лечении (цитостатические препараты). Сле­довательно, если в поле зрения врача попадает больной, которому уже ставили диагноз ХМЛ, последующий диагностический поиск значительно упрощается. Важно выяснить у больных сведения о ранее проводившемся лечении и неэффективности препаратов, до данного момента улучшающих общее состояние, снижавших количество лейкоцитов. Такая информация заставит предположить переход в поликлоновую (терминальную) стадию болезни.

На II этапе диагностического поиска возможно получение сведе­ний, позволяющих высказать предположение:

1) о характере патологического процесса, т.е. существе самого забо­левания; 2) о стадии заболевания; 3) о возможных осложнениях.

В развернутой и терминальной стадиях выявляются признаки, в су­щественной мере подтверждающие предположение о ХМ Л: бледность кожных покровов (обусловлена нарастающей анемизацией), кожные ге­моррагии и инфильтраты (более характерны для терминальной стадии ХМЛ). Существенным признаком является спленомегалия (без увеличе­ния лимфатических узлов), сочетающаяся с увеличением печени, что при соответствующих жалобах и анамнезе может быть расценено как проявле­ние миелопролиферативного синдрома.

При развитии осложнений, например инфаркте селезенки, отмечается резкая болезненность ее при пальпации, шум трения брюшины над селе­зенкой. Постепенно селезенка становится плотной (ее масса составляет 6 — 9 кг, спускается нижним полюсом в малый таз).

Наиболее важные данные для диагноза ХМЛ получают на III э т а п е диагностического поиска. При исследовании периферической крови обна­руживают лейкоцитоз с появлением в лейкоцитарной формуле пролифе-рирующих форм (миелобласты и промиелоциты) и созревающих грануло-цитов (миелоциты, метамиелоциты); имеется базофильно-эозинофильная ассоциация. Число лейкоцитов колеблется в широких пределах, достигая в выраженных случаях 100 —20010⁹/л, однако в терминальной стадии лейкоцитоз может значительно уменьшиться и даже развивается лейкопе­ния. В ранних стадиях болезни возможно обнаружение гипертромбоцито-за. Развитие нормомакроцитарной анемии, связанной в основном с вытес­нением лейкозным клоном красного ростка кроветворения, можно наблю­дать в развернутой клинико-гематологической стадии. В терминальной стадии анемия становится еще более выраженной.

При исследовании костного мозга обнаруживают миелоидную проли­ферацию костного мозга, нормальный миелопоэз полностью замещен пато­логическим клоном. В мазке костного мозга преобладают гранулоциты: соотношение лейкоциты/эритроциты достигает 10:1, 20:1 за счет увеличе­ния гранулоцитов. Если в периферической крови высокий тромбоцитоз, то в костном мозге отмечается большое количество мегакариоцитов.

Функциональные свойства лейкоцитов и содержание в них ферментов изменены: снижена активность щелочной фосфатазы нейтрофилов, наруше­на способность к фагоцитозу. При пункции увеличенной селезенки в развер­нутой стадии болезни обнаруживается преобладание миелоидных клеток.

Данный этап оказывается решающим в идентификации бластного криза: нарастание количества бластных клеток в костном мозге и перифе­рической крови (суммарное количество бластов и промиелоцитов равно 20 % и более, тогда как вне бластного криза это количество обычно не пре­вышает 10-15 %).

Сцинтиграфия костей помогает обнаружить увеличение плацдарма кроветворения (исследование производят при неясном диагнозе и оно не является обязательным для всех больных ХМЛ).

Диагностика. Выявление ХМЛ в развернутой стадии болезни не пред­ставляет трудностей и основывается на характерных данных анализа крови, результатах исследования костного мозга, увеличении печени и селезенки.

14*

Диагностическими критериями заболевания являются:

• лейкоцитоз более 2010⁹/л;

• появление в лейкоцитарной формуле пролиферирующих форм (ми-
елобласты и промиелоциты) и созревающих гранулоцитов (миело-
циты, метамиелоциты);

• миелоидная пролиферация костного мозга (по данным миелограм-
мы и трепанобиопсии);

• снижение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов (менее 25
ед.);

• обнаружение Ph-хромосомы в кроветворных клетках;

• расширение «плацдарма» кроветворения (по данным сцинтиграфии
костей);

• увеличение размеров селезенки и печени.

Дифференциальная диагностика. ХМЛ следует дифференцировать от так называемых лейкемоидных реакций, которые могут возникать при ряде заболеваний (туберкулез, рак, различные инфекции, почечная недо­статочность и пр.). По определению А.И. Воробьева (1985), лейкемоид-ная реакция — это «изменения в крови и органах кроветворения, напоми­нающие лейкозы и другие опухоли кроветворной системы, но не транс­формирующиеся в ту опухоль, на которую они похожи». При лейкемоид-ной реакции наблюдается высокий лейкоцитоз, в периферической крови появляются незрелые нейтрофилы, однако базофильно-эозинофильная ас­социация не обнаруживается. Дифференциальный диагноз основывается на выявлении основного заболевания (рак, туберкулез и пр.), а также на повышении активности щелочной фосфатазы нейтрофилов (вместо ее сни­жения при ХМЛ). При стернальной пункции для лейкемоидной реакции характерно увеличение содержания миелоцитов, однако Ph-хромосома ни­когда не определяется.

Лечение. Основная задача лечения любого гемобластоза (в том числе и ХМЛ) — ликвидация или подавление роста патологического клона кле­ток. Однако применительно к хроническим лейкозам это не означает, что любого больного, у которого обнаруживается заболевание системы крови, сразу же нужно активно лечить цитостатическими препаратами, подавля­ющими опухолевый рост.

• В начальной стадии болезни (при хорошем самочувствии, но несо­
мненных изменениях в периферической крови и костном мозге) не­
обходимы общеукрепляющая терапия, правильное питание, соблю­
дение режима труда и отдыха (очень важно избегать инсоляции).
Больной должен находиться под наблюдением врача; периодически
(1 раз в 3 — 6 мес) необходимо исследовать периферическую кровь.

• При появлении симптомов прогрессирования болезни необходимо
проводить цитостатическую терапию, при этом объем такого лече­
ния зависит от стадии заболевания (схема 24). При появлении от­
четливых симптомов опухолевого роста (увеличение размеров селе­
зенки, печени, а также повышение количества лейкоцитов по срав­
нению с предшествующим периодом болезни) проводят так назы­
ваемую первично-сдерживающую терапию. Обычно лечение начи­
нают при содержании лейкоцитов 50 —7010⁹/л. Амбулаторно при­
меняют гидроксимочевину (гидреа) в невысоких дозах (при обяза-

тельном гематологическом контроле); после достижения клиничес­кой и(или) гематологической ремиссии решается вопрос о поддер­живающей терапии.

• В развернутой стадии болезни объем химиотерапии зависит от «группы риска», определяемой наличием неблагоприятных призна­ков:

♦ лейкоцитоз более 20010⁹/л, бластемия более 3 %, сумма бластов
и промиелоцитов в крови более 20 %, количество базофилов в
крови более 10 %;

♦ снижение гемоглобина до уровня менее 90 г/л;

♦ тромбоцитоз более 500-10⁹/л или тромбоцитопения менее
10010⁹/л;

♦ сп леном егалия (селезенка пальпируется на 10 см ниже реберной
дуги и более);

♦ гепатомегалия (печень пальпируется на 5 см ниже реберной дуги
и более).

Низкий риск — наличие одного признака; промежуточный риск — наличие 2 — 3 признаков; высокий риск — наличие 4 признаков и более. При низком и промежуточном риске изначально показана монохимиотера­пия, при высоком риске с самого начала рекомендуется полихимиотерапия (как следует из схемы 23, полихимиотерапию назначают также в III ста­дии болезни).

В развернутой стадии проводится курсовая химиотерапия. Используют тот же препарат, но в больших дозах (ежедневно 2 — 3 приема) под гемато­логическим контролем: при снижении количества лейкоцитов и тромбоци­тов дозу препарата уменьшают, а при содержании лейкоцитов 10 —2010⁹/л и тромбоцитов 100-10⁹/л препарат отменяют. Если ранее эффективные пре­параты не оказывают действия в течение 3 — 4 нед, то следует провести курс лечения другим цитостатиком. Так, если гид pea оказывается неэффектив­ной, то назначают миелосан (бусульфан, милеран), миелобромол.

• После курсовой химиотерапии проводится поддерживающая тера­
пия по схеме, близкой к схеме первично-сдерживающей терапии.
Применяют препараты, оказавшие терапевтический эффект при
курсовой химиотерапии.

• Полихимиотерапия проводится курсами при высокой степени
риска, а также в терминальной стадии ХМЛ; при бластном кризе —
в объеме, соответствующем терапии при ОЛ. Используют препара­
ты, оказывающие цитостатическое действие на пролиферирующие
элементы (цитозар, метотрексат, циклофосфан, 6-меркаптопурин,
противоопухолевый антибиотик — рубомицина гидрохлорид).
Курсы полихимиотерапии короткие — 5 —14 дней с перерывами в
7 — 10 дней.

• В настоящее время появились принципиально новые методы лече­
ния ХМЛ — использование такого цитокина, как альфа-интерфе­
рон (а-ИФН). Дело в том, что в процессе миелоидной пролифера­
ции мегакариоциты и тромбоциты выделяют большое количество
ростовых факторов, которые сами по себе способствуют дальней­
шей пролиферации мутантных полипотентных и олигопотентных
стволовых клеток, а кроме того, и стромальных клеток. Все это
ведет к дальнейшему прогрессированию болезни, а также развитию
фиброзных изменений костного мозга. Между тем доказано, что
а-ИФН по своему химическому строению и функциональным дей­
ствиям является антагонистом ростовых факторов. а-ИФН выде­
ляет субстанции, которые тормозят стимулирующее действие мега-
кариоцитов на кроветворение и обладают антипролиферативной
активностью по отношению к родоначальным клеткам кроветворе­
ния, так что эти клетки выводятся из пролиферации. а-ИФН также
стимулирует противоопухолевый иммунитет. Следовательно, созда­
ются условия сохранения нормального кроветворения (во всяком
случае, его преобладание), при этом а-ИФН не обладает цитостати-
ческим действием, что является весьма привлекательным его свой­
ством, так как отсутствует депрессивное влияние на нормальные
клетки костного мозга.

На практике используют рекомбинантный а-ИФН — реаферон, или Интрон А, который вводится внутримышечно или подкожно. При лечении этим препаратом возможно появление «гриппоподобного» синдрома — по-

вышение температуры, головная боль, ломота в мышцах, общее плохое самочувствие, однако прием парацетамола купирует эти явления.

Реаферон, интрон А иногда комбинируют с цитостатическим препара­том — гидреа или цитозин-арабинозидом (цитозаром), что позволяет улучшить результаты лечения; 5-летняя выживаемость при лечении Ин-троном А 82 —89 мес (у 50 % больных), тогда как при лечении миелосаном этот показатель равен 44 — 48 мес.

Весьма существенно, что при лечении а-ИФН может наступить не только гематологическая, но и цитогенетическая ремиссия, когда в клет­ках крови и костного мозга Ph-хромосома вообще не определяется, что по­зволяет говорить не столько о ремиссии, сколько о полном выздоровлении отХМЛ.

• При значительном увеличении селезенки иногда осуществляют об­
лучение рентгеновскими лучами, что приводит к уменьшению ее
размеров.

• При гнойно-воспалительных осложнениях проводят антибиотикоте-
рапию. Гемотрансфузии при ХМ Л показаны при выраженном ане­
мическом синдроме, не поддающемся цитостатической терапии, или
лечении препаратами железа при железодефицитном ее происхож­
дении. Больных ХМЛ ставят на диспансерный учет, проводят пери­
одические осмотры с обязательным гематологическим контролем.

Прогноз. Длительность жизни больных ХМЛ в среднем составляет 3 — 5 лет, у отдельных больных достигает 7 — 8 лет.

Профилактика. Точных мер предупреждения ХМЛ не существует, в связи с чем можно говорить лишь о вторичной профилактике болезни, ко­торая состоит в предупреждении обострений болезни (поддерживающая терапия, исключение инсоляции, простудных заболеваний и пр.).

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 1545 | Нарушение авторских прав